苯并氮杂衍生物及其作为组胺h3拮抗剂的用途的制作方法
专利名称：苯并氮杂衍生物及其作为组胺h3拮抗剂的用途的制作方法
述方法包括一种具有以下结构式的被保护的中间体在催化剂存在的情况下与一种醛Z-CHO 的反应
n、Z、X、Rl、R2和R3具有与权利要求1中相同的意思，并且其中表示一种胺保护基团。苯并氮杂衍生物及其作为组胺H3拮抗剂的用途本发明涉及化合物及其用途，并且具体地涉及具有苯并氮杂(benzaz印ine)骨架 的化合物及其在与组胺H3受体相关的病症的预防或处理中的治疗用途。H3受体是1983年首次在药理学上被鉴别为一种调节组胺生成的自身受体(1)。稍 后在1999年该受体被克隆( 。该受体是一种组成型活性的G蛋白偶联受体，主要在中枢 系统(CNQ中表达并在中枢及末梢调节多种CNS功能。该受体在CNS神经元的突触前末端 表达并充当神经递质(如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺)释放的一种 负向调节剂(3)。因此，H3受体调节多种神经递质释放的能力已经使研究加速进入拮抗剂 /反相激动剂的开发，其在行为和生理病症中具有潜力，所述行为和生理病症例如CNS障碍 诸如昏睡病，失眠、认知或注意的障碍，疼痛和食物摄取的抑制。组胺能神经元位于下丘脑后部的结节乳头体核中，并将其轴突伸入包括下丘脑、 丘脑、大脑皮层、扁桃体和隔膜的大脑区域。组胺能神经元的活性与睡眠/觉醒周期紧密相 关，并且文献中大量报道基于对已知的H3受体拮抗剂以及其在动物模型中的作用的研究， 已经证实H3受体在认知和睡眠/觉醒周期相关的过程中发挥作用0，5，6)。H3拮抗剂化 合物A-349821当前处于临床前开发中，并已经被证实在大鼠中有提高认知的作用(7)。组胺能系统是下丘脑中来普汀(1印tin)信号传导的靶标之一。已知的H3拮抗剂 clobenpropit增加小鼠下丘脑中组胺的释放，并且在瘦的和肥胖的小鼠中都具有减少能量 摄取的作用(8)。H3受体在肥胖症中的作用已经通过用拮抗剂噻普酰胺(thioperamide) 和ciproxifan的研究以及最近用非咪唑化合物的研究进一步证实(10)。非选择性的拮抗剂噻普酰胺在大量急性疼痛模型中具有抗伤害感受作用(11)。H3 拮抗剂已经被提议用于神经性疼痛的治疗(12)。另外，GSK207040和GSK3344^是对大鼠 和人H3受体显示高亲和力的选择性非咪唑H3拮抗剂化合物。两种化合物均减少大鼠体内 触觉异常性疼痛，表明H3拮抗剂在神经性疼痛的治疗中具有治疗潜力(13)。为了鉴别具有改善的类药性的化合物，非咪唑化合物的研究已经处于研究的最前 沿，例如A-349821(7)和GSK207040/GSK334429 (13)。ABT-239当前正在被研究用于注意缺 陷障碍[伴多动]、阿尔茨海默氏症和精神分裂症(14)。W005/123723.W006/018260和W005/058837公开了声称可用于神经学障碍和精神 病学障碍的治疗的H3拮抗剂苯并氮杂衍生物。W005/058328公开了声称可用于CNS障碍诸 如精神分裂症和抑郁症的治疗的多巴胺D3受体苯并氮杂衍生物。W002/40471也公开可用 作多巴胺D3受体的调节剂的苯并氮杂衍生物。US2003/0158177公开了声称可用于肥胖症 治疗的黑色素浓集激素拮抗剂。临床上需要产生更多种类的证实有改善的类药性的H3拮抗剂和/或反相激动剂 ⑶。依照本发明的一个第一方面，提供一种具有结构式1的化合物
权利要求
[接上页](72)发明人大川友洋佐佐木满后藤美香 G · A ·肖维尔 M-R-特奥C07D 405/14{200&. 01) C07D 409/12{2QQ&. 01) C07D 409/14 {2^. 01) C07D 4 3/ 2{200&. 01) C07D 417/12 {2^. 01) A61K 31/55(M)&. 01) A61P 25/18 01)(51) Int. Cl.C07D 401/12 {2^. 01) C07D 401/14 {2^. 01) C07D 403/12 {2^. 01) C07D 405/12(2·. 01)(57)摘要地由一种或多种可相同或不同的取代基取代，并 且所述取代基选自卤素、羟基、Cm烷基、C M烷 氧基、氰基、氨基、=0或三氟甲基；并且其中选 自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-c3_8环烷基和-Y-杂 环基的Z的取代基可任选地由一种或多种选自= 0、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代(V6烧基和c 烷 基的取代基所取代；并且其中，当A为CV4亚烷基 时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团1 (如 一种杂环基团Z)至少由羟基、0&或=0取代■’ 并且其中，当A为C0N(R2)时，η为1 ；或者其可 药用盐或酯，条件是当A为-CO-，Rl为CH3、C3_8 环烷基取代的Cm亚烷基或正丁基，η为0且X 为-CH2CH2-时，Z不是N-苄基取代的4-哌啶基、 N-(3-氟苄基)-取代的4-哌啶基或N-乙酰基取 代的4-哌啶基；当A为-0C(0)-，Rl为环丁基，η 为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H ；当A为-OC (0) -， Rl为正丙基，η为0且X为-CH2-时，Z不是H ；和 当A为-CO-，Rl为CH3，η为0且X为CH2时，Z不 是H0
1. 一种具有以下结构式的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1为CV6烷基、C3_8环烷基-Cu亚烷基或C3_8环烷基， 每个所述基团任选地由一个或两个卤素、羟基或CV6烷氧基(例如甲氧基)取代；或Rl为 杂环基，任选地由羟基、Cp6烷氧基或Cp6烷基取代；η为0、1或2 ；A 为-N(R2)C0-、-OC (0)-、-CON (R2)-、-CO-、-C (R2) (0R3)-、C1^4 亚烷基、_C(= N-0-R3)-或-C ( = CHR3)-；R2和R3各自独立地为H或Cp6烷基；或者，当A为-N(R2) CO-并且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z —起形成一个含N 的且可任选地被1至3个卤原子或氨基甲酰基取代的杂环基团X不存在或者为Cy亚烷基或C2_4亚烯基，每个所述基团可任选地由Cy烷基基团取代；Z为芳基、杂芳基、C3_8环烷基或杂环基， 每个所述基团可任选地被以下基团取代(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-杂环基和-Y-c3_8环烷基的基团，其中Y表示一个键、0、NR14或CV6亚烷基，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自三 唑基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷 基，并且所述C3_8环烷基选自环丁基或环丙基；或(2)—至三个选自以下的取代基C1^6烷基、卤素、卤代Ch6烷基、氰基、氨基、CV6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羟基取代的Ch6 烷基-羰基、c3_8环烷基-羰基、羧基、C1^6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、C1^6烷基-氨基甲酰 基；Cp6烷基氨基和=0;或当X存在时Z可为H，或当X不存在且A为-C (R2) (0R3)-或-N (R2) CO-时Z可为H， 其中选自-Υ-芳基、-Υ-杂芳基、-Y-C3_8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被 一个或多个选自以下的取代基取代=0、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代CV6烷基和CV6烷基， 其中，当A为CV4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一个杂环基 基团Z)至少由羟基、CF3或=0取代； 并且其中，当A为CON(R2)时，η为1。
3.权利要求1的化合物，其中R1为CV6烷基或C3_8环烷基，任选地由卤素或Cp6烷氧 基取代，或Rl为杂环基，任选地由Cp6烷基取代；η为1 ；A 为-CON (R2)-或-N (R2) CO-； R2选自H和Cp6烷基；X不存在或为Cy亚烷基，其可任选地由一个或多个Cy烷基或羟基基团取代； Z为芳基、杂芳基、C3_8环烷基或杂环基， 每个所述基团可任选地被以下基团取代(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、Y-杂环基和-Y-c3_8环烷基的基团，其中Y表示一个键、0、NR14或CV6亚烷基，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自三 唑基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷 基，并且所述C3_8环烷基选自环丙基和环丁基；或(2)—至三个选自以下的取代基C1^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、氰基、氨基、CV6烷基氨基、N，N-Cp6 二烷基氨基、Ch6烷氧 基、(V6烷基-羰基、羧基、Ch6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、CV6烷基-氨基甲酰基、羟基CV6 烷基和=0;或当X存在时Z可为H，其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3_8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被 一个或多个选自以下的取代基取代=0、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代CV6烷基和CV6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为Ch6烷基或C3_8环烷基； η为1 ；A 为-C (R2) (0R3)-； R2和R3各自独立地为H或Cp6烷基； X不存在或为Cy亚烷基； Z为杂芳基或杂环基，每个所述基团可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代C1^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、氰基、羟基、氨基、Ch6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羟基取代 的Ch6烷基-羰基、羧基、CV6烷氧基-羰基、c3_8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1^6烷基-氨 基甲酰基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为Ch6烷基或C3_8环烷基； η为1 ；A为Ch亚烷基；R2和R3各自独立地为H或Cp6烷基； X不存在或为Cy亚烷基； Z为杂芳基或杂环基，每个所述基团可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代C1^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、氰基、羟基、氨基、Ch6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羟基取代 的Ch6烷基-羰基、羧基、CV6烷氧基-羰基、c3_8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1^6烷基-氨 基甲酰基，其中所述杂芳基或杂环基基团ζ至少由羟基、CF3或=0取代。
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl为Ci_3烷基、杂环基或C3_8环烷基。
7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl为C3_8环烷基取代的Cu烷基。
8.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl为环丙基乙基或环丙基甲基。
9.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁 基、四氢呋喃基和环戊基。
10.权利要求1的化合物，其中Rl进一步由一个选自F、甲基、羟基、CV6烷氧基和CH2F 的基团取代。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R2为H。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R3为H。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中X为直链CV4亚烷基基团，任选地具有一个或 多个甲基或乙基取代基。
14.权利要求13的化合物，其中X为亚甲基或亚乙基。
15.权利要求1的化合物，其中Z为芳基、杂芳基、C3_8环烷基或杂环基，每个所述基团 可由选自以下的一个或多个取代基所取代(；_6烷基、卤素、卤代Cp6烷基、氰基、氨基、CV6 烷氧基、-C0R4、-C0NR12R13、芳基和杂芳基。
16.权利要求1的化合物，其中Z为杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、呋咱基、 吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁 唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、 异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3_ 二氮杂萘基、1，5_ 二氮杂萘基、吲哚 基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、喷唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、苯并呋 喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯 并异噻唑基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基基团。
17.权利要求1或2的化合物，其中Z为芳基，所述芳基选自苯基、萘基和四氢萘基基团。
18.权利要求1的化合物，其中Z为杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、氮杂环丁烷基、 吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰 胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂 环己烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢 嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、异二氢吲 哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基和四氢异喹啉基基团。
19.权利要求1的化合物，其中Z为环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基和环辛基基团。
20.权利要求1至3任一项的化合物，其中A为-CON(R2)-，并且η为0、1或2。
21.权利要求1或2的化合物，其中A为-OC(0)-或-C(0)0-，并且η为0、1或2。
22.权利要求1或2的化合物，其中A为-C(R2)(0R3)-或-C0-,并且η为0、1或2。
23.权利要求20或权利要求22的化合物，其中R2为H。
24.权利要求22或权利要求23的化合物，其中R3为H或C^4烷基。
25.一种药物组合物，包含前述权利要求任一项的化合物，与一种或多种可药用赋形剂。
26.权利要求1至M任一项的化合物，或权利要求25的组合物，用于治疗。
27.权利要求1至M任一项的化合物，或权利要求25的组合物，用于治疗或预防其发 展或症状与组胺H3受体活性有关的病症，其中针对权利要求1的条件不适用。
28.一种治疗或预防其发展或症状与组胺H3受体活性有关的病症，所述方法包括给予 需要所述治疗或预防的受试者治疗有效量的权利要求1至M任一项的化合物，其中针对权 利要求1的条件不适用。
29.权利要求27的化合物，或权利要求观的方法，其中所述病症是一种中枢神经系统 障碍。
30.权利要求四的化合物或方法，其中所述障碍选自精神分裂症、神经变性障碍(如阿 尔茨海默氏症)、认知障碍(如痴呆)、睡眠障碍、疼痛、肥胖症、注意障碍和癫痫症。
31.一种具有以下结构式的中间体化合物
32. —种具有以下结构式的中间体化合物
33.权利要求31或权利要求32的中间体化合物用于权利要求1至M任一项的化合物 的合成的用途，其中针对权利要求31的条件不适用。
34.一种权利要求1的化合物的合成方法，其中A为-N(R2)C0-，所述方法包含具有以 下结构式的中间体在催化剂存在的情况下与胺(Z-X) (R2)NH的反应
35. 一种权利要求1的化合物的合成方法，其中A为-CO-或-C(M) (0R3)-且X存在，所
全文摘要
一种具有以下结构式(1)的化合物其中R1是一个选自以下的基团C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-C3-8环烷基，每个基团可任选地由C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或OR15取代，或R1是杂环基，任选由C1-6烷基、卤代C1-6烷基或OR15取代；n是0、1、2、3或4，因此形成的亚烷基基团-(CH2)n-任选由一个选自C1-4烷基、C3-8环烷基和芳基磺酰基的基团取代；A是一个选自以下的基团-N(R2)CO-、-CON(R2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8环亚烷基-、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-、C1-4亚烷基和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-；R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和C3-8环烷基，或当A是-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团；X不存在或为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，每个基团可任选地由一种或多种C1-4烷基基团、OR16、卤素或卤代C1-6烷基取代；Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个基团可任选地由一种选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的基团取代；或当X存在时，Z可为H；或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时，Z可为H；或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，Z可与相邻的氮原子和R2一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团，其中当A为-CO-时，Z经一个碳原子连接X或A并且其中当A为-N(R2)CO-且Z为H时，R1为C3-8环烷基；和Y表示一个键、C1-6亚烷基、CO、NR14、COC2-6亚烯基、O、SO2或NHCOC1-6亚烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团Z可任选地由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、卤代C1-6烷基、羟基、氰基、硝基、＝O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR12R13、-NR12COR13、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、-烷基-SO2R9、-烷基-CONHR9、-烷基-SONHR9、-烷基-COR10、-CO-烷基-R10、-O-烷基-R11(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8表示C1-6烷基，其中R9表示C1-6烷基或芳基，其中R10表示芳基，其中R11表示C3-8环烷基或芳基，R12、R13、R14、R15和R16各自独立地表示H或C1-6烷基，并且其中-NR5R6和-NR12R13可表示一个含氮的杂环基团)；其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R11和R11基团可任选地由一种或多种可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或三氟甲基；并且其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地由一种或多种选自＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代；并且其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一种杂环基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代；并且其中，当A为CON(R2)时，n为1；或者其可药用盐或酯，条件是当A为-CO-，R1为CH3、C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基或正丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是N-苄基取代的4-哌啶基、N-(3-氟苄基)-取代的4-哌啶基或N-乙酰基取代的4-哌啶基；当A为-OC(O)-，R1为环丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H；当A为-OC(O)-，R1为正丙基，n为0且X为-CH2-时，Z不是H；和当A为-CO-，R1为CH3，n为0且X为CH2时，Z不是H。
文档编号C07D405/12GK102099339SQ200980127932
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月18日
发明者C·M·科尔, G·A·肖维尔, K·J·莫尔查特, M·R·特奥, P·K·普尼, S·R·克劳斯比, 佐佐木满, 后藤美香, 大川友洋 申请人:武田药品工业株式会社
述方法包括一种具有以下结构式的被保护的中间体在催化剂存在的情况下与一种醛Z-CHO 的反应
n、Z、X、Rl、R2和R3具有与权利要求1中相同的意思，并且其中表示一种胺保护基团。苯并氮杂衍生物及其作为组胺H3拮抗剂的用途本发明涉及化合物及其用途，并且具体地涉及具有苯并氮杂(benzaz印ine)骨架 的化合物及其在与组胺H3受体相关的病症的预防或处理中的治疗用途。H3受体是1983年首次在药理学上被鉴别为一种调节组胺生成的自身受体(1)。稍 后在1999年该受体被克隆( 。该受体是一种组成型活性的G蛋白偶联受体，主要在中枢 系统(CNQ中表达并在中枢及末梢调节多种CNS功能。该受体在CNS神经元的突触前末端 表达并充当神经递质(如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺)释放的一种 负向调节剂(3)。因此，H3受体调节多种神经递质释放的能力已经使研究加速进入拮抗剂 /反相激动剂的开发，其在行为和生理病症中具有潜力，所述行为和生理病症例如CNS障碍 诸如昏睡病，失眠、认知或注意的障碍，疼痛和食物摄取的抑制。组胺能神经元位于下丘脑后部的结节乳头体核中，并将其轴突伸入包括下丘脑、 丘脑、大脑皮层、扁桃体和隔膜的大脑区域。组胺能神经元的活性与睡眠/觉醒周期紧密相 关，并且文献中大量报道基于对已知的H3受体拮抗剂以及其在动物模型中的作用的研究， 已经证实H3受体在认知和睡眠/觉醒周期相关的过程中发挥作用0，5，6)。H3拮抗剂化 合物A-349821当前处于临床前开发中，并已经被证实在大鼠中有提高认知的作用(7)。组胺能系统是下丘脑中来普汀(1印tin)信号传导的靶标之一。已知的H3拮抗剂 clobenpropit增加小鼠下丘脑中组胺的释放，并且在瘦的和肥胖的小鼠中都具有减少能量 摄取的作用(8)。H3受体在肥胖症中的作用已经通过用拮抗剂噻普酰胺(thioperamide) 和ciproxifan的研究以及最近用非咪唑化合物的研究进一步证实(10)。非选择性的拮抗剂噻普酰胺在大量急性疼痛模型中具有抗伤害感受作用(11)。H3 拮抗剂已经被提议用于神经性疼痛的治疗(12)。另外，GSK207040和GSK3344^是对大鼠 和人H3受体显示高亲和力的选择性非咪唑H3拮抗剂化合物。两种化合物均减少大鼠体内 触觉异常性疼痛，表明H3拮抗剂在神经性疼痛的治疗中具有治疗潜力(13)。为了鉴别具有改善的类药性的化合物，非咪唑化合物的研究已经处于研究的最前 沿，例如A-349821(7)和GSK207040/GSK334429 (13)。ABT-239当前正在被研究用于注意缺 陷障碍[伴多动]、阿尔茨海默氏症和精神分裂症(14)。W005/123723.W006/018260和W005/058837公开了声称可用于神经学障碍和精神 病学障碍的治疗的H3拮抗剂苯并氮杂衍生物。W005/058328公开了声称可用于CNS障碍诸 如精神分裂症和抑郁症的治疗的多巴胺D3受体苯并氮杂衍生物。W002/40471也公开可用 作多巴胺D3受体的调节剂的苯并氮杂衍生物。US2003/0158177公开了声称可用于肥胖症 治疗的黑色素浓集激素拮抗剂。临床上需要产生更多种类的证实有改善的类药性的H3拮抗剂和/或反相激动剂 ⑶。依照本发明的一个第一方面，提供一种具有结构式1的化合物
权利要求
[接上页](72)发明人大川友洋佐佐木满后藤美香 G · A ·肖维尔 M-R-特奥C07D 405/14{200&. 01) C07D 409/12{2QQ&. 01) C07D 409/14 {2^. 01) C07D 4 3/ 2{200&. 01) C07D 417/12 {2^. 01) A61K 31/55(M)&. 01) A61P 25/18 01)(51) Int. Cl.C07D 401/12 {2^. 01) C07D 401/14 {2^. 01) C07D 403/12 {2^. 01) C07D 405/12(2·. 01)(57)摘要地由一种或多种可相同或不同的取代基取代，并 且所述取代基选自卤素、羟基、Cm烷基、C M烷 氧基、氰基、氨基、=0或三氟甲基；并且其中选 自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-c3_8环烷基和-Y-杂 环基的Z的取代基可任选地由一种或多种选自= 0、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代(V6烧基和c 烷 基的取代基所取代；并且其中，当A为CV4亚烷基 时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团1 (如 一种杂环基团Z)至少由羟基、0&或=0取代■’ 并且其中，当A为C0N(R2)时，η为1 ；或者其可 药用盐或酯，条件是当A为-CO-，Rl为CH3、C3_8 环烷基取代的Cm亚烷基或正丁基，η为0且X 为-CH2CH2-时，Z不是N-苄基取代的4-哌啶基、 N-(3-氟苄基)-取代的4-哌啶基或N-乙酰基取 代的4-哌啶基；当A为-0C(0)-，Rl为环丁基，η 为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H ；当A为-OC (0) -， Rl为正丙基，η为0且X为-CH2-时，Z不是H ；和 当A为-CO-，Rl为CH3，η为0且X为CH2时，Z不 是H0
1. 一种具有以下结构式的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1为CV6烷基、C3_8环烷基-Cu亚烷基或C3_8环烷基， 每个所述基团任选地由一个或两个卤素、羟基或CV6烷氧基(例如甲氧基)取代；或Rl为 杂环基，任选地由羟基、Cp6烷氧基或Cp6烷基取代；η为0、1或2 ；A 为-N(R2)C0-、-OC (0)-、-CON (R2)-、-CO-、-C (R2) (0R3)-、C1^4 亚烷基、_C(= N-0-R3)-或-C ( = CHR3)-；R2和R3各自独立地为H或Cp6烷基；或者，当A为-N(R2) CO-并且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z —起形成一个含N 的且可任选地被1至3个卤原子或氨基甲酰基取代的杂环基团X不存在或者为Cy亚烷基或C2_4亚烯基，每个所述基团可任选地由Cy烷基基团取代；Z为芳基、杂芳基、C3_8环烷基或杂环基， 每个所述基团可任选地被以下基团取代(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-杂环基和-Y-c3_8环烷基的基团，其中Y表示一个键、0、NR14或CV6亚烷基，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自三 唑基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷 基，并且所述C3_8环烷基选自环丁基或环丙基；或(2)—至三个选自以下的取代基C1^6烷基、卤素、卤代Ch6烷基、氰基、氨基、CV6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羟基取代的Ch6 烷基-羰基、c3_8环烷基-羰基、羧基、C1^6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、C1^6烷基-氨基甲酰 基；Cp6烷基氨基和=0;或当X存在时Z可为H，或当X不存在且A为-C (R2) (0R3)-或-N (R2) CO-时Z可为H， 其中选自-Υ-芳基、-Υ-杂芳基、-Y-C3_8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被 一个或多个选自以下的取代基取代=0、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代CV6烷基和CV6烷基， 其中，当A为CV4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一个杂环基 基团Z)至少由羟基、CF3或=0取代； 并且其中，当A为CON(R2)时，η为1。
3.权利要求1的化合物，其中R1为CV6烷基或C3_8环烷基，任选地由卤素或Cp6烷氧 基取代，或Rl为杂环基，任选地由Cp6烷基取代；η为1 ；A 为-CON (R2)-或-N (R2) CO-； R2选自H和Cp6烷基；X不存在或为Cy亚烷基，其可任选地由一个或多个Cy烷基或羟基基团取代； Z为芳基、杂芳基、C3_8环烷基或杂环基， 每个所述基团可任选地被以下基团取代(1)一个选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、Y-杂环基和-Y-c3_8环烷基的基团，其中Y表示一个键、0、NR14或CV6亚烷基，并且所述芳基选自苯基，所述杂芳基选自三 唑基、噻唑基、噻吩基和吡唑基，所述杂环基选自吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吡咯烷 基，并且所述C3_8环烷基选自环丙基和环丁基；或(2)—至三个选自以下的取代基C1^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、氰基、氨基、CV6烷基氨基、N，N-Cp6 二烷基氨基、Ch6烷氧 基、(V6烷基-羰基、羧基、Ch6烷氧基-羰基、氨基甲酰基、CV6烷基-氨基甲酰基、羟基CV6 烷基和=0;或当X存在时Z可为H，其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3_8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地被 一个或多个选自以下的取代基取代=0、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代CV6烷基和CV6烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为Ch6烷基或C3_8环烷基； η为1 ；A 为-C (R2) (0R3)-； R2和R3各自独立地为H或Cp6烷基； X不存在或为Cy亚烷基； Z为杂芳基或杂环基，每个所述基团可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代C1^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、氰基、羟基、氨基、Ch6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羟基取代 的Ch6烷基-羰基、羧基、CV6烷氧基-羰基、c3_8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1^6烷基-氨 基甲酰基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为Ch6烷基或C3_8环烷基； η为1 ；A为Ch亚烷基；R2和R3各自独立地为H或Cp6烷基； X不存在或为Cy亚烷基； Z为杂芳基或杂环基，每个所述基团可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代C1^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、氰基、羟基、氨基、Ch6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羟基取代 的Ch6烷基-羰基、羧基、CV6烷氧基-羰基、c3_8环烷基-羰基、氨基甲酰基、C1^6烷基-氨 基甲酰基，其中所述杂芳基或杂环基基团ζ至少由羟基、CF3或=0取代。
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl为Ci_3烷基、杂环基或C3_8环烷基。
7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl为C3_8环烷基取代的Cu烷基。
8.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl为环丙基乙基或环丙基甲基。
9.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Rl选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁 基、四氢呋喃基和环戊基。
10.权利要求1的化合物，其中Rl进一步由一个选自F、甲基、羟基、CV6烷氧基和CH2F 的基团取代。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R2为H。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R3为H。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中X为直链CV4亚烷基基团，任选地具有一个或 多个甲基或乙基取代基。
14.权利要求13的化合物，其中X为亚甲基或亚乙基。
15.权利要求1的化合物，其中Z为芳基、杂芳基、C3_8环烷基或杂环基，每个所述基团 可由选自以下的一个或多个取代基所取代(；_6烷基、卤素、卤代Cp6烷基、氰基、氨基、CV6 烷氧基、-C0R4、-C0NR12R13、芳基和杂芳基。
16.权利要求1的化合物，其中Z为杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、呋咱基、 吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁 唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、 异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3_ 二氮杂萘基、1，5_ 二氮杂萘基、吲哚 基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、喷唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、苯并呋 喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯 并异噻唑基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基基团。
17.权利要求1或2的化合物，其中Z为芳基，所述芳基选自苯基、萘基和四氢萘基基团。
18.权利要求1的化合物，其中Z为杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、氮杂环丁烷基、 吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰 胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂 环己烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢 嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、异二氢吲 哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基和四氢异喹啉基基团。
19.权利要求1的化合物，其中Z为环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基和环辛基基团。
20.权利要求1至3任一项的化合物，其中A为-CON(R2)-，并且η为0、1或2。
21.权利要求1或2的化合物，其中A为-OC(0)-或-C(0)0-，并且η为0、1或2。
22.权利要求1或2的化合物，其中A为-C(R2)(0R3)-或-C0-,并且η为0、1或2。
23.权利要求20或权利要求22的化合物，其中R2为H。
24.权利要求22或权利要求23的化合物，其中R3为H或C^4烷基。
25.一种药物组合物，包含前述权利要求任一项的化合物，与一种或多种可药用赋形剂。
26.权利要求1至M任一项的化合物，或权利要求25的组合物，用于治疗。
27.权利要求1至M任一项的化合物，或权利要求25的组合物，用于治疗或预防其发 展或症状与组胺H3受体活性有关的病症，其中针对权利要求1的条件不适用。
28.一种治疗或预防其发展或症状与组胺H3受体活性有关的病症，所述方法包括给予 需要所述治疗或预防的受试者治疗有效量的权利要求1至M任一项的化合物，其中针对权 利要求1的条件不适用。
29.权利要求27的化合物，或权利要求观的方法，其中所述病症是一种中枢神经系统 障碍。
30.权利要求四的化合物或方法，其中所述障碍选自精神分裂症、神经变性障碍(如阿 尔茨海默氏症)、认知障碍(如痴呆)、睡眠障碍、疼痛、肥胖症、注意障碍和癫痫症。
31.一种具有以下结构式的中间体化合物
32. —种具有以下结构式的中间体化合物
33.权利要求31或权利要求32的中间体化合物用于权利要求1至M任一项的化合物 的合成的用途，其中针对权利要求31的条件不适用。
34.一种权利要求1的化合物的合成方法，其中A为-N(R2)C0-，所述方法包含具有以 下结构式的中间体在催化剂存在的情况下与胺(Z-X) (R2)NH的反应
35. 一种权利要求1的化合物的合成方法，其中A为-CO-或-C(M) (0R3)-且X存在，所
全文摘要
一种具有以下结构式(1)的化合物其中R1是一个选自以下的基团C3-8环烷基、C1-6烷基、C1-6亚烷基-C3-8环烷基，每个基团可任选地由C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基或OR15取代，或R1是杂环基，任选由C1-6烷基、卤代C1-6烷基或OR15取代；n是0、1、2、3或4，因此形成的亚烷基基团-(CH2)n-任选由一个选自C1-4烷基、C3-8环烷基和芳基磺酰基的基团取代；A是一个选自以下的基团-N(R2)CO-、-CON(R2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(＝N-O-R3)-、-C(＝CR2R3)-、-C3-8环亚烷基-、-C(R2)(卤代C1-6烷基)-、C1-4亚烷基和-C(OR3)(卤代C1-6烷基)-；R2和R3各自独立地选自H、C1-6烷基和C3-8环烷基，或当A是-N(R2)CO-且X不存在时，R2可与相邻的氮原子和Z一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团；X不存在或为C1-4亚烷基或C2-4亚烯基，每个基团可任选地由一种或多种C1-4烷基基团、OR16、卤素或卤代C1-6烷基取代；Z选自芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基，每个基团可任选地由一种选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的基团取代；或当X存在时，Z可为H；或当X不存在且A为-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-时，Z可为H；或当A为-N(R2)CO-且X不存在时，Z可与相邻的氮原子和R2一起形成一个含N的且可任选地被取代的杂环基团，其中当A为-CO-时，Z经一个碳原子连接X或A并且其中当A为-N(R2)CO-且Z为H时，R1为C3-8环烷基；和Y表示一个键、C1-6亚烷基、CO、NR14、COC2-6亚烯基、O、SO2或NHCOC1-6亚烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团Z可任选地由一个或多个可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、卤代C1-6烷基、羟基、氰基、硝基、＝O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8环烷基-NR5R6、-CONR12R13、-NR12COR13、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、-烷基-SO2R9、-烷基-CONHR9、-烷基-SONHR9、-烷基-COR10、-CO-烷基-R10、-O-烷基-R11(其中R4、R5和R6独立地表示氢、C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R8表示C1-6烷基，其中R9表示C1-6烷基或芳基，其中R10表示芳基，其中R11表示C3-8环烷基或芳基，R12、R13、R14、R15和R16各自独立地表示H或C1-6烷基，并且其中-NR5R6和-NR12R13可表示一个含氮的杂环基团)；其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R11和R11基团可任选地由一种或多种可相同或不同的取代基取代，并且所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、＝O或三氟甲基；并且其中选自-Y-芳基、-Y-杂芳基、-Y-C3-8环烷基和-Y-杂环基的Z的取代基可任选地由一种或多种选自＝O、羟基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代；并且其中，当A为C1-4亚烷基时，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团Z(如一种杂环基团Z)至少由羟基、CF3或＝O取代；并且其中，当A为CON(R2)时，n为1；或者其可药用盐或酯，条件是当A为-CO-，R1为CH3、C3-8环烷基取代的C1-6亚烷基或正丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是N-苄基取代的4-哌啶基、N-(3-氟苄基)-取代的4-哌啶基或N-乙酰基取代的4-哌啶基；当A为-OC(O)-，R1为环丁基，n为0且X为-CH2CH2-时，Z不是H；当A为-OC(O)-，R1为正丙基，n为0且X为-CH2-时，Z不是H；和当A为-CO-，R1为CH3，n为0且X为CH2时，Z不是H。
文档编号C07D405/12GK102099339SQ200980127932
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月17日 优先权日2008年7月18日
发明者C·M·科尔, G·A·肖维尔, K·J·莫尔查特, M·R·特奥, P·K·普尼, S·R·克劳斯比, 佐佐木满, 后藤美香, 大川友洋 申请人:武田药品工业株式会社
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