氨基四氢吲唑基乙酸类的制作方法
专利名称：氨基四氢吲唑基乙酸类的制作方法
氨基四氢吲唑基乙酸类本发明涉及新型的氨基四氢吲唑基乙酸类，它们的制备，含有它们的药物组合物 和它们作为CRTH2拮抗剂的应用。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵 连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞 (CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素&受体中的一种并且在涉及变 应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata 等，FEBS Lett 459 195-199，1999)。已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的 PGD2-刺激的趋化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介导嗜酸性 粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，诱 导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高组胺由嗜 碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama 等，Clin Exp Allergy 34:1沘3_1四0)。编码 CRTH2 的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮 炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。这些发现表明，CRTH2 在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性 炎症、C0PD、变应性鼻炎和特应性皮炎。本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I化合物或其药用盐或酯；其中 Q是碳或氮，Rl是氢或任选被卤素取代的低级烷基；R2和R3通过取代环碳原子的氢原子而连接到含有Q的环上；并且 R2和R3独立地选自1)氢；2)卤素；3)-NH2 ；4)-NO2；5)任选被卤素取代的低级烷基，6)任选被低级烷基取代的低级环烷基；7)低级烯基；8)低级炔基；9)低级烷酰基；10)低级烷氧基；11)低级环烷氧基；12)低级杂环烷基；13)低级杂环烷基氧基；14)低级烷硫基，低级环烷硫基，或 氐级杂环烷硫基；15)低级烷基亚磺酰基，低级环烷基亚磺酰基，或 氐级杂环烷基亚磺酰基；16)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或 氐级杂环烷基磺酰基；17)低级烷基羰基氨基；18)低级烷基磺酰基氨基；(19)低级二烷基氨基；和(20)低级三烷基甲硅烷基；其中R2或R3中的至少一个是不同于氢的部分；并且 η是1或2。
2.权利要求1的化合物，其是(R)-对映异构体。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Q表示碳。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中Q表示氮。
5.根据权利要求1至4之一的化合物，其中Rl是氢或未取代的低级烷基。
6.根据权利要求1至4之一的化合物，其中Rl是氢。
7.根据权利要求1至4之一的化合物，其中Rl是甲基。
8.根据权利要求1至7之一的化合物，其中η是1。
9.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自(1)卤素；(2)任选被卤素取代的低级烷基，(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；(4)低级烯基；(5)低级炔基；(6)低级烷酰基；(7)低级烷氧基；(8)低级环烷氧基；(9)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或 低级杂环烷基磺酰基；(10)低级烷基羰基氨基；(11)低级烷基磺酰基氨基；(12)低级二烷基氨基；和(13)低级三烷基甲硅烷基。
10.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自(1)卤素；(2)任选被卤素取代的低级烷基，(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；(4)低级烷氧基；(5)低级环烷氧基；和(6)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。
11.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自(1)卤素；(2)任选被卤素取代的低级烷基，和(3)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。
12.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自三氟甲基，低级烷基磺酰基和低级环烷基磺酰基。
13.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2或R3中的一个是三氟甲基。
14.根据权利要求1至13之一的化合物，其中R2和R3彼此独立地在3，4或5位但不 在彼此相同的位置连接到含有Q的环上。
15.根据权利要求1至13之一的化合物，其中R2或R3中的一个连接到含有Q的环上 的3位上，而另一个连接到5位上。
16.根据权利要求1至13之一的化合物，其中R2或R3中的一个连接到含有Q的环上 的3位上，而另一个连接到5位上，并且R2或R3中的至少一个是三氟甲基。
17.权利要求1的化合物，所述化合物选自[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-O，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[(R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4--(4-■甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3--溴--5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；[4--(4--溴--3-氟-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4--(4--溴--3-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 [4--(4--溴--3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；[4--(5--溴--6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；[(R)-4-(3--甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]酸；W-(2，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[(R)-4-(3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；3-[ (R) -4- (3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-丙酸；{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4- [ (4-溴-2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；{(R)-4-K2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑基}-乙酸；{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R)-4-[(3，5-二溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；{00-4-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；3-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-丙酸；[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸； W-(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸； [4- (5-溴-6-环戊基氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；{00-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[(5-溴-6-环丁氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[(5-溴-6-异丙氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；((R) -4- {[5-溴-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-磺酰基]-甲基-氨基} _4， 5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；[(R) -4- (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；{(R) -4-[ (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；[(R) -4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[(R)-4-(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7_四氢-吲 唑-1-基]-乙酸；{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基}_乙酸；{(R) -4-[ (3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[ (3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[ (3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；((R) -4- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {甲基-[3- O-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4， 5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；3-((R)--4- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4，5，6，7--四氢-口引唑-1-基)_丙酸；3-{(R)_-4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-口引唑-1_基}-丙酸；3-((R)--4- {甲基-[3- O-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _-4，.5,6,7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸；{(R)-4--[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基]_4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；leg[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙HX {(R)-4--[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；((R)-4--{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7--四氢-口引唑-1-基)-乙酸；((R)-4--{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7--四氢-口引唑-1-基)-乙酸；[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸;{(R)-4--[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)_氨基]_4，5,6, 7-四氢-口引唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；{(R)-4--[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；((R)-4--{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_4，5，6，.7-四氢-吲唑-ι-基)-乙酸；[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-甲磺酰基氨基-苯-磺酰基-氨基)_4，5,6, 7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 {(R)-4--[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-口引唑-1-基}-乙酸；((R)-4-_{[3-(异丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_45，6/「_四氢_吲唑-ι-基)-乙酸；{(R)-4--[(3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢--吲唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--[(3-二乙基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢--吲唑-1-基}-乙酸；[4-(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸;[4-(3-甲基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 [4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；和{(R)-4_[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸。
18.权利要求17的化合物的药用盐。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自[(R) -4- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4-O，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [(R) -4- (3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4-(4-甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-乙酸乙酯； [4-(3，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-I-基]-乙酸乙酯； [4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； W-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； W-(4-溴-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； W-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-乙酸乙酯； [(R) -4- (3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-乙 酸乙酯；W-(2，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4- (4-甲氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[(R) -4- (3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙 酯；[4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；3-[(R) -4- (3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-丙酸 甲酯；{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4- [ (4-溴-2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙 酸乙酯；{(R)-4-K2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4-[(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑基}-乙 酸乙酯；{(R)-4_[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) _4-[ (3，5- 二溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑基}-乙酸 乙酯；{00-4-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙 酸乙酯；3-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-丙酸甲酯；[4- (3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4- (5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4- (5-溴-6-环戊基氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；[4- (3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 乙酯；{(R) -4-[ (3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙 酸乙酯；{(R)H[-[(3--氯-4--环戊基氧基-苯磺酰基)_甲基_氨基]-4,5,6,7-四氢_吲唑-ι-基}.-乙酩乙酯；I(R)H[-[(5--溴-6-环丁氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-1,5,6/四氢_吲唑-ι-基}.-乙酩乙酯；I(R)H[-[(5--溴-6-异丙氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-1,5,6/卜四氢_吲唑-ι-基}.-乙酩乙酯；((R)H[-{[5--溴-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)_吡啶-3--磺酰基]-甲基-氨基}_-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；[(R) -4- (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；{(R) -4-[ (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；[(R) -4- (3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；[(R) -4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；[(R)-4--(3-环戊磺酰基--5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4,5,6,7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；{(R)-4--[(3-氟-5-三氟-甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]--4,5,6,7-四氢_吲唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R)-4--[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-_4，5，6，、「_四氢_吲唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R)-4--[(3-乙基亚磺酰基一5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基_氨基]，4,5,6,7-四氢-口引唑-1--基}-乙酸乙酯；KR)-4--[(3-环戊硫基-5…Ξ氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4,5,6,'7-四氢_吲唑-1-基}_乙酸乙酯；{(R) -4-[ (3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4-[ (3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；((R) -4- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；((R) -4- {甲基-[3- (2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4， 5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；3-((R)-4-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7_四 氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯；3-{(R)_4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基}-丙酸乙酯；3- ((R) -4- {甲基-[3- (2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4， 5,6,7-四氢-吲唑-1-基)_丙酸甲酯；[(R) -4- (3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；[4- (3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；{00-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4-[ (3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；((R)-4-{甲基-[3-(1-亚甲基-丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；[4- (3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基}_乙酸乙酯；{(R)-4_[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；((R)-4_{[3-(l，l-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_4，5，6， 7-四氢-叼丨唑-1-基)-乙酸乙酯；[4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；[4-(3-氨基-苯磺酰基氨基)_4，5,6, 7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；[4-(3-甲磺酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5,6, 7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；和{(R)-4_[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸甲酯。
20.选自下列中的化合物2-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-2_甲基-丙酸甲酯；2-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7_四氢-吲 唑-1-基}-2_甲基-丙酸；和三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7_四氢-吲 唑-1-基]-乙酸乙酯。
21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药用载体。
22.用作治疗活性物质的根据权利要求1至20中任何一项的化合物。
23.用作治疗活性物质的根据权利要求1至20中任何一项的化合物，所述治疗活性物 质用于治疗和/或预防可由CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
24.根据权利要求1至20中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治 疗和/或预防性治疗可由CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
25.根据权利要求M所述的应用，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性炎 症，变应性鼻炎或特应性皮炎。
26.如上所定义的本发明，特别是关于新化合物，中间体，药物，应用和方法的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其药用盐和酯，其中Q，R1-R3和n在发明详述和权利要求书中定义。此外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法以及含有这样化合物的药物组合物。式I化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症如哮喘。
文档编号A61P37/00GK102099342SQ200980127708
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月6日 优先权日2008年7月15日
发明者保罗·吉莱斯皮, 昀宏英, 林泰安, 苏松塞, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚, 贺耘, 陈力 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
氨基四氢吲唑基乙酸类本发明涉及新型的氨基四氢吲唑基乙酸类，它们的制备，含有它们的药物组合物 和它们作为CRTH2拮抗剂的应用。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵 连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞 (CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素&受体中的一种并且在涉及变 应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata 等，FEBS Lett 459 195-199，1999)。已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的 PGD2-刺激的趋化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介导嗜酸性 粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，诱 导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高组胺由嗜 碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama 等，Clin Exp Allergy 34:1沘3_1四0)。编码 CRTH2 的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮 炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。这些发现表明，CRTH2 在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性 炎症、C0PD、变应性鼻炎和特应性皮炎。本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I化合物或其药用盐或酯；其中 Q是碳或氮，Rl是氢或任选被卤素取代的低级烷基；R2和R3通过取代环碳原子的氢原子而连接到含有Q的环上；并且 R2和R3独立地选自1)氢；2)卤素；3)-NH2 ；4)-NO2；5)任选被卤素取代的低级烷基，6)任选被低级烷基取代的低级环烷基；7)低级烯基；8)低级炔基；9)低级烷酰基；10)低级烷氧基；11)低级环烷氧基；12)低级杂环烷基；13)低级杂环烷基氧基；14)低级烷硫基，低级环烷硫基，或 氐级杂环烷硫基；15)低级烷基亚磺酰基，低级环烷基亚磺酰基，或 氐级杂环烷基亚磺酰基；16)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或 氐级杂环烷基磺酰基；17)低级烷基羰基氨基；18)低级烷基磺酰基氨基；(19)低级二烷基氨基；和(20)低级三烷基甲硅烷基；其中R2或R3中的至少一个是不同于氢的部分；并且 η是1或2。
2.权利要求1的化合物，其是(R)-对映异构体。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Q表示碳。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中Q表示氮。
5.根据权利要求1至4之一的化合物，其中Rl是氢或未取代的低级烷基。
6.根据权利要求1至4之一的化合物，其中Rl是氢。
7.根据权利要求1至4之一的化合物，其中Rl是甲基。
8.根据权利要求1至7之一的化合物，其中η是1。
9.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自(1)卤素；(2)任选被卤素取代的低级烷基，(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；(4)低级烯基；(5)低级炔基；(6)低级烷酰基；(7)低级烷氧基；(8)低级环烷氧基；(9)低级烷基磺酰基，低级环烷基磺酰基，或 低级杂环烷基磺酰基；(10)低级烷基羰基氨基；(11)低级烷基磺酰基氨基；(12)低级二烷基氨基；和(13)低级三烷基甲硅烷基。
10.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自(1)卤素；(2)任选被卤素取代的低级烷基，(3)任选被低级烷基取代的低级环烷基；(4)低级烷氧基；(5)低级环烷氧基；和(6)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。
11.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自(1)卤素；(2)任选被卤素取代的低级烷基，和(3)低级烷基磺酰基或低级环烷基磺酰基。
12.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2和R3独立地选自三氟甲基，低级烷基磺酰基和低级环烷基磺酰基。
13.根据权利要求1至8之一的化合物，其中R2或R3中的一个是三氟甲基。
14.根据权利要求1至13之一的化合物，其中R2和R3彼此独立地在3，4或5位但不 在彼此相同的位置连接到含有Q的环上。
15.根据权利要求1至13之一的化合物，其中R2或R3中的一个连接到含有Q的环上 的3位上，而另一个连接到5位上。
16.根据权利要求1至13之一的化合物，其中R2或R3中的一个连接到含有Q的环上 的3位上，而另一个连接到5位上，并且R2或R3中的至少一个是三氟甲基。
17.权利要求1的化合物，所述化合物选自[(R)-4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-O，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[(R)-4-(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4--(4-■甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3--溴--5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；[4--(4--溴--3-氟-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4--(4--溴--3-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 [4--(4--溴--3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；[4--(5--溴--6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；[(R)-4-(3--甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]酸；W-(2，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[(R)-4-(3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；3-[ (R) -4- (3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-丙酸；{(R)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4- [ (4-溴-2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；{(R)-4-K2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑基}-乙酸；{(R)-4-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R)-4-[(3，5-二溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；{00-4-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙酸；3-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-丙酸；[4-(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸； W-(5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸； [4- (5-溴-6-环戊基氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；{00-4-[(3-氯-4-环戊基氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[(5-溴-6-环丁氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[(5-溴-6-异丙氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；((R) -4- {[5-溴-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-磺酰基]-甲基-氨基} _4， 5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；[(R) -4- (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；{(R) -4-[ (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；[(R) -4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[(R)-4-(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7_四氢-吲 唑-1-基]-乙酸；{(R)-4-[(3-乙基亚磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基}_乙酸；{(R) -4-[ (3-环戊硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[ (3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；{(R) -4-[ (3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸；((R) -4- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸；((R) -4- {甲基-[3- O-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4， 5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸；3-((R)--4- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4，5，6，7--四氢-口引唑-1-基)_丙酸；3-{(R)_-4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-口引唑-1_基}-丙酸；3-((R)--4- {甲基-[3- O-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _-4，.5,6,7-四氢-吲唑-1-基)-丙酸；{(R)-4--[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基]_4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；leg[4-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基-氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙HX {(R)-4--[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；((R)-4--{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7--四氢-口引唑-1-基)-乙酸；((R)-4--{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7--四氢-口引唑-1-基)-乙酸；[4-(3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸;{(R)-4--[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)_氨基]_4，5,6, 7-四氢-口引唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；{(R)-4--[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢_吲唑-i-基}-乙酸；((R)-4--{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_4，5，6，.7-四氢-吲唑-ι-基)-乙酸；[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸；[4-(3-甲磺酰基氨基-苯-磺酰基-氨基)_4，5,6, 7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 {(R)-4--[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四氢-口引唑-1-基}-乙酸；((R)-4-_{[3-(异丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_45，6/「_四氢_吲唑-ι-基)-乙酸；{(R)-4--[(3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢--吲唑-1-基}-乙酸；{(R)-4--[(3-二乙基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢--吲唑-1-基}-乙酸；[4-(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸;[4-(3-甲基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 [4-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]_乙酸；和{(R)-4_[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸。
18.权利要求17的化合物的药用盐。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自[(R) -4- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4-(3，5-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4-O，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [(R) -4- (3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4-(4-甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-乙酸乙酯； [4-(3，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-I-基]-乙酸乙酯； [4-(4-溴-3-氟-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； W-(4-溴-3-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； W-(4-溴-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； W-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-乙酸乙酯； [(R) -4- (3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-乙 酸乙酯；W-(2，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯； [4- (4-甲氧基-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[(R) -4- (3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙 酯；[4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；3-[(R) -4- (3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑基]-丙酸 甲酯；{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4- [ (4-溴-2-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙 酸乙酯；{(R)-4-K2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4-[(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑基}-乙 酸乙酯；{(R)-4_[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) _4-[ (3，5- 二溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑基}-乙酸 乙酯；{00-4-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙 酸乙酯；3-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-丙酸甲酯；[4- (3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4- (5-溴-6-乙氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙[4- (5-溴-6-环戊基氧基-吡啶-3-磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；[4- (3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸 乙酯；{(R) -4-[ (3-氯-4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基}-乙 酸乙酯；{(R)H[-[(3--氯-4--环戊基氧基-苯磺酰基)_甲基_氨基]-4,5,6,7-四氢_吲唑-ι-基}.-乙酩乙酯；I(R)H[-[(5--溴-6-环丁氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-1,5,6/四氢_吲唑-ι-基}.-乙酩乙酯；I(R)H[-[(5--溴-6-异丙氧基-吡啶-3-磺酰基)-甲基-氨基]-1,5,6/卜四氢_吲唑-ι-基}.-乙酩乙酯；((R)H[-{[5--溴-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)_吡啶-3--磺酰基]-甲基-氨基}_-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；[(R) -4- (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；{(R) -4-[ (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；[(R) -4- (3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；[(R) -4-(3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；[(R)-4--(3-环戊磺酰基--5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4,5,6,7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；{(R)-4--[(3-氟-5-三氟-甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]--4,5,6,7-四氢_吲唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R)-4--[(3-乙硫基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-_4，5，6，、「_四氢_吲唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R)-4--[(3-乙基亚磺酰基一5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基_氨基]，4,5,6,7-四氢-口引唑-1--基}-乙酸乙酯；KR)-4--[(3-环戊硫基-5…Ξ氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4,5,6,'7-四氢_吲唑-1-基}_乙酸乙酯；{(R) -4-[ (3-乙磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4-[ (3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；((R) -4- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；((R) -4- {甲基-[3- (2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4， 5，6，7-四氢-吲唑-1-基)-乙酸乙酯；3-((R)-4-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7_四 氢-吲唑-1-基)-丙酸甲酯；3-{(R)_4-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基}-丙酸乙酯；3- ((R) -4- {甲基-[3- (2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _4， 5,6,7-四氢-吲唑-1-基)_丙酸甲酯；[(R) -4- (3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙 酸乙酯；{(R)-4-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；[4- (3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；{00-4-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R) -4-[ (3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；((R)-4-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；((R)-4-{甲基-[3-(1-亚甲基-丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；((R)-4-{[3-(1-乙基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基)_乙酸乙酯；[4- (3-乙炔基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；{(R)-4-[甲基-(3-三氟甲基-5-三甲基硅烷基-苯磺酰基)-氨基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-基}_乙酸乙酯；{(R)-4_[(3-环戊基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；{(R)-4-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸乙酯；((R)-4_{[3-(l，l-二氟-乙基)-5-三氟-甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_4，5，6， 7-四氢-叼丨唑-1-基)-乙酸乙酯；[4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；[4-(3-氨基-苯磺酰基氨基)_4，5,6, 7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；[4-(3-乙酰基氨基-苯磺酰基氨基)_4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；[4-(3-甲磺酰基氨基-苯磺酰基氨基)-4，5,6, 7-四氢-吲唑-1-基]-乙酸乙酯；和{(R)-4_[(3-环丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-乙酸甲酯。
20.选自下列中的化合物2-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-基}-2_甲基-丙酸甲酯；2-{(1 )-4-[(3，5-双-三氟甲基-苯-磺酰基)-甲基-氨基]-4，5，6，7_四氢-吲 唑-1-基}-2_甲基-丙酸；和三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯磺酰基氨基)-4，5，6，7_四氢-吲 唑-1-基]-乙酸乙酯。
21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药用载体。
22.用作治疗活性物质的根据权利要求1至20中任何一项的化合物。
23.用作治疗活性物质的根据权利要求1至20中任何一项的化合物，所述治疗活性物 质用于治疗和/或预防可由CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
24.根据权利要求1至20中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治 疗和/或预防性治疗可由CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
25.根据权利要求M所述的应用，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性炎 症，变应性鼻炎或特应性皮炎。
26.如上所定义的本发明，特别是关于新化合物，中间体，药物，应用和方法的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其药用盐和酯，其中Q，R1-R3和n在发明详述和权利要求书中定义。此外，本发明涉及制备和使用式I化合物的方法以及含有这样化合物的药物组合物。式I化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症如哮喘。
文档编号A61P37/00GK102099342SQ200980127708
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月6日 优先权日2008年7月15日
发明者保罗·吉莱斯皮, 昀宏英, 林泰安, 苏松塞, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚, 贺耘, 陈力 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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