作为因子ixa抑制剂的杂环化合物的制作方法
专利名称：作为因子ixa抑制剂的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂、调节剂或调制剂的杂环化合物，特别是 凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶；例如凝血酶、因子XIa、因子)Ca、因子IXa、 因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。其特别涉及作为选择性因子1 抑制剂的化合物、包含 该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物治疗各种血栓栓塞病症，如急性冠脉综 合征、心房纤颤、心肌梗塞和动脉粥样硬化的治疗方法。
背景技术：
因子DCa是血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。尽管血液凝固是有机体体内 平衡调节的必要和重要部分，但异常血液凝固也具有有害作用。例如，血栓症是在血管或心 腔内形成或存在血块。这种血块会积聚在血管中，从而阻碍循环和引起心脏病发作或中风。 血栓栓塞病症是工业化世界中最大的死亡和失能原因。血液凝固涉及三个明显的阶段起始期(initiation)、青春期(priming)和繁殖 期(propagation)。^2'3起始期涉及组织因子(TF)结合到活化的因子VII (—种循环的凝 血因子)上。血液通常不暴露在TF中，TF是血管外细胞上表达的跨膜蛋白质。血管损伤导 致带有TF的细胞暴露在血液中并引发凝血过程。1
TF/VIIa复合物激活因子IX和X。4因子1 在血浆中相对不稳定并朝活化的血小 板扩散。另一方面，因子)(a在血浆中不稳定并快速被TF途径抑制剂和抗凝血酶III抑制。 “5’6因子fe在带有TF的细胞的表面上结合因子Va。17 Xa/Va复合物又生成少量但足量 的凝血酶以造成血小板活化。“8’9
在青春期(priming)阶段中，凝血酶激活血小板和凝血因子。1^2凝血酶结合并分裂血 小板蛋白酶-活化受体(PARI和PAR4)，从而引发催化血小板活化和从血小板α颗粒释放 因子V的信号级联。凝血酶还激活因子V、VIII和XI。1
在繁殖期(propagation)阶段中在血小板表面上使凝血酶生成最大化。该青春期后 (primed)的活化血小板结合IXa/VIIIa 〃tenase〃复合物。在血小板表面上由因子XIa生 成额外的IXa。10物理上邻近Va的IXa/VIIIa复合物将因子X补充到供活化的血小板表 面。保护血小板表面上的Xa/Va复合物免受TF途径抑制剂和抗凝血酶III影响。"’12
酶学研究已表明，用IXa/VIIIa活化因子X比用因子VIIa/TF活化有效几乎50倍。13 该血小板fe/Va复合物突发(a "burst" of )生成凝血酶，从而产生稳定的纤维蛋白_血 小板凝块。1
凝血的细胞基模型突显IXa/VIIIa复合物在血块形成中的重要性。因子1 因此代表 用于抗凝血疗法的优异靶。1需要有效的因子1 抑制剂以治疗或预防血栓栓塞病症。Vi jaykumar 等人，Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006)， 16 (10)，2796-2799公幵了羟基吡唑基因子IXA抑制剂。所引用的参考文献
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发明内容
在其许多实施方案中，本发明提供新型杂环化合物、包含一种或多种所述化合物的药 物组合物和使用所述化合物治疗或预防血栓栓塞病症的方法。相应地，一方面，本发明提供式(I)的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X是N和Y是NR。
3.权利要求1的化合物，其中X是NR和Y是N。
4.权利要求1的化合物，其中环A是吡唑基。
5.权利要求1的化合物，其中Q是NR。
6.权利要求1的化合物，其中Q是0。
7.权利要求1的化合物，其中L是共价键。
8.权利要求1的化合物，其中η是0。
9.权利要求1的化合物，其中η是1。
10.权利要求1 的化合物，其中 Z 选自-OR4、-NR5R6, -NR5C (0) R6、-NR5C (0) OR6、-NR5C (0) NR5R6 ；-NR5S (0) 2R6 和-NR5S (0) 2N (R6) 2。
11.权利要求10的化合物，其中Z是-OR40
12.权利要求2的化合物，其中Y选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和M4-甲氧基卞基)ο
13.权利要求3的化合物，其中X选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和M4-甲氧基卞基)ο
14.权利要求11的化合物，其中Z选自0H、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基、苄氧 基、-OC (=0) -N (烷基)2、-OC (=0)-烷基和-OC (=0)-杂环基。
15.权利要求1 的化合物，其中 R选自 h、ch3、-ch2ch3、-ch2-cf3、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2o CH3、-CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-G-甲氧基苯基)、-CH2-(4-甲氧基苯基)和-CH2-苯 基-苯基和-CH2CF3O
16.权利要求1的化合物，其中R1是芳基。
17.权利要求16的化合物，其中所述R1芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、 卤代、烷基、链烯基、-烷基-芳基、氨基烷基、-烷基-ΝΙΛ(=0)OR4、-烷基-S(=0)2-芳 基、-芳基-S (=0) 2_ 烷基、-NR5-C (=0)-烷基、-NR5S (=0) 2_ 芳基、-烷基-NR5S (=0) 2_ 烷 基、-烷基-NR5C (=0) NR5-烷基、-烷基-NR5C (=0) NR5-芳基、-烷基-杂芳基、-烷基-杂环 基、-NR5C (=0) NR6芳基、-烷基-NR5C (=0)烷基、-烷基-NR5C (=0)芳基、羟烷基、烷氧基烷基、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-NR5R6、-SR4和-C(O)NR5R6 的取代基取代的苯基，其中当所述R1苯基的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基取代基各自 在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元 环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
18.权利要求14的化合物，其中所述R1苯基任选被1至4个取代基取代，所述取代 基独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、-NH2、-NH-C (=0) -CH3、-NHS (=0) 2_ 苯基、-CH=CH2、-C (H) (CH3) (OH)、-C(=0)NH2、-CH2OH, -CH2OCH2CH3^ -CH2NH2, -CH2NHC (=0) OCH3、-CH2S (=0) 2-苯 基、-Ol2NHS (=0) 2CH3、-CH2NHC (=0) NH(乙基)、-NHC (=0) NH(苯基)、-CH2NHC (=0) NH(苯基)、 三唑基、-(1，2，3-三唑基)、-CH2- (1，2，3-三唑基)、-CH2NHC (=0) CH3> -CH2NHC (=0)-苯基、 2-甲氧基吡啶基_、嘧啶基、-吡啶基-C(=0)NHCH3、-吡啶基-C(=0)NH2、-吡啶基-CN、 二甲氧基吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶基、-CH2-哌啶、苯基、苄基、环丙 基、-NHC(=0)CH3、-CH2-哌啶基、甲基、乙基、正戊基、正丁基、正丙基、环戊基、环己基、3-乙 基苯基、3-甲基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-甲氧基苯基-、(3-氨基甲基)苯基-、3_三氟甲基苯基-、3，5_ 二甲基苯基-、4_甲基苯基-、3_氯苯基-、4_氯苯 基-、2_氰基苯基-、3-氰基苯基-、4-氰基苯基、2-(C(=0)NH2)苯基-、3-(C(=0)NH2)苯 基-、4-(C(=0)NH2)苯基-、3-甲基磺酰基苯基-、4-甲基磺酰基苯基-、3-三氟甲氧基苯 基-、4-三氟甲氧基苯基-、2-氯苯基_、3，5- 二氯苯基_、3，5- 二甲氧基苯基_、3，4- 二羟 基苯基-、-苯基-(4-(S (O)2NH2)、-苯基-G-(S(O)2NHCH3)、-苯基-(S (0)2CH3)、-苯 基-(S (0) 2N (CH3) 2)、-苯基-(4- (C=O) NHCH3)、-苯基-(C=O) N (CH3) 2)、-CH2-吡唑 基、-CH2-吗啉基、-CH2-N (CH3)CH2CH20CH3、-CH2-哌嗪基-C (=0) CH3、-CH2-哌嗪基-甲基、_ 苯 基-S (=0) 2-CH3、-CH2CH2苯基、N-哌啶酮、N-吡咯烷酮、
19.权利要求1的化合物，其中R1是杂芳基。
20.权利要求19的化合物，其中所述R1杂芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、卤 代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、-C(O)NR5R6、-NR5R6、杂环基、 芳基、杂芳基、环烷基、-SR4和-烷基芳基的取代基取代的吡啶基。
21.权利要求20的化合物，其中所述R1吡啶基任选被1至4个独立地选自氰基、溴、氯、 甲氧基、苯基、-C (=0) NH2、-CH2OH和-CH2OCH2CH3的取代基取代。
22.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起形成六元芳基， 其中当所述六元芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原 子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
23.权利要求22的化合物，其中所述六元芳基是苯基，其中所述苯基在相邻碳原子上 含有取代基且其中所述取代基与它们结合的碳原子一起形成五元杂环基。
24.权利要求22的化合物，其中所述六元芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、 烷基、氨基烷基、_CR5R6NR5R6、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、-C(O) NR5R6、-C(=NR5)N(R6)jP -C(O)OR4 的取代基取代的苯基。
25.权利要求对的化合物，其中所述苯基任选被1至4个选自甲基、-C(CH3)3、-CH2NH2、 氯、氟、溴、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-C(0)NH2、-C(O) NHCH3> -C (0) N (CH3) 2、-C (=NH) NH2、-C (0) OH、-C (0) OCH2CH3 和-C (0) OCH3 的取代基取代。
26.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起形成六元杂芳 基，其中当所述六元杂芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合 的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
27.权利要求沈的化合物，其中所述六元杂芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、 烷基、氨基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 和-C(O)OR4的取代基取代的吡啶基。
28.权利要求27的化合物，其中所述吡啶基任选被1至4个选自甲基、-C(CH3)3、 氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CH2NH2, -C(O)NH2, -C(O) NHCH3> -C (0) N (CH3) 2、-C (=NH) NH2、-C (0) OH、-C (0) OCH2CH3 和-C (0) OCH3 的取代基取代。
29.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
30.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
31.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
32.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
33.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
34.权利要求1的化合物，其中R2和R3之一是芳基，另一个是H。
35.权利要求34的化合物，其中所述R2或R3芳基是任选卤代的苯基。
36.权利要求35的化合物，其中所述R2或R3芳基是任选被氯取代的苯基。
37.权利要求1的化合物，其中式I的化合物选自
38.权利要求1的化合物，其中式I的化合物以式(IE)的化合物为代表
39.权利要求1的化合物，选自
40.权利要求1的化合物，其是分离和纯化形式。
41.包含至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药 用载体的药物组合物。
42.治疗由因子DCa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的 权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
43.权利要求42的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。
44.治疗血栓栓塞病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化 合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
45.权利要求44的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉 心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。
46.权利要求44的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、 心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉 粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠 状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由(a)人工瓣膜或其它植入物、(b) 留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或(f)使血液暴露在促进血栓症的人造 表面下的其它程序造成的血栓症。
47.权利要求44的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶 受体(PAR-I)拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子DCa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因 子VIIIa抑制剂、因子)(a抑制剂、Aspirin 和Plavix 的一种或多种抗凝剂。
48.权利要求47的方法，其中所述因子DCa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断 竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。
49.式II的化合物
50.权利要求49的化合物，其中X1是N且Y1是NR。
51.权利要求49的化合物，其中X1是NR且Y1是N。
52.权利要求49的化合物，其中L1是-N(R)C(=0)-或-C(=0)N(R)-。
53.权利要求52的化合物，其中L1是-N(R)C(=0)-。
54.权利要求53的化合物，其中L1是-NHC(=0)-。
55.权利要求49的化合物，其中Rki是芳基。
56.权利要求55的化合物，其中所述Rki芳基是任选被1至4个选自氰基、卤代、烷基、 羟烷基、烷氧基烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基和-C(O)NR5R6的取代基取代的苯基。
57.权利要求56的化合物，其中所述Rki苯基任选被1至4个选自氯和甲氧基的取代 基取代。
58.权利要求50的化合物，其中Y1选自NH和N(苄基)。
59.权利要求51的化合物，其中X1选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(对甲 氧基苄基)。
60.权利要求49的化合物，其中m是0。
61.权利要求49的化合物，其中Z1是OR4。
62.权利要求61的化合物，其中Z1选自0H、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基和苄氧基。
63.权利要求52的化合物，其中R11是芳基。
64.权利要求63的化合物，其中所述R11芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、烷 基、-烷基氨基、-OR4、-NR5R6, -NR5C (0) R6、-C (=0) NR5R6和-NR5C (=0)芳基的取代基取代的苯基。
65.权利要求64的化合物，其中所述R11芳基是任选被1至4个独立地选自氰 基、-Ol2NH2、羟基、甲氧基、-NH2、-NHC (=0) CF3> -C (=0) NH2, -NHC (=0)(被苯基、苄基和苄氧基 部分所取代的吡唑基)和-NHC (=0) CH3的取代基取代的苯基。
66.权利要求49的化合物，其中式II的化合物是式IIA的化合物
67.权利要求66的化合物，其中L1是经由L1的-C(=0)_连接到B环上的-N(R) C (=0)-o
68.权利要求66的化合物，其中各R7独立地选自甲氧基、氰基和_C(=0)NH2。
69.权利要求49的化合物，选自
70.权利要求49的化合物，其是分离和纯化形式。
71.包含至少一种权利要求49的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药 用载体的药物组合物。
72.治疗由因子DCa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的 权利要求49的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
73.权利要求72的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。
74.治疗血栓栓塞病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求49的 化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
75.权利要求74的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉 心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。
76.权利要求74的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、 心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉 粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠 状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由(a)人工瓣膜或其它植入物、(b) 留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或(f)使血液暴露在促进血栓症的人造 表面下的其它程序造成的血栓症。
77.权利要求74的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶 受体(PAR-I)拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子DCa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因 子VIIIa抑制剂、因子)(a抑制剂、Aspirin 和Plavis 的一种或多种抗凝剂。
78.权利要求77的方法，其中所述因子DCa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断 竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。
79.式III的化合物
80.权利要求79的化合物，其中R17和R18各自是H。
81.权利要求80的化合物，其中所述R15芳基是未取代或被1至4个选自氰基、卤代、 烷基、羟烷基、烷氧基烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基和-C(O)NR5R6的取 代基取代的 苯基，其中R5和R6独立地为H或烷基。
82.权利要求81的化合物，其中所述R15芳基是未取代的苯基。
83.权利要求79的化合物，其中R"5是苯并咪唑基。
84.
85.权利要求84的化合物，其中各R7独立地选自氢、氯、氰基、氟、三氟甲基、甲氧 基、-C (=0) NH2、-C (=0) OCH2CH3 和-C (=NH) NH2。
86.或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中 R是H或烷基；各R7独立地选自氢、商代、烷基、氨基烷基、商代烷基、烷氧基、齒代烷氧基、氰基、羟 基、-C (0) NR5R6^-C (=NR5) N(R6) 2和-C (0) 0R4，其中R4是H或烷基，且R5和R6各自独立地为 H或烷基；且R17和R18各自独立地为H或烷基。或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中 R是H或烷基；
87.各R7独立地选自氢、商代、烷基、氨基烷基、商代烷基、烷氧基、齒代烷氧基、氰基、羟 基、-C (0) NR5R6^-C (=NR5) N(R6) 2和-C (0) 0R4，其中R4是H或烷基，且R5和R6各自独立地为 H或烷基；R17和R18各自独立地为H或烷基；且R19是烷基。
88.权利要求79的化合物，其中式III的化合物是式IIID的化合物
89.权利要求79的化合物,选自
90.权利要求79的化合物，其是分离和纯化形式。
91.包含至少一种权利要求79的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药 用载体的药物组合物。
92.治疗由因子DCa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的 权利要求79的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
93.权利要求92的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。
94.治疗血栓栓塞病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求79的 化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
95.权利要求94的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉 心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。
96.权利要求94的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、 心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉 粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠 状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由(a)人工瓣膜或其它植入物、(b) 留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或(f)使血液暴露在促进血栓症的人造 表面下的其它程序造成的血栓症。
97.权利要求94的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶受体(PAR-I)拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子DCa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因 子VIIIa抑制剂、因子)(a抑制剂、Aspirin 和Plavix 的一种或多种抗凝剂。
98.权利要求97的方法，其中所述因子DCa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断 竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。
全文摘要
本发明涉及如本文中公开的式I-III的新型杂环化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。还公开了包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗或预防血栓栓塞病症的方法。
文档编号A61P7/02GK102099340SQ200980128238
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月19日
发明者麦基崔克 B., 普 H., 瓦卡罗 H., A. 伊根 K., Y. 王 L., C. 克拉斯比 M., V. 彻利亚 M., 查卡拉曼尼尔 S., 陈 T., J. 格林李 W., 高 X., 夏 Y. 申请人:先灵公司
技术领域：
本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂、调节剂或调制剂的杂环化合物，特别是 凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶；例如凝血酶、因子XIa、因子)Ca、因子IXa、 因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。其特别涉及作为选择性因子1 抑制剂的化合物、包含 该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物治疗各种血栓栓塞病症，如急性冠脉综 合征、心房纤颤、心肌梗塞和动脉粥样硬化的治疗方法。
背景技术：
因子DCa是血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。尽管血液凝固是有机体体内 平衡调节的必要和重要部分，但异常血液凝固也具有有害作用。例如，血栓症是在血管或心 腔内形成或存在血块。这种血块会积聚在血管中，从而阻碍循环和引起心脏病发作或中风。 血栓栓塞病症是工业化世界中最大的死亡和失能原因。血液凝固涉及三个明显的阶段起始期(initiation)、青春期(priming)和繁殖 期(propagation)。^2'3起始期涉及组织因子(TF)结合到活化的因子VII (—种循环的凝 血因子)上。血液通常不暴露在TF中，TF是血管外细胞上表达的跨膜蛋白质。血管损伤导 致带有TF的细胞暴露在血液中并引发凝血过程。1
TF/VIIa复合物激活因子IX和X。4因子1 在血浆中相对不稳定并朝活化的血小 板扩散。另一方面，因子)(a在血浆中不稳定并快速被TF途径抑制剂和抗凝血酶III抑制。 “5’6因子fe在带有TF的细胞的表面上结合因子Va。17 Xa/Va复合物又生成少量但足量 的凝血酶以造成血小板活化。“8’9
在青春期(priming)阶段中，凝血酶激活血小板和凝血因子。1^2凝血酶结合并分裂血 小板蛋白酶-活化受体(PARI和PAR4)，从而引发催化血小板活化和从血小板α颗粒释放 因子V的信号级联。凝血酶还激活因子V、VIII和XI。1
在繁殖期(propagation)阶段中在血小板表面上使凝血酶生成最大化。该青春期后 (primed)的活化血小板结合IXa/VIIIa 〃tenase〃复合物。在血小板表面上由因子XIa生 成额外的IXa。10物理上邻近Va的IXa/VIIIa复合物将因子X补充到供活化的血小板表 面。保护血小板表面上的Xa/Va复合物免受TF途径抑制剂和抗凝血酶III影响。"’12
酶学研究已表明，用IXa/VIIIa活化因子X比用因子VIIa/TF活化有效几乎50倍。13 该血小板fe/Va复合物突发(a "burst" of )生成凝血酶，从而产生稳定的纤维蛋白_血 小板凝块。1
凝血的细胞基模型突显IXa/VIIIa复合物在血块形成中的重要性。因子1 因此代表 用于抗凝血疗法的优异靶。1需要有效的因子1 抑制剂以治疗或预防血栓栓塞病症。Vi jaykumar 等人，Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006)， 16 (10)，2796-2799公幵了羟基吡唑基因子IXA抑制剂。所引用的参考文献
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发明内容
在其许多实施方案中，本发明提供新型杂环化合物、包含一种或多种所述化合物的药 物组合物和使用所述化合物治疗或预防血栓栓塞病症的方法。相应地，一方面，本发明提供式(I)的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X是N和Y是NR。
3.权利要求1的化合物，其中X是NR和Y是N。
4.权利要求1的化合物，其中环A是吡唑基。
5.权利要求1的化合物，其中Q是NR。
6.权利要求1的化合物，其中Q是0。
7.权利要求1的化合物，其中L是共价键。
8.权利要求1的化合物，其中η是0。
9.权利要求1的化合物，其中η是1。
10.权利要求1 的化合物，其中 Z 选自-OR4、-NR5R6, -NR5C (0) R6、-NR5C (0) OR6、-NR5C (0) NR5R6 ；-NR5S (0) 2R6 和-NR5S (0) 2N (R6) 2。
11.权利要求10的化合物，其中Z是-OR40
12.权利要求2的化合物，其中Y选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和M4-甲氧基卞基)ο
13.权利要求3的化合物，其中X选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和M4-甲氧基卞基)ο
14.权利要求11的化合物，其中Z选自0H、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基、苄氧 基、-OC (=0) -N (烷基)2、-OC (=0)-烷基和-OC (=0)-杂环基。
15.权利要求1 的化合物，其中 R选自 h、ch3、-ch2ch3、-ch2-cf3、-ch2ch2och3、-ch2ch2ch2o CH3、-CH2-苯基、-CH2-(2-氟苯基)、-CH2-G-甲氧基苯基)、-CH2-(4-甲氧基苯基)和-CH2-苯 基-苯基和-CH2CF3O
16.权利要求1的化合物，其中R1是芳基。
17.权利要求16的化合物，其中所述R1芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、 卤代、烷基、链烯基、-烷基-芳基、氨基烷基、-烷基-ΝΙΛ(=0)OR4、-烷基-S(=0)2-芳 基、-芳基-S (=0) 2_ 烷基、-NR5-C (=0)-烷基、-NR5S (=0) 2_ 芳基、-烷基-NR5S (=0) 2_ 烷 基、-烷基-NR5C (=0) NR5-烷基、-烷基-NR5C (=0) NR5-芳基、-烷基-杂芳基、-烷基-杂环 基、-NR5C (=0) NR6芳基、-烷基-NR5C (=0)烷基、-烷基-NR5C (=0)芳基、羟烷基、烷氧基烷基、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-NR5R6、-SR4和-C(O)NR5R6 的取代基取代的苯基，其中当所述R1苯基的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基取代基各自 在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元 环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
18.权利要求14的化合物，其中所述R1苯基任选被1至4个取代基取代，所述取代 基独立地选自氰基、溴、氯、甲氧基、-NH2、-NH-C (=0) -CH3、-NHS (=0) 2_ 苯基、-CH=CH2、-C (H) (CH3) (OH)、-C(=0)NH2、-CH2OH, -CH2OCH2CH3^ -CH2NH2, -CH2NHC (=0) OCH3、-CH2S (=0) 2-苯 基、-Ol2NHS (=0) 2CH3、-CH2NHC (=0) NH(乙基)、-NHC (=0) NH(苯基)、-CH2NHC (=0) NH(苯基)、 三唑基、-(1，2，3-三唑基)、-CH2- (1，2，3-三唑基)、-CH2NHC (=0) CH3> -CH2NHC (=0)-苯基、 2-甲氧基吡啶基_、嘧啶基、-吡啶基-C(=0)NHCH3、-吡啶基-C(=0)NH2、-吡啶基-CN、 二甲氧基吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶基、-CH2-哌啶、苯基、苄基、环丙 基、-NHC(=0)CH3、-CH2-哌啶基、甲基、乙基、正戊基、正丁基、正丙基、环戊基、环己基、3-乙 基苯基、3-甲基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-甲氧基苯基-、(3-氨基甲基)苯基-、3_三氟甲基苯基-、3，5_ 二甲基苯基-、4_甲基苯基-、3_氯苯基-、4_氯苯 基-、2_氰基苯基-、3-氰基苯基-、4-氰基苯基、2-(C(=0)NH2)苯基-、3-(C(=0)NH2)苯 基-、4-(C(=0)NH2)苯基-、3-甲基磺酰基苯基-、4-甲基磺酰基苯基-、3-三氟甲氧基苯 基-、4-三氟甲氧基苯基-、2-氯苯基_、3，5- 二氯苯基_、3，5- 二甲氧基苯基_、3，4- 二羟 基苯基-、-苯基-(4-(S (O)2NH2)、-苯基-G-(S(O)2NHCH3)、-苯基-(S (0)2CH3)、-苯 基-(S (0) 2N (CH3) 2)、-苯基-(4- (C=O) NHCH3)、-苯基-(C=O) N (CH3) 2)、-CH2-吡唑 基、-CH2-吗啉基、-CH2-N (CH3)CH2CH20CH3、-CH2-哌嗪基-C (=0) CH3、-CH2-哌嗪基-甲基、_ 苯 基-S (=0) 2-CH3、-CH2CH2苯基、N-哌啶酮、N-吡咯烷酮、
19.权利要求1的化合物，其中R1是杂芳基。
20.权利要求19的化合物，其中所述R1杂芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、卤 代、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、-C(O)NR5R6、-NR5R6、杂环基、 芳基、杂芳基、环烷基、-SR4和-烷基芳基的取代基取代的吡啶基。
21.权利要求20的化合物，其中所述R1吡啶基任选被1至4个独立地选自氰基、溴、氯、 甲氧基、苯基、-C (=0) NH2、-CH2OH和-CH2OCH2CH3的取代基取代。
22.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起形成六元芳基， 其中当所述六元芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合的碳原 子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
23.权利要求22的化合物，其中所述六元芳基是苯基，其中所述苯基在相邻碳原子上 含有取代基且其中所述取代基与它们结合的碳原子一起形成五元杂环基。
24.权利要求22的化合物，其中所述六元芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、 烷基、氨基烷基、_CR5R6NR5R6、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、-C(O) NR5R6、-C(=NR5)N(R6)jP -C(O)OR4 的取代基取代的苯基。
25.权利要求对的化合物，其中所述苯基任选被1至4个选自甲基、-C(CH3)3、-CH2NH2、 氯、氟、溴、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-C(0)NH2、-C(O) NHCH3> -C (0) N (CH3) 2、-C (=NH) NH2、-C (0) OH、-C (0) OCH2CH3 和-C (0) OCH3 的取代基取代。
26.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起形成六元杂芳 基，其中当所述六元杂芳基在相邻碳原子上含有取代基时，所述取代基可任选与它们结合 的碳原子一起形成五至六元环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
27.权利要求沈的化合物，其中所述六元杂芳基是任选被1至4个独立地选自卤代、 烷基、氨基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基、-C(O)NR5R6, -C(=NR5)N(R6)2 和-C(O)OR4的取代基取代的吡啶基。
28.权利要求27的化合物，其中所述吡啶基任选被1至4个选自甲基、-C(CH3)3、 氯、氟、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CH2NH2, -C(O)NH2, -C(O) NHCH3> -C (0) N (CH3) 2、-C (=NH) NH2、-C (0) OH、-C (0) OCH2CH3 和-C (0) OCH3 的取代基取代。
29.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
30.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
31.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
32.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
33.权利要求1的化合物，其中R2和R3与所示的它们结合的碳原子一起为
34.权利要求1的化合物，其中R2和R3之一是芳基，另一个是H。
35.权利要求34的化合物，其中所述R2或R3芳基是任选卤代的苯基。
36.权利要求35的化合物，其中所述R2或R3芳基是任选被氯取代的苯基。
37.权利要求1的化合物，其中式I的化合物选自
38.权利要求1的化合物，其中式I的化合物以式(IE)的化合物为代表
39.权利要求1的化合物，选自
40.权利要求1的化合物，其是分离和纯化形式。
41.包含至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药 用载体的药物组合物。
42.治疗由因子DCa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的 权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
43.权利要求42的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。
44.治疗血栓栓塞病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化 合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
45.权利要求44的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉 心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。
46.权利要求44的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、 心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉 粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠 状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由(a)人工瓣膜或其它植入物、(b) 留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或(f)使血液暴露在促进血栓症的人造 表面下的其它程序造成的血栓症。
47.权利要求44的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶 受体(PAR-I)拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子DCa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因 子VIIIa抑制剂、因子)(a抑制剂、Aspirin 和Plavix 的一种或多种抗凝剂。
48.权利要求47的方法，其中所述因子DCa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断 竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。
49.式II的化合物
50.权利要求49的化合物，其中X1是N且Y1是NR。
51.权利要求49的化合物，其中X1是NR且Y1是N。
52.权利要求49的化合物，其中L1是-N(R)C(=0)-或-C(=0)N(R)-。
53.权利要求52的化合物，其中L1是-N(R)C(=0)-。
54.权利要求53的化合物，其中L1是-NHC(=0)-。
55.权利要求49的化合物，其中Rki是芳基。
56.权利要求55的化合物，其中所述Rki芳基是任选被1至4个选自氰基、卤代、烷基、 羟烷基、烷氧基烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基和-C(O)NR5R6的取代基取代的苯基。
57.权利要求56的化合物，其中所述Rki苯基任选被1至4个选自氯和甲氧基的取代 基取代。
58.权利要求50的化合物，其中Y1选自NH和N(苄基)。
59.权利要求51的化合物，其中X1选自NH、N(甲基)、N(乙基)、N(苄基)和N(对甲 氧基苄基)。
60.权利要求49的化合物，其中m是0。
61.权利要求49的化合物，其中Z1是OR4。
62.权利要求61的化合物，其中Z1选自0H、甲氧基、乙氧基、4-甲氧基苄氧基和苄氧基。
63.权利要求52的化合物，其中R11是芳基。
64.权利要求63的化合物，其中所述R11芳基是任选被1至4个独立地选自氰基、烷 基、-烷基氨基、-OR4、-NR5R6, -NR5C (0) R6、-C (=0) NR5R6和-NR5C (=0)芳基的取代基取代的苯基。
65.权利要求64的化合物，其中所述R11芳基是任选被1至4个独立地选自氰 基、-Ol2NH2、羟基、甲氧基、-NH2、-NHC (=0) CF3> -C (=0) NH2, -NHC (=0)(被苯基、苄基和苄氧基 部分所取代的吡唑基)和-NHC (=0) CH3的取代基取代的苯基。
66.权利要求49的化合物，其中式II的化合物是式IIA的化合物
67.权利要求66的化合物，其中L1是经由L1的-C(=0)_连接到B环上的-N(R) C (=0)-o
68.权利要求66的化合物，其中各R7独立地选自甲氧基、氰基和_C(=0)NH2。
69.权利要求49的化合物，选自
70.权利要求49的化合物，其是分离和纯化形式。
71.包含至少一种权利要求49的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药 用载体的药物组合物。
72.治疗由因子DCa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的 权利要求49的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
73.权利要求72的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。
74.治疗血栓栓塞病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求49的 化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
75.权利要求74的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉 心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。
76.权利要求74的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、 心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉 粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠 状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由(a)人工瓣膜或其它植入物、(b) 留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或(f)使血液暴露在促进血栓症的人造 表面下的其它程序造成的血栓症。
77.权利要求74的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶 受体(PAR-I)拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子DCa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因 子VIIIa抑制剂、因子)(a抑制剂、Aspirin 和Plavis 的一种或多种抗凝剂。
78.权利要求77的方法，其中所述因子DCa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断 竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。
79.式III的化合物
80.权利要求79的化合物，其中R17和R18各自是H。
81.权利要求80的化合物，其中所述R15芳基是未取代或被1至4个选自氰基、卤代、 烷基、羟烷基、烷氧基烷基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基和-C(O)NR5R6的取 代基取代的 苯基，其中R5和R6独立地为H或烷基。
82.权利要求81的化合物，其中所述R15芳基是未取代的苯基。
83.权利要求79的化合物，其中R"5是苯并咪唑基。
84.
85.权利要求84的化合物，其中各R7独立地选自氢、氯、氰基、氟、三氟甲基、甲氧 基、-C (=0) NH2、-C (=0) OCH2CH3 和-C (=NH) NH2。
86.或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中 R是H或烷基；各R7独立地选自氢、商代、烷基、氨基烷基、商代烷基、烷氧基、齒代烷氧基、氰基、羟 基、-C (0) NR5R6^-C (=NR5) N(R6) 2和-C (0) 0R4，其中R4是H或烷基，且R5和R6各自独立地为 H或烷基；且R17和R18各自独立地为H或烷基。或其可药用盐、溶剂合物或酯；其中 R是H或烷基；
87.各R7独立地选自氢、商代、烷基、氨基烷基、商代烷基、烷氧基、齒代烷氧基、氰基、羟 基、-C (0) NR5R6^-C (=NR5) N(R6) 2和-C (0) 0R4，其中R4是H或烷基，且R5和R6各自独立地为 H或烷基；R17和R18各自独立地为H或烷基；且R19是烷基。
88.权利要求79的化合物，其中式III的化合物是式IIID的化合物
89.权利要求79的化合物,选自
90.权利要求79的化合物，其是分离和纯化形式。
91.包含至少一种权利要求79的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯和至少一种可药 用载体的药物组合物。
92.治疗由因子DCa介导的病症或疾病的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的 权利要求79的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
93.权利要求92的方法，其中所述病症或疾病是血栓栓塞病症。
94.治疗血栓栓塞病症的方法，包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求79的 化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
95.权利要求94的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉 心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。
96.权利要求94的方法，其中所述血栓栓塞病症选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、 心房纤颤、初发性心肌梗塞、再发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉 粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓症、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠 状动脉血栓症、脑动脉血栓症、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由(a)人工瓣膜或其它植入物、(b) 留置导管、(c)支架、(d)心肺分流术、(e)血液透析或(f)使血液暴露在促进血栓症的人造 表面下的其它程序造成的血栓症。
97.权利要求94的方法，进一步包括给予所述患者独立地选自凝血酶抑制剂、凝血酶受体(PAR-I)拮抗剂、不同于权利要求1的化合物的因子DCa抑制剂、因子VIIa抑制剂、因 子VIIIa抑制剂、因子)(a抑制剂、Aspirin 和Plavix 的一种或多种抗凝剂。
98.权利要求97的方法，其中所述因子DCa抑制剂选自单克隆抗体、合成活性位点阻断 竞争性抑制剂、口服抑制剂和RNA适体。
全文摘要
本发明涉及如本文中公开的式I-III的新型杂环化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯、前药或立体异构体。还公开了包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗或预防血栓栓塞病症的方法。
文档编号A61P7/02GK102099340SQ200980128238
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月18日 优先权日2008年5月19日
发明者麦基崔克 B., 普 H., 瓦卡罗 H., A. 伊根 K., Y. 王 L., C. 克拉斯比 M., V. 彻利亚 M., 查卡拉曼尼尔 S., 陈 T., J. 格林李 W., 高 X., 夏 Y. 申请人:先灵公司
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