载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法
专利名称：载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法
载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法相关申请本申请要求2008年6月16日提交的U. S. S. N. 61/061760 ；2008年10月16日提 交的 U. S. S. N. 61/105916 ；2008 年 10 月 20 日提交的 U. S. S. N. 61/106777 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169514 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175209 ；2008 年 6 月 16 日提交的 U. S. S. N61/061704 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169519 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175219 ；2008 年 6 月 16 日提交的 U. S. S. N. 61/061697 ；2008 年 8 月 12 日提交的 U. S. S. N. 61/088159 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169541 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175226 ；2009 年 4 月四日提交的 U. S. S. N. 61/173784 ；2009 年 5 月 29 日提交的 U. S. S. N. 61/182300 和 2009 年 4 月 29 日提交的 U. S. S. N. 61/173790 的优 先权；它们中的每一个均通过引用整体并入本文。
背景技术：
长期以来，已经公认将某些药物递送至患者(例如，靶向特定的组织或细胞类型 或靶向具体的疾病组织而非正常组织)的系统或控制药物释放的系统是有益的。例如，包含活性药物和例如，靶向特定的组织或细胞类型或靶向特异性的疾病组 织而非正常组织的那些的治疗剂，可以减少药物在机体非靶向组织中的量。当治疗诸如癌 症(其中希望细胞毒剂量的药物递送至癌细胞而不杀伤周围的癌性组织)的病症时，这是 特别重要的。有效的药物靶向作用可以减少在抗癌治疗中常见的不希望的和有时威胁生命 的副作用。此外，这种治疗剂可以允许药物到达某些它们以其它方式不能到达的组织。提供控制释放和/或靶向疗法的治疗剂也必须能够递送有效量的药物，所述药物 在其它纳米微粒递送系统中是公知的限制。例如，它可以解决下述问题制备纳米微粒系统 (含有适当量的药物相关的各纳米微粒)，同时保持所述纳米微粒的尺寸足够小，从而具有 有利的递送特性。希望用高量的治疗剂装载纳米微粒，而使用过高的药物负荷(drug load) 的纳米微粒制剂将产生对实际治疗应用而言过大的纳米微粒。相应地，存在对纳米微粒治疗剂和制备所述纳米微粒方法的需求，它可以递送治 疗水平的药物以治疗疾病诸如癌症，同时也减少患者的副作用。
发明内容
在一方面，本发明提供治疗性纳米微粒，所述治疗性纳米微粒包括活性剂或治疗 剂，例如紫杉烷和一、二或三种生物相容的聚合物。例如，本文公开治疗性纳米微粒，所述 治疗性纳米微粒包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂；约10-约99重量百分比的聚乳 酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物；和约0-约 50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸。示例性治疗剂包括抗肿瘤药剂，诸如 紫杉烷，例如多西他赛和可以包含约10-约30重量百分比的治疗剂，例如，紫杉烷药剂。公开的纳米微粒的流体力学直径可以是，例如，约60-约120nm或约70-约120nm。示例性治疗性纳米微粒可以包含约40-约90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或约40-约80重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物。这种聚乳酸-嵌段-聚 乙二醇共聚物可以包括具有约15-20kDa (或例如约15-约IOOkDa,例如约15-约80kDa) 的数均分子量的聚乳酸，和具有约2-约IOkDa,例如，约4-约6kDa的数均分子量的聚乙 二醇。例如，公开的治疗性纳米微粒可以包含约70-约90重量百分比的PLA-PEG和约 15-约25重量百分比的多西他赛、或约30-约50重量百分比的PLA-PEGJ々30-约50重 量百分比的PLA或PLGA，和约15-约25重量百分比的多西紫杉醇(doxetaxel)。这种 PLA (聚乳酸)可以具有约5-约IOkDa的数均分子量。这种PLGA (聚乳酸-乙醇酸共聚物 (poly (lacticacid-co-glycolic acid)))可以具有约 8-约 12kDa 的数均分子量。公开的治疗性纳米微粒可以是稳定的(例如基本上保留大多数活性剂)，在25°C 保持至少5天，例如可以在体外(例如在蔗糖溶液中)保持稳定超过5天。在另一个实施 方式中，当将公开的微粒放置在室温、或37°C的磷酸盐缓冲溶液中时，它可以基本上立即释 放低于约2%或低于约5%、或甚至低于约10%的治疗剂。在一个实施方式中，公开的纳米 微粒可以保留尺寸和/或分子量超过一周或一个月或更长。在一些实施方式中，公开的纳米微粒可以进一步包含约0. 2-约10重量百分比的 PLA-PEG(其被靶向配体官能化)和/或可以包含约0. 2-约10重量百分比的聚乳酸-共 聚-聚乙醇酸-嵌段-PEG (其被靶向配体官能化)。在一些实施方式中，这种靶向配体可以 共价结合至PEG，例如，经由亚烷基连接子(alkylene linker)结合至PEG，例如PLA-PEG-亚 烷基-GL2。例如，公开的纳米微粒可以包含约0. 2-约10摩尔百分比的PLA-PEG-GL2或聚 乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。应当理解参考PLA-PEG-GL2或PLGA-PEG-GL2涉及下述
部分可以包含将PEG连接至GL2的亚烷基连接子(例如C1-C2tl，例如，(CH2)5) 的纳米微粒可以是选自下述的聚合物化合物
权利要求
1.治疗性纳米微粒，包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂；约10-约99重量百分比的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇共聚物或二嵌段聚乳酸-共聚-聚 乙醇酸-聚乙二醇共聚物；和约0-约75重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸。
2.权利要求1的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是紫杉烷。
3.权利要求1的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是长春花生物碱。
4.权利要求3的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是长春新碱或长春瑞滨。
5.权利要求1的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是mTOR抑制剂。
6.权利要求5的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是西罗莫司、坦罗莫司或依维莫司。
7.权利要求1-6中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述治疗性纳米微粒的流体力学直 径是约60-约120nm。
8.权利要求1-7中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述流体力学直径是约70-约 120nm。
9.权利要求1-8中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述治疗性纳米微粒在25°C基本上 保留治疗剂至少5天。
10.权利要求1-2或7-9中任一项的治疗性纳米微粒，包含约10-约20重量百分比的 紫杉烷药剂。
11.权利要求1、3、4或7-9中任一项的治疗性纳米微粒，包含约10-约20重量百分比 的长春花生物碱。
12.权利要求1或5-9中任一项的治疗性纳米微粒，包含约10-约20重量百分比的西罗莫司。
13.权利要求1-12中任一项的治疗性纳米微粒，包含约40-约90重量百分比的聚乳 酸-聚乙二醇共聚物。
14.权利要求13的治疗性纳米微粒，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约 15-100kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约2-约IODa的数均分子量的聚乙二醇。
15.权利要求13的治疗性纳米微粒，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约 15-20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约4-约6kDa的数均分子量的聚乙二醇。
16.权利要求1-15中任一项的治疗性纳米微粒，其中当所述微粒被放置在室温的磷酸 盐缓冲溶液中时，它在1小时内基本上立即释放低于约5%的治疗剂。
17.权利要求1-15中任一项的治疗性纳米微粒，其中当所述微粒被放置在室温的磷酸 盐缓冲溶液中时，它在M小时内基本上立即释放低于约10%的治疗剂。
18.权利要求1-17中任一项的治疗性纳米微粒，其中当所述微粒被放置在37°C的磷酸 盐缓冲溶液中时，它基本上立即释放低于约10%的治疗剂。
19.权利要求1-18中任一项的治疗性纳米微粒，包含约30-约50重量百分比的 PLA-PEGJ々30-约50重量百分比的PLA或PLGA和约15-约25重量百分比的活性剂。
20.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLA具有约5-约IOkDa的数 均分子量。
21.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLA具有约5-约IOOkDa的数均分子量。
22.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLGA具有约8-约12kDa的数均分子量。
23.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLGA具有约8-约IOOkDa的数均分子量。
24.权利要求1-23中任-30重量百分比的PLA-PEG。
25.权利要求1-23中任-30重量百分比的聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG。
26.权利要求M或25的治疗性纳米微粒，其中所述靶向配体共价结合至PEGc-项的治疗性纳米微粒，还包含被靶向配体官能化的约0. 2-约-项的治疗性纳米微粒，还包含被靶向配体官能化的约0. 2-约
27.权利要求1-23中任一 10重量百分比的PLA-PEG。
28.权利要求1-27中任-项的治疗性纳米微粒，还包含被靶向配体官能化的约0. 2-约-项的治疗性纳米微粒，还包含约0. 2-约10摩尔百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
29.权利要求1-27中任一项的治疗性纳米微粒，还包含选自下述的聚合物化合物
30.权利要求1-27中任一项的治疗性纳米微粒，还包含由下式表示的聚合物化合物
31.治疗性纳米微粒，包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂；约30-约99重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚 乙二醇共聚物；约O-约50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸；和 约0. 2-约10重量百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
32.权利要求31的治疗性纳米微粒，其中所述PLA-PEG-GL2包含具有约10，OOODa-约 20，OOODa的数均分子量的聚乳酸和具有约4，000-约8，000的数均分子量的聚乙二醇。
33.权利要求32的治疗性纳米微粒，包含选自下述的聚合物化合物
34.权利要求33的治疗性纳米微粒，其中y是0。
35.权利要求33或34的治疗性纳米微粒，其中χ是约170-约沈0。
36.权利要求31-35中任一项的治疗性纳米微粒，其中ζ是约80-约130。
37.权利要求31-36中任一项的治疗性纳米微粒，其中PLA-PEG-GL2由下式表示
38.权利要求1-37中任一项的治疗性纳米微粒，还包含脂肪醇。
39.权利要求38的治疗性纳米微粒，其中所述脂肪醇是鲸蜡醇。
40.组合物，包含权利要求1-39中任一项的多个纳米微粒，和药学上可接受的赋形剂。
41.权利要求39的组合物，包含低于约IOppm的钯。
42.药物组合物，包含多个聚合物纳米微粒，各包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂，约70-约99重量百分 比的生物相容的聚合物，和任选地脂肪醇；其中所述生物相容的聚合物选自a)聚乳酸-聚 乙二醇共聚物；b)聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物；c)a)或b)和聚乳酸或聚乳 酸-共聚-乙醇酸共聚物的组合；和药学上可接受的赋形剂。
43.权利要求42的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是蔗糖。
44.权利要求43的药物组合物，其中当所述纳米微粒被放置在25°C的磷酸盐缓冲溶液 中一个小时时，它释放低于约10%的紫杉烷药剂。
45.权利要求42-44中任一项的药物组合物，其中所述纳米微粒在25°C基本上保留治 疗剂至少5天。
46.权利要求42-45中任一项的药物组合物，其中所述治疗剂选自多西他赛、长春新 碱、长春瑞滨、西罗莫司和tersirolimus。
47.纳米微粒配制剂，包含权利要求1-39中任一项的多个纳米微粒；蔗糖；和水。
48.权利要求47的纳米微粒配制剂，其中所述纳米微粒/蔗糖/水是约5-10% /10-35% /60-90% (w/w/w)。
49.适用于治疗实体瘤的在治疗上可接受的纳米微粒，包含
50.权利要求49的在治疗上可接受的纳米微粒，其中所述活性剂选自mTOR抑制剂、紫 杉烷或长春花生物碱。
51.治疗前列腺或乳腺癌的方法，包括给予有此需要的患者有效量的权利要求1-50中 任一项的任意治疗性纳米微粒或组合物。
52.治疗前列腺或乳腺癌的方法，包括给予有此需要的患者有效量的治疗性纳米微粒， 所述治疗性纳米微粒包含约0. 2-约35重量百分比的多西紫杉醇；约30-约90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚 乙二醇共聚物；任选地，约5-约75重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸；和 约0. 2-约10重量百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
全文摘要
本发明涉及纳米微粒，所述纳米微粒具有约0.2-约35重量百分比的治疗剂；和约10-约99重量百分比的生物相容的聚合物诸如二嵌段聚乳酸-聚乙二醇。本发明的其他方面包括制备这种纳米微粒的方法。
文档编号A61K31/337GK102099016SQ200980128123
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者G·特罗亚诺, J·赖特, J·赫卡驰, M·M·阿里, S·E·扎勒 申请人:佰恩德生物科学股份有限公司
载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法相关申请本申请要求2008年6月16日提交的U. S. S. N. 61/061760 ；2008年10月16日提 交的 U. S. S. N. 61/105916 ；2008 年 10 月 20 日提交的 U. S. S. N. 61/106777 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169514 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175209 ；2008 年 6 月 16 日提交的 U. S. S. N61/061704 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169519 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175219 ；2008 年 6 月 16 日提交的 U. S. S. N. 61/061697 ；2008 年 8 月 12 日提交的 U. S. S. N. 61/088159 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169541 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175226 ；2009 年 4 月四日提交的 U. S. S. N. 61/173784 ；2009 年 5 月 29 日提交的 U. S. S. N. 61/182300 和 2009 年 4 月 29 日提交的 U. S. S. N. 61/173790 的优 先权；它们中的每一个均通过引用整体并入本文。
背景技术：
长期以来，已经公认将某些药物递送至患者(例如，靶向特定的组织或细胞类型 或靶向具体的疾病组织而非正常组织)的系统或控制药物释放的系统是有益的。例如，包含活性药物和例如，靶向特定的组织或细胞类型或靶向特异性的疾病组 织而非正常组织的那些的治疗剂，可以减少药物在机体非靶向组织中的量。当治疗诸如癌 症(其中希望细胞毒剂量的药物递送至癌细胞而不杀伤周围的癌性组织)的病症时，这是 特别重要的。有效的药物靶向作用可以减少在抗癌治疗中常见的不希望的和有时威胁生命 的副作用。此外，这种治疗剂可以允许药物到达某些它们以其它方式不能到达的组织。提供控制释放和/或靶向疗法的治疗剂也必须能够递送有效量的药物，所述药物 在其它纳米微粒递送系统中是公知的限制。例如，它可以解决下述问题制备纳米微粒系统 (含有适当量的药物相关的各纳米微粒)，同时保持所述纳米微粒的尺寸足够小，从而具有 有利的递送特性。希望用高量的治疗剂装载纳米微粒，而使用过高的药物负荷(drug load) 的纳米微粒制剂将产生对实际治疗应用而言过大的纳米微粒。相应地，存在对纳米微粒治疗剂和制备所述纳米微粒方法的需求，它可以递送治 疗水平的药物以治疗疾病诸如癌症，同时也减少患者的副作用。
发明内容
在一方面，本发明提供治疗性纳米微粒，所述治疗性纳米微粒包括活性剂或治疗 剂，例如紫杉烷和一、二或三种生物相容的聚合物。例如，本文公开治疗性纳米微粒，所述 治疗性纳米微粒包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂；约10-约99重量百分比的聚乳 酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物；和约0-约 50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸。示例性治疗剂包括抗肿瘤药剂，诸如 紫杉烷，例如多西他赛和可以包含约10-约30重量百分比的治疗剂，例如，紫杉烷药剂。公开的纳米微粒的流体力学直径可以是，例如，约60-约120nm或约70-约120nm。示例性治疗性纳米微粒可以包含约40-约90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或约40-约80重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物。这种聚乳酸-嵌段-聚 乙二醇共聚物可以包括具有约15-20kDa (或例如约15-约IOOkDa,例如约15-约80kDa) 的数均分子量的聚乳酸，和具有约2-约IOkDa,例如，约4-约6kDa的数均分子量的聚乙 二醇。例如，公开的治疗性纳米微粒可以包含约70-约90重量百分比的PLA-PEG和约 15-约25重量百分比的多西他赛、或约30-约50重量百分比的PLA-PEGJ々30-约50重 量百分比的PLA或PLGA，和约15-约25重量百分比的多西紫杉醇(doxetaxel)。这种 PLA (聚乳酸)可以具有约5-约IOkDa的数均分子量。这种PLGA (聚乳酸-乙醇酸共聚物 (poly (lacticacid-co-glycolic acid)))可以具有约 8-约 12kDa 的数均分子量。公开的治疗性纳米微粒可以是稳定的(例如基本上保留大多数活性剂)，在25°C 保持至少5天，例如可以在体外(例如在蔗糖溶液中)保持稳定超过5天。在另一个实施 方式中，当将公开的微粒放置在室温、或37°C的磷酸盐缓冲溶液中时，它可以基本上立即释 放低于约2%或低于约5%、或甚至低于约10%的治疗剂。在一个实施方式中，公开的纳米 微粒可以保留尺寸和/或分子量超过一周或一个月或更长。在一些实施方式中，公开的纳米微粒可以进一步包含约0. 2-约10重量百分比的 PLA-PEG(其被靶向配体官能化)和/或可以包含约0. 2-约10重量百分比的聚乳酸-共 聚-聚乙醇酸-嵌段-PEG (其被靶向配体官能化)。在一些实施方式中，这种靶向配体可以 共价结合至PEG，例如，经由亚烷基连接子(alkylene linker)结合至PEG，例如PLA-PEG-亚 烷基-GL2。例如，公开的纳米微粒可以包含约0. 2-约10摩尔百分比的PLA-PEG-GL2或聚 乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。应当理解参考PLA-PEG-GL2或PLGA-PEG-GL2涉及下述
部分可以包含将PEG连接至GL2的亚烷基连接子(例如C1-C2tl，例如，(CH2)5) 的纳米微粒可以是选自下述的聚合物化合物
权利要求
1.治疗性纳米微粒，包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂；约10-约99重量百分比的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇共聚物或二嵌段聚乳酸-共聚-聚 乙醇酸-聚乙二醇共聚物；和约0-约75重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸。
2.权利要求1的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是紫杉烷。
3.权利要求1的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是长春花生物碱。
4.权利要求3的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是长春新碱或长春瑞滨。
5.权利要求1的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是mTOR抑制剂。
6.权利要求5的治疗性纳米微粒，其中所述治疗剂是西罗莫司、坦罗莫司或依维莫司。
7.权利要求1-6中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述治疗性纳米微粒的流体力学直 径是约60-约120nm。
8.权利要求1-7中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述流体力学直径是约70-约 120nm。
9.权利要求1-8中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述治疗性纳米微粒在25°C基本上 保留治疗剂至少5天。
10.权利要求1-2或7-9中任一项的治疗性纳米微粒，包含约10-约20重量百分比的 紫杉烷药剂。
11.权利要求1、3、4或7-9中任一项的治疗性纳米微粒，包含约10-约20重量百分比 的长春花生物碱。
12.权利要求1或5-9中任一项的治疗性纳米微粒，包含约10-约20重量百分比的西罗莫司。
13.权利要求1-12中任一项的治疗性纳米微粒，包含约40-约90重量百分比的聚乳 酸-聚乙二醇共聚物。
14.权利要求13的治疗性纳米微粒，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约 15-100kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约2-约IODa的数均分子量的聚乙二醇。
15.权利要求13的治疗性纳米微粒，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有约 15-20kDa的数均分子量的聚乳酸和具有约4-约6kDa的数均分子量的聚乙二醇。
16.权利要求1-15中任一项的治疗性纳米微粒，其中当所述微粒被放置在室温的磷酸 盐缓冲溶液中时，它在1小时内基本上立即释放低于约5%的治疗剂。
17.权利要求1-15中任一项的治疗性纳米微粒，其中当所述微粒被放置在室温的磷酸 盐缓冲溶液中时，它在M小时内基本上立即释放低于约10%的治疗剂。
18.权利要求1-17中任一项的治疗性纳米微粒，其中当所述微粒被放置在37°C的磷酸 盐缓冲溶液中时，它基本上立即释放低于约10%的治疗剂。
19.权利要求1-18中任一项的治疗性纳米微粒，包含约30-约50重量百分比的 PLA-PEGJ々30-约50重量百分比的PLA或PLGA和约15-约25重量百分比的活性剂。
20.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLA具有约5-约IOkDa的数 均分子量。
21.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLA具有约5-约IOOkDa的数均分子量。
22.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLGA具有约8-约12kDa的数均分子量。
23.权利要求1-19中任一项的治疗性纳米微粒，其中所述PLGA具有约8-约IOOkDa的数均分子量。
24.权利要求1-23中任-30重量百分比的PLA-PEG。
25.权利要求1-23中任-30重量百分比的聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG。
26.权利要求M或25的治疗性纳米微粒，其中所述靶向配体共价结合至PEGc-项的治疗性纳米微粒，还包含被靶向配体官能化的约0. 2-约-项的治疗性纳米微粒，还包含被靶向配体官能化的约0. 2-约
27.权利要求1-23中任一 10重量百分比的PLA-PEG。
28.权利要求1-27中任-项的治疗性纳米微粒，还包含被靶向配体官能化的约0. 2-约-项的治疗性纳米微粒，还包含约0. 2-约10摩尔百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
29.权利要求1-27中任一项的治疗性纳米微粒，还包含选自下述的聚合物化合物
30.权利要求1-27中任一项的治疗性纳米微粒，还包含由下式表示的聚合物化合物
31.治疗性纳米微粒，包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂；约30-约99重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚 乙二醇共聚物；约O-约50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸；和 约0. 2-约10重量百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
32.权利要求31的治疗性纳米微粒，其中所述PLA-PEG-GL2包含具有约10，OOODa-约 20，OOODa的数均分子量的聚乳酸和具有约4，000-约8，000的数均分子量的聚乙二醇。
33.权利要求32的治疗性纳米微粒，包含选自下述的聚合物化合物
34.权利要求33的治疗性纳米微粒，其中y是0。
35.权利要求33或34的治疗性纳米微粒，其中χ是约170-约沈0。
36.权利要求31-35中任一项的治疗性纳米微粒，其中ζ是约80-约130。
37.权利要求31-36中任一项的治疗性纳米微粒，其中PLA-PEG-GL2由下式表示
38.权利要求1-37中任一项的治疗性纳米微粒，还包含脂肪醇。
39.权利要求38的治疗性纳米微粒，其中所述脂肪醇是鲸蜡醇。
40.组合物，包含权利要求1-39中任一项的多个纳米微粒，和药学上可接受的赋形剂。
41.权利要求39的组合物，包含低于约IOppm的钯。
42.药物组合物，包含多个聚合物纳米微粒，各包含约0. 2-约35重量百分比的治疗剂，约70-约99重量百分 比的生物相容的聚合物，和任选地脂肪醇；其中所述生物相容的聚合物选自a)聚乳酸-聚 乙二醇共聚物；b)聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物；c)a)或b)和聚乳酸或聚乳 酸-共聚-乙醇酸共聚物的组合；和药学上可接受的赋形剂。
43.权利要求42的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是蔗糖。
44.权利要求43的药物组合物，其中当所述纳米微粒被放置在25°C的磷酸盐缓冲溶液 中一个小时时，它释放低于约10%的紫杉烷药剂。
45.权利要求42-44中任一项的药物组合物，其中所述纳米微粒在25°C基本上保留治 疗剂至少5天。
46.权利要求42-45中任一项的药物组合物，其中所述治疗剂选自多西他赛、长春新 碱、长春瑞滨、西罗莫司和tersirolimus。
47.纳米微粒配制剂，包含权利要求1-39中任一项的多个纳米微粒；蔗糖；和水。
48.权利要求47的纳米微粒配制剂，其中所述纳米微粒/蔗糖/水是约5-10% /10-35% /60-90% (w/w/w)。
49.适用于治疗实体瘤的在治疗上可接受的纳米微粒，包含
50.权利要求49的在治疗上可接受的纳米微粒，其中所述活性剂选自mTOR抑制剂、紫 杉烷或长春花生物碱。
51.治疗前列腺或乳腺癌的方法，包括给予有此需要的患者有效量的权利要求1-50中 任一项的任意治疗性纳米微粒或组合物。
52.治疗前列腺或乳腺癌的方法，包括给予有此需要的患者有效量的治疗性纳米微粒， 所述治疗性纳米微粒包含约0. 2-约35重量百分比的多西紫杉醇；约30-约90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚 乙二醇共聚物；任选地，约5-约75重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸；和 约0. 2-约10重量百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
全文摘要
本发明涉及纳米微粒，所述纳米微粒具有约0.2-约35重量百分比的治疗剂；和约10-约99重量百分比的生物相容的聚合物诸如二嵌段聚乳酸-聚乙二醇。本发明的其他方面包括制备这种纳米微粒的方法。
文档编号A61K31/337GK102099016SQ200980128123
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者G·特罗亚诺, J·赖特, J·赫卡驰, M·M·阿里, S·E·扎勒 申请人:佰恩德生物科学股份有限公司
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