用作cav2.2钙通道调节剂的哌嗪衍生物的制作方法
专利名称：用作cav2.2钙通道调节剂的哌嗪衍生物的制作方法
用作CAV2. 2钙通道调节剂的脈嗪衍生物本发明涉及新哌嗪衍生物；它们的制备方法；含有所述衍生物的药物组合物；和 所述衍生物在治疗疾病的疗法中的用途，对于所述的疾病，阻断Cav2. 2钙通道是有益的。脊髓的背侧角中的突触前Cav2. 2 (N-型)电压门控钙通道调节关键的促伤害感受 的(pro-nocic印tive)神经递质(例如谷氨酸盐、P物质(SP)和降钙素-基因-相关肽 (CGRP))的释放，表明了 Cav2. 2钙通道阻断剂作为镇痛药的潜在治疗用途。从鸡心螺(cone snails)的毒液中分离出来的肽类ω -芋螺毒素已表明对Cav2. 2 钙通道具有选择性，并能阻断脊髓中SP的释放(Smith等人，(2002)Pain,96 :119_127)。 而且，还表明它们在慢性疼痛动物模型中在鞘内施药后具有抗伤害感受作用(Bowersox 等 人’ (1996)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,279 1243-1249 ；Smith等人，(2002)，同上)，并且还已表明它们在临床使用中、特别是在神经 性疼痛的治疗中为有效的镇痛药(Brose等人，(1997)Clinical Journal of Pain, 13 256-259)。此外，已表明Cav2. 2钙通道对正常神经元功能是重要的(Winquist等人，(2005) Biochemical Pharmacology，70 :489_499)。因此，目的在于鉴别优选在神经元兴奋性增加 的情况下阻断Cav2. 2的新分子，所谓的使用依赖性阻断剂，如在慢性疼痛综合征的情况中。WO 2007/111921 (Amgen Inc)描述了一系列二氮杂杂环酰胺衍生物，并表明其可 用于治疗糖尿病、肥胖和相关的疾病和病症。DE 10155684(Bayer AG)描述了一系列作为抗 生素的2-[[(氨基磺酰基)苯基]脲基]噻唑类。WO 2008/024284(Merck & Co)描述了 一系列作为大麻素-1 (CBl)受体调节剂的磺酰基化哌嗪类，并表明其可用于治疗例如精神 病、认知障碍和阿尔茨海默氏病。本发明提供能够阻断这些Cav2. 2钙通道的化合物。在第一个方面，提供了用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
权利要求
1.用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自CV4烷基、C"烷 氧基、氰基和NRlaRlb。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自CV4烷基和CV4烷氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基和甲氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自2-甲基、6-甲 基、2-甲氧基和6-甲氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为2-甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为NRlaRlb且Rla和Rlb 独立地选自氢和Cy烷基，或Rla和R"3与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb为CV4烷基， 或Rla和R"3与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb为CV4烷基， 或Rla和R"3与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁基环。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb为Cy烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb选自甲基和乙基。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0或1。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基且m为1。
16.根据权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ia)化合 物或其药学上可接受的盐，
17.根据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ib)化合 物或其药学上可接受的盐，
18.根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为 (V4卤代烷基或CV4卤代烷氧基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
20.根据权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢 或甲基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6 独立地选自氢和Cy卤代烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自 氢和三氟甲基，特别是R5和R6为氢。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为下式的甲 基-1-[ (2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其药学上 可接受的盐，
25.根据权利要求I-M中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛。
26.根据权利要求I-M中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗疼痛的药物中的用途。
27.在有需要的人中治疗疼痛的方法，该方法包括向所述的人施用治疗有效量的根据 权利要求1- 中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.药物组合物，该药物组合物包含(a)根据权利要求I-M中任意一项所述的化合物 或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的赋形剂。
29.式(I)化合物或其盐
30.根据权利要求四所述的化合物或其盐，其为下式的甲基-1-K2-甲 基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其盐，
全文摘要
本发明涉及新的哌嗪衍生物；它们的制备方法；含有所述衍生物的药物组合物；和所述衍生物在治疗疾病的疗法中的用途，对于所述的疾病，阻断Cav2.2钙通道是有益的。
文档编号A61K31/44GK102099337SQ200980127788
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月17日
发明者A·P·克里德兰德, A·坎贝尔, J·P·希尔, L·W·帕格, N·H·尼科尔森, P·J·比斯维克, R·J·格立夫, S·维莱 申请人:会聚制药有限公司
用作CAV2. 2钙通道调节剂的脈嗪衍生物本发明涉及新哌嗪衍生物；它们的制备方法；含有所述衍生物的药物组合物；和 所述衍生物在治疗疾病的疗法中的用途，对于所述的疾病，阻断Cav2. 2钙通道是有益的。脊髓的背侧角中的突触前Cav2. 2 (N-型)电压门控钙通道调节关键的促伤害感受 的(pro-nocic印tive)神经递质(例如谷氨酸盐、P物质(SP)和降钙素-基因-相关肽 (CGRP))的释放，表明了 Cav2. 2钙通道阻断剂作为镇痛药的潜在治疗用途。从鸡心螺(cone snails)的毒液中分离出来的肽类ω -芋螺毒素已表明对Cav2. 2 钙通道具有选择性，并能阻断脊髓中SP的释放(Smith等人，(2002)Pain,96 :119_127)。 而且，还表明它们在慢性疼痛动物模型中在鞘内施药后具有抗伤害感受作用(Bowersox 等 人’ (1996)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,279 1243-1249 ；Smith等人，(2002)，同上)，并且还已表明它们在临床使用中、特别是在神经 性疼痛的治疗中为有效的镇痛药(Brose等人，(1997)Clinical Journal of Pain, 13 256-259)。此外，已表明Cav2. 2钙通道对正常神经元功能是重要的(Winquist等人，(2005) Biochemical Pharmacology，70 :489_499)。因此，目的在于鉴别优选在神经元兴奋性增加 的情况下阻断Cav2. 2的新分子，所谓的使用依赖性阻断剂，如在慢性疼痛综合征的情况中。WO 2007/111921 (Amgen Inc)描述了一系列二氮杂杂环酰胺衍生物，并表明其可 用于治疗糖尿病、肥胖和相关的疾病和病症。DE 10155684(Bayer AG)描述了一系列作为抗 生素的2-[[(氨基磺酰基)苯基]脲基]噻唑类。WO 2008/024284(Merck & Co)描述了 一系列作为大麻素-1 (CBl)受体调节剂的磺酰基化哌嗪类，并表明其可用于治疗例如精神 病、认知障碍和阿尔茨海默氏病。本发明提供能够阻断这些Cav2. 2钙通道的化合物。在第一个方面，提供了用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
权利要求
1.用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自CV4烷基、C"烷 氧基、氰基和NRlaRlb。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自CV4烷基和CV4烷氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基和甲氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自2-甲基、6-甲 基、2-甲氧基和6-甲氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为2-甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为NRlaRlb且Rla和Rlb 独立地选自氢和Cy烷基，或Rla和R"3与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb为CV4烷基， 或Rla和R"3与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb为CV4烷基， 或Rla和R"3与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁基环。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb为Cy烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rla和Rlb选自甲基和乙基。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0或1。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基且m为1。
16.根据权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ia)化合 物或其药学上可接受的盐，
17.根据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ib)化合 物或其药学上可接受的盐，
18.根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为 (V4卤代烷基或CV4卤代烷氧基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
20.根据权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢 或甲基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6 独立地选自氢和Cy卤代烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自 氢和三氟甲基，特别是R5和R6为氢。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为下式的甲 基-1-[ (2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其药学上 可接受的盐，
25.根据权利要求I-M中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛。
26.根据权利要求I-M中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗疼痛的药物中的用途。
27.在有需要的人中治疗疼痛的方法，该方法包括向所述的人施用治疗有效量的根据 权利要求1- 中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.药物组合物，该药物组合物包含(a)根据权利要求I-M中任意一项所述的化合物 或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的赋形剂。
29.式(I)化合物或其盐
30.根据权利要求四所述的化合物或其盐，其为下式的甲基-1-K2-甲 基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其盐，
全文摘要
本发明涉及新的哌嗪衍生物；它们的制备方法；含有所述衍生物的药物组合物；和所述衍生物在治疗疾病的疗法中的用途，对于所述的疾病，阻断Cav2.2钙通道是有益的。
文档编号A61K31/44GK102099337SQ200980127788
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月17日
发明者A·P·克里德兰德, A·坎贝尔, J·P·希尔, L·W·帕格, N·H·尼科尔森, P·J·比斯维克, R·J·格立夫, S·维莱 申请人:会聚制药有限公司
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