肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的制作方法
专利名称：肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药的制作方法
肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药相关申请的交叉引用本申请要求于2008年5月20日递交的发明名称为“肝脏保护剂对乙酰氨基酚协 同前药”的美国临时申请61/0M，777的优先权，该申请的内容全文引入本文作为参考，就如 同在下文中完整列出那样。
背景技术：
对乙酰氨基酚(也称为扑热息痛，其化学名称为N-(4-羟基苯基)乙酰胺))是一 种广泛用于治疗各种与疼痛有关的情况的镇痛剂。例如，对乙酰氨基酚可用于控制手术或 创伤性损伤引起的疼痛、由慢性炎症例如骨关节炎、类风湿性关节炎引起的疼痛以及后背 疼痛。在某些情况下，对乙酰氨基酚用于治疗由混合的疼痛/申经病性病因例如癌症或纤 维肌痛引起的疼痛。对乙酰氨基酚还可用于控制其它病症，例如心肌损伤(Spiler NM,Rork TH, Merrill GF ；Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 ；5 (5) :419-29) 禾口神经损伤(Bisaglia Μ, Venezia V, Piccioli P, Stanzione S, Porcile C, Russo C, Mancini F, Milanese C, Schettini G. Neurochem Int. 2002 ；41 (1) :43_54)。在全世界范围内生产、处方和配送着大量的对乙酰氨基酚(单独或与其它治疗剂 例如阿片样物质联合)。随着对常规NSAID (例如布洛芬和萘普生)以及选择性环加氧酶-2 抑制剂(例如Vioxx )的心血管和胃肠安全性顾虑的增加，患者和医生开始转向使用对乙 酰氨基酚，因为其安全性的风险似乎较低。但是，已知在某些条件下对乙酰氨基酚可能对肝脏产生毒性(称为肝脏毒性)。据 估计，美国大部分的肝移植是由对乙酰氨基酚毒性引起的，在2004年的所有急性肝衰竭病 例中，有49%是由于对乙酰氨基酚用药过量引起的。对乙酰氨基酚(以Tylenol 和其它 商标销售)用药过量每年导致56，000例以上的急诊病例，并且大概有458例死于急性肝衰 竭(Harvard Women，sHealth Watch，2006年3月)。根据美国急性肝衰竭研究小组最近的 研究结果(Lee丽.H印atology 2004 ；40(1) :6_9)，与对乙酰氨基酚有关的肝衰竭似乎正 在增加。位于西雅图的华盛顿大学医学中心的研究人员发现，从1998至2003年，由对乙酰 氨基酚引起的急性肝衰竭的比例几乎翻了一倍，从观％上升至了 51%。对乙酰氨基酚的 毒性并不仅限于肝脏，并且还可能涉及肾脏和/或心肌(JT DiPiro, RL Talbert, GC Yee, GR Matzke,BG Wells,LMPosey(eds)Pharmacotherapy :A Physiological Approach 6th ed McGrawHilKNew York 2005) pp. 133)。对乙酰氨基酚每天4克的剂量限制缩减了其治疗用途，因为在16小时内就会消 耗掉4克(每小时1克)，从而在每天剩余的8小时内需要寻求另外的镇痛药。此外，据报 道，对乙酰氨基酚代谢的种族和个体间差异高达60倍(S. Bridger等人，BMJ 1998 ；316 17^-172 ，这导致对给定患者而言毒性剂量的高度不确定性，从而使得对乙酰氨基酚的 安全性特性更为复杂化。通过减弱毒性，改进的化合物可以通过允许剂量高于4克和/或 为任何种族的患者提供更大的安全空间而提供更多的用途。已发现对乙酰氨基酚所诱导的肝毒性取决于对乙酰氨基酚的血液浓度水平以 及接触的时间长度。因此，对乙酰氨基酚包装上的标签均指示患者不要使用最大剂量(4000mg/天)超过10天，不要服用该产品治疗疼痛超过10天或用于控制发烧超过3天，除 非在医生指导下这么做。即使是健康的成人，在每天接受4000mg对乙酰氨基酚达14天后， 也会出现指示肝脏毒性的酶水平升高(Journal Amer. Med. Assoc. 296,87-93,2006)。已知在给药后，约90%的对乙酰氨基酚与葡糖苷酸和硫酸根结合，并且有不到 5%不被代谢。其余的 5%对乙酰氨基酚在肝脏中被细胞色素P450混合功能氧化酶系统 (主要是CYP2E1)代谢并转化为N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI) (JT DiPiro, RL Talbert, GC Yee, GR Matzke, BG Wells, LMPosey(eds)Pharmacotherapy :A Physiological Approach 6th ed McGrawHilKNew York 2005) pp. 133)。NAPQI能够通过与亲核性残基(例如半胱氨 酸残基)共价结合来破坏蛋白质。谷胱甘肽(GSH ；由L-谷氨酸、L-半胱氨酸和L-甘氨酸 形成的三肽)通过与NAPQI结合来帮助解毒，在施用毒性剂量的对乙酰氨基酚后，其可被 消耗达90%。肝脏小叶中心细胞中GSH的浓度低会导致小叶中心性肝坏死，其可以是致命 的(Drug Metabolism andDisposition 31 1499-1506，2003)。GSH 与 NAPQI 的加合物或 者被排泄到胆汁中或者通过巯基尿酸途径被进一步代谢，该途径涉及除去谷氨酰和甘氨酸 基团并将半胱氨酸转化为N-乙酰基半胱氨酸结合物(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 294:735-745,2000)。N-乙酰基半胱氨酸(NAC)也称为乙酰基半胱氨酸(Acetadote )，它是一种FDA
许可的针对对乙酰氨基酚毒性的解毒药，目前有口服以及静脉内两种剂型。(Acetadote 包装插件。Cumberland Pharmaceuticals, Nashville, TN. 2004 年 3 月批准)已知 NAC 可以通过刺激谷胱甘肽合成(通过促进代谢途径)以生成无毒的对乙酰氨基酚代谢物和 /或通过消除毒性代谢物的毒性来防止或减轻对乙酰氨基酚的肝脏毒性(Goldfrank’ s ToxicologicEmergencies 7th Ed. New York =McGraw-Hill ；2002, 502-506) 但是，已证实 只有在急性接触对乙酰氨基酚的毒性血液水平8-10小时内施用时，NAC才能有效地使肝脏 毒性最小化。还报道了对静脉内施用的NAC的过敏样反应(Lynch RM, Robertson R. Accid Emerg Nurs. 2004 ； 12(1) :10-5)。以适当的量提供的半胱氨酸和甲硫氨酸(甲硫氨酸可以通过肝胱硫醚途径转化 为半胱氨酸)可以确保维持正常的肝GSH水平。GSH还可以是半胱氨酸的转运和储存形式 (Journal of Nutrition, 127 :2135-2141,1997) 0已发现细胞外的甲硫氨酸是与半胱氨酸 同样强的对抗细胞内活性氧物质的抗氧剂(Metabolic Bases of Inherited Disease 5th Ed, New York =McGraw-Hill ；1982，522-559)。曾将甲硫氨酸口服给药来治疗对乙酰氨基酚 用药过量，对30名由于摄入对乙酰氨基酚而有肝损伤风险的患者每4小时口服给药2-5g 甲硫氨酸直至总剂量达到IOg ；其中，首次剂量在用药过量后10小时内给予。在给药甲硫 氨酸后，未出现死亡和有关肝性脑病或其它并发症的报道(Crome P，Vale JA, Volans GN, Widdop B,Goulding R. Lancet. 1976 ；2(7990):拟9_30)。在英国，有对乙酰氨基酚(500mg)
和甲硫氨酸(ioomg)的组合产品(Paradote ),其通过在肝内维持高的谷胱甘肽水平来防
止对乙酰氨基酚的毒性发作。该制剂中的甲硫氨酸同时包含L-异构体(人体的必需氨基 酸)和 D-异构体(非天然的)。在 DE 4327462A1 和 Skoglund LA, SkjelbredP. Eur J Clin Pharmacol 1984 ；26 (5) :573-7中描述了与对乙酰氨基酚结合的半胱氨酸和乙酰基甲硫氨酸。
给药丙半胱氨酸(L-2-氧代噻唑烷-4-甲酸，其可被5-氧代-L-脯氨酰氨基酸 二肽酶转化为L-半胱氨酸)可导致细胞内半胱氨酸水平的增加，并且被证实可以增加GSH 合成。已证实在施用对乙酰氨基酚之前施用所产生的效果要比在施用对乙酰氨基酚之后 施用所产生的效果更为明显(例如，在施用对乙酰氨基酚30分钟后施用L-2-氧代噻唑 烷-4-甲酸可以使GSH的组织水平达到6. 1 μ mol/g组织，而在施用对乙酰氨基酚120分钟 后施用时贝Ij为 5. 3 μ mol/g组 只；Proceedings of The Natural Academy of Sciences, 79 6246-6249，1982)。某些患者(例如患有慢性疼痛的患者)可能希望能用对乙酰氨基酚治疗更长的时 间，以避免其它镇痛药例如NSAID、选择性C0X-2抑制剂和阿片样物质的可能的不利事件。 此外，肝毒性风险高的患者(例如以前有过肝损伤的患者和/或对肝脏有其它刺激、例如饮 酒的患者)，仍可能通过用对乙酰氨基酚控制疼痛和发烧来获益。因此，希望提供改进的对乙酰氨基酚的制剂或前药，其解决了肝毒性的重要问题 并且保持了其治疗特性和/或可以改变对乙酰氨基酚的理化性质以便能够开发其它的剂型。本文中提到的所有出版物、专利、专利申请以及其它文献均全文引入作为参考。发明概述一方面，本发明提供了包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物；或其 可药用盐或它们的溶剂化物。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中肝脏保护剂部分能够灭活N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地 灭活个体中的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地 减少肝损伤。 在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地 减少肾损伤(例如肾毒性)。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中肝脏保护剂部分能够刺激谷胱甘肽合成。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物
权利要求
1.式(II)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物
2.权利要求1所述的化合物，条件是当A是键且R1是甲基或-H时，B是取代或未取代 的氨基酸部分。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中A是键。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中A是取代或未取代的氨基酸部分。
5.权利要求4所述的化合物，其中A是未取代的氨基酸部分。
6.权利要求5所述的化合物，其中A是未取代的甘氨酸部分。
7.权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中B是-H或乙酰基。
8.权利要求7所述的化合物，其中B是乙酰基。
9.权利要求7所述的化合物，其中B是-H。
10.权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中B是取代或未取代的氨基酸部分。
11.权利要求10所述的化合物，其中B是取代或未取代的谷氨酸部分。
12.权利要求10所述的化合物，其中B是未取代的谷氨酸部分。
13.权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中χ是1。
14.权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中χ是2。
15.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中m是O。
16.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中m是1。
17.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中Rl是-H、-CH3或取代或未取代的氨基酸部分。
18.权利要求17所述的化合物，其中R1是-H或-CH3。
19.权利要求18所述的化合物，其中R1是-H。
20.权利要求18所述的化合物，其中R1-CHy
21.权利要求17所述的化合物，其中R1是取代或未取代的氨基酸部分。
22.权利要求21所述的化合物，其中R1是取代或未取代的半胱氨酸部分。
23.权利要求22所述的化合物，其中R1是未取代的半胱氨酸部分。
24.权利要求22所述的化合物，其中R1是取代的半胱氨酸部分。
25.权利要求M所述的化合物，其中R1是N-乙酰基半胱氨酸部分。
26.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中Ii1是亚烷基一磷酸酯部分。
27.权利要求沈所述的化合物，其中队是-CH2-0P03H2。
28.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中R1是取代或未取代的核苷部分。
29.权利要求观所述的化合物，其中R1是
30.权利要求1-6或13-16任意一项所述的化合物，其中B与R1—起形成取代或未取 代的杂环烷基。
31.权利要求31所述的化合物，其中B与R1—起形成未取代的5-噻唑烷酮基。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
34.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
35.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
37.权利要求1的化合物，其中所述化合物是 AcHN
38.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
41.式(III)的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物
42.权利要求41所述的化合物，其中A和D中至少一个是键。
43.权利要求42所述的化合物，其中A和D均是键。
44.权利要求42所述的化合物，其中A和D之一是键且A和D中的另一个是取代或未 取代的氨基酸部分。
45.权利要求41所述的化合物，其中A和D中至少一个是取代或未取代的氨基酸部分。
46.权利要求45所述的化合物，其中A和D均是取代或未取代的氨基酸部分。
47.权利要求41所述的化合物，其中A和D彼此独立地是键或选自甘氨酸、半胱氨酸和 甲硫氨酸的取代或未取代的部分。
48.权利要求47所述的化合物，其中A和D彼此独立地是选自甘氨酸、半胱氨酸和甲硫 氨酸的取代或未取代的部分。
49.权利要求48所述的化合物，其中A和D彼此独立地是取代或未取代的甘氨酸。
50.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C中至少有一个是H。
51.权利要求50所述的化合物，其中B和C均是H。
52.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C中至少有一个是乙酰基。
53.权利要求52所述的化合物，其中B和C均是乙酰基。
54.权利要求50或52所述的化合物，其中B和C之一是H且B和C中的另一个是乙酰基。
55.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C彼此独立地是H、乙酰基或选 自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。
56.权利要求55所述的化合物，其中B和C彼此独立地是选自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫 氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。
57.权利要求56所述的化合物，其中B和C彼此独立地是取代或未取代的谷氨酸。
58.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中χ和y均是1。
59.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中χ和y均是2。
60.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中χ和y之一是1且χ和y中的另一个 是2 ο
61.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是
62.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是
63.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量 的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分灭活个体中的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。
64.权利要求63所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰 氨基酚而言，所述化合物能够在个体中使NAPQI灭活至少10%。
65.权利要求63所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰 氨基酚而言，所述化合物能够在个体中使NAPQI灭活至少25%。
66.权利要求63-65任意一项所述的化合物，其中对乙酰氨基酚以毒性剂量给药。
67.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中的肝脏保护剂部分能够与N-乙酰对苯 醌亚胺(NAPQI)共价结合。
68.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中的肝脏保护剂部分能够刺激谷胱甘肽 合成。
69.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和载体的制剂。
70.包含有效量的权利要求1-68任意一项所述的化合物和载体的制剂。
71.权利要求69或70所述的制剂，其中的载体是可药用的载体。
72.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和选自阿片样物质、非留体抗炎药 (NSAID)、苯二氮卓类和巴比妥类的化合物的制剂。
73.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和选自下列的化合物的制剂可待因、 吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、丙氧芬、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、依 托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、萘普生、咖啡因、多西拉敏、帕马溴、曲 马多、右丙氧芬、甲己炔巴比妥钠、卡立普多、布他比妥、地西泮、劳拉西泮或咪达唑仑。
74.基本上纯形式的权利要求1-68任意一项所述的化合物。
75.治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的权利 要求1-68任意一项所述的化合物。
76.权利要求75所述的方法，其中的疾病或病症选自疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤和 神经元损伤。
77.权利要求75或76所述的方法，其中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言， 施用化合物后所产生的对乙酰氨基酚的肝脏毒性被减轻。
78.权利要求75-77任意一项所述的方法，其中相对于在相同条件下施用对乙酰氨基 酚而言，施用化合物后在个体中产生的灭活的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)的量增加。
79.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少10%。
80.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少25%。
81.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少50%。
82.权利要求78-81任意一项所述的方法，其中对乙酰氨基酚以毒性剂量给药。
83.权利要求75-82任意一项所述的方法，其中所述化合物的肝脏保护剂部分可以刺 激谷胱甘肽合成。
84.权利要求75-83任意一项所述的方法，其中将化合物口服给药。
85.权利要求75-83任意一项所述的方法，其中将化合物胃肠外给药。
86.权利要求75-85任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约300mg至约3.6g。
87.权利要求86所述的方法，其中化合物的剂量为约750mg至约3.6g。
88.权利要求75-85任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约Ιμπιο 至约 IOmmol ο
89.权利要求75-75任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约0.1 μ mol/kg至约 100 μ mol/kgo
90.用作药物的权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。
91.权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用 于治疗疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药物中的用途。
92.权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗 疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的用途。
93.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要 求1-68任意一项所述的化合物；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元 损伤的使用说明。
94.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要 求69-72任意一项所述的制剂；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元 损伤的使用说明。
95.权利要求1-68任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔 量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分减轻肝脏损伤。
96.权利要求1-68任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔 量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分减轻肾脏损伤。
97.权利要求77所述的方法，其中的肝脏毒性包括对个体肝脏的损伤。
98.权利要求77所述的方法，其中的肝脏毒性包括对个体肾脏的损伤。
99.一种低体积/高浓度制剂，其包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和可药用 的载体。
100.权利要求99所述的低体积/高浓度制剂，其包含权利要求32的化合物和可药用 的载体。
全文摘要
本发明提供了肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药，其具有与第二部分共价连接的对乙酰氨基酚部分，所述第二部分可以起到针对对乙酰氨基酚的肝脏毒性的肝脏保护剂的作用。此外，对乙酰氨基酚协同前药还具有增加的水溶解度，从而与对乙酰氨基酚相比更适于胃肠外给药和其它剂型。还提供了利用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如发烧、疼痛和缺血性损伤)的方法，以及药盒和单位剂型。
文档编号A61K48/00GK102149412SQ200980128243
公开日2011年8月10日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者J·托比阿斯, K·R·布雷, N·穆罕默德 申请人:纽罗吉斯克斯公司
肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药相关申请的交叉引用本申请要求于2008年5月20日递交的发明名称为“肝脏保护剂对乙酰氨基酚协 同前药”的美国临时申请61/0M，777的优先权，该申请的内容全文引入本文作为参考，就如 同在下文中完整列出那样。
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对乙酰氨基酚(也称为扑热息痛，其化学名称为N-(4-羟基苯基)乙酰胺))是一 种广泛用于治疗各种与疼痛有关的情况的镇痛剂。例如，对乙酰氨基酚可用于控制手术或 创伤性损伤引起的疼痛、由慢性炎症例如骨关节炎、类风湿性关节炎引起的疼痛以及后背 疼痛。在某些情况下，对乙酰氨基酚用于治疗由混合的疼痛/申经病性病因例如癌症或纤 维肌痛引起的疼痛。对乙酰氨基酚还可用于控制其它病症，例如心肌损伤(Spiler NM,Rork TH, Merrill GF ；Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 ；5 (5) :419-29) 禾口神经损伤(Bisaglia Μ, Venezia V, Piccioli P, Stanzione S, Porcile C, Russo C, Mancini F, Milanese C, Schettini G. Neurochem Int. 2002 ；41 (1) :43_54)。在全世界范围内生产、处方和配送着大量的对乙酰氨基酚(单独或与其它治疗剂 例如阿片样物质联合)。随着对常规NSAID (例如布洛芬和萘普生)以及选择性环加氧酶-2 抑制剂(例如Vioxx )的心血管和胃肠安全性顾虑的增加，患者和医生开始转向使用对乙 酰氨基酚，因为其安全性的风险似乎较低。但是，已知在某些条件下对乙酰氨基酚可能对肝脏产生毒性(称为肝脏毒性)。据 估计，美国大部分的肝移植是由对乙酰氨基酚毒性引起的，在2004年的所有急性肝衰竭病 例中，有49%是由于对乙酰氨基酚用药过量引起的。对乙酰氨基酚(以Tylenol 和其它 商标销售)用药过量每年导致56，000例以上的急诊病例，并且大概有458例死于急性肝衰 竭(Harvard Women，sHealth Watch，2006年3月)。根据美国急性肝衰竭研究小组最近的 研究结果(Lee丽.H印atology 2004 ；40(1) :6_9)，与对乙酰氨基酚有关的肝衰竭似乎正 在增加。位于西雅图的华盛顿大学医学中心的研究人员发现，从1998至2003年，由对乙酰 氨基酚引起的急性肝衰竭的比例几乎翻了一倍，从观％上升至了 51%。对乙酰氨基酚的 毒性并不仅限于肝脏，并且还可能涉及肾脏和/或心肌(JT DiPiro, RL Talbert, GC Yee, GR Matzke,BG Wells,LMPosey(eds)Pharmacotherapy :A Physiological Approach 6th ed McGrawHilKNew York 2005) pp. 133)。对乙酰氨基酚每天4克的剂量限制缩减了其治疗用途，因为在16小时内就会消 耗掉4克(每小时1克)，从而在每天剩余的8小时内需要寻求另外的镇痛药。此外，据报 道，对乙酰氨基酚代谢的种族和个体间差异高达60倍(S. Bridger等人，BMJ 1998 ；316 17^-172 ，这导致对给定患者而言毒性剂量的高度不确定性，从而使得对乙酰氨基酚的 安全性特性更为复杂化。通过减弱毒性，改进的化合物可以通过允许剂量高于4克和/或 为任何种族的患者提供更大的安全空间而提供更多的用途。已发现对乙酰氨基酚所诱导的肝毒性取决于对乙酰氨基酚的血液浓度水平以 及接触的时间长度。因此，对乙酰氨基酚包装上的标签均指示患者不要使用最大剂量(4000mg/天)超过10天，不要服用该产品治疗疼痛超过10天或用于控制发烧超过3天，除 非在医生指导下这么做。即使是健康的成人，在每天接受4000mg对乙酰氨基酚达14天后， 也会出现指示肝脏毒性的酶水平升高(Journal Amer. Med. Assoc. 296,87-93,2006)。已知在给药后，约90%的对乙酰氨基酚与葡糖苷酸和硫酸根结合，并且有不到 5%不被代谢。其余的 5%对乙酰氨基酚在肝脏中被细胞色素P450混合功能氧化酶系统 (主要是CYP2E1)代谢并转化为N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI) (JT DiPiro, RL Talbert, GC Yee, GR Matzke, BG Wells, LMPosey(eds)Pharmacotherapy :A Physiological Approach 6th ed McGrawHilKNew York 2005) pp. 133)。NAPQI能够通过与亲核性残基(例如半胱氨 酸残基)共价结合来破坏蛋白质。谷胱甘肽(GSH ；由L-谷氨酸、L-半胱氨酸和L-甘氨酸 形成的三肽)通过与NAPQI结合来帮助解毒，在施用毒性剂量的对乙酰氨基酚后，其可被 消耗达90%。肝脏小叶中心细胞中GSH的浓度低会导致小叶中心性肝坏死，其可以是致命 的(Drug Metabolism andDisposition 31 1499-1506，2003)。GSH 与 NAPQI 的加合物或 者被排泄到胆汁中或者通过巯基尿酸途径被进一步代谢，该途径涉及除去谷氨酰和甘氨酸 基团并将半胱氨酸转化为N-乙酰基半胱氨酸结合物(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 294:735-745,2000)。N-乙酰基半胱氨酸(NAC)也称为乙酰基半胱氨酸(Acetadote )，它是一种FDA
许可的针对对乙酰氨基酚毒性的解毒药，目前有口服以及静脉内两种剂型。(Acetadote 包装插件。Cumberland Pharmaceuticals, Nashville, TN. 2004 年 3 月批准)已知 NAC 可以通过刺激谷胱甘肽合成(通过促进代谢途径)以生成无毒的对乙酰氨基酚代谢物和 /或通过消除毒性代谢物的毒性来防止或减轻对乙酰氨基酚的肝脏毒性(Goldfrank’ s ToxicologicEmergencies 7th Ed. New York =McGraw-Hill ；2002, 502-506) 但是，已证实 只有在急性接触对乙酰氨基酚的毒性血液水平8-10小时内施用时，NAC才能有效地使肝脏 毒性最小化。还报道了对静脉内施用的NAC的过敏样反应(Lynch RM, Robertson R. Accid Emerg Nurs. 2004 ； 12(1) :10-5)。以适当的量提供的半胱氨酸和甲硫氨酸(甲硫氨酸可以通过肝胱硫醚途径转化 为半胱氨酸)可以确保维持正常的肝GSH水平。GSH还可以是半胱氨酸的转运和储存形式 (Journal of Nutrition, 127 :2135-2141,1997) 0已发现细胞外的甲硫氨酸是与半胱氨酸 同样强的对抗细胞内活性氧物质的抗氧剂(Metabolic Bases of Inherited Disease 5th Ed, New York =McGraw-Hill ；1982，522-559)。曾将甲硫氨酸口服给药来治疗对乙酰氨基酚 用药过量，对30名由于摄入对乙酰氨基酚而有肝损伤风险的患者每4小时口服给药2-5g 甲硫氨酸直至总剂量达到IOg ；其中，首次剂量在用药过量后10小时内给予。在给药甲硫 氨酸后，未出现死亡和有关肝性脑病或其它并发症的报道(Crome P，Vale JA, Volans GN, Widdop B,Goulding R. Lancet. 1976 ；2(7990):拟9_30)。在英国，有对乙酰氨基酚(500mg)
和甲硫氨酸(ioomg)的组合产品(Paradote ),其通过在肝内维持高的谷胱甘肽水平来防
止对乙酰氨基酚的毒性发作。该制剂中的甲硫氨酸同时包含L-异构体(人体的必需氨基 酸)和 D-异构体(非天然的)。在 DE 4327462A1 和 Skoglund LA, SkjelbredP. Eur J Clin Pharmacol 1984 ；26 (5) :573-7中描述了与对乙酰氨基酚结合的半胱氨酸和乙酰基甲硫氨酸。
给药丙半胱氨酸(L-2-氧代噻唑烷-4-甲酸，其可被5-氧代-L-脯氨酰氨基酸 二肽酶转化为L-半胱氨酸)可导致细胞内半胱氨酸水平的增加，并且被证实可以增加GSH 合成。已证实在施用对乙酰氨基酚之前施用所产生的效果要比在施用对乙酰氨基酚之后 施用所产生的效果更为明显(例如，在施用对乙酰氨基酚30分钟后施用L-2-氧代噻唑 烷-4-甲酸可以使GSH的组织水平达到6. 1 μ mol/g组织，而在施用对乙酰氨基酚120分钟 后施用时贝Ij为 5. 3 μ mol/g组 只；Proceedings of The Natural Academy of Sciences, 79 6246-6249，1982)。某些患者(例如患有慢性疼痛的患者)可能希望能用对乙酰氨基酚治疗更长的时 间，以避免其它镇痛药例如NSAID、选择性C0X-2抑制剂和阿片样物质的可能的不利事件。 此外，肝毒性风险高的患者(例如以前有过肝损伤的患者和/或对肝脏有其它刺激、例如饮 酒的患者)，仍可能通过用对乙酰氨基酚控制疼痛和发烧来获益。因此，希望提供改进的对乙酰氨基酚的制剂或前药，其解决了肝毒性的重要问题 并且保持了其治疗特性和/或可以改变对乙酰氨基酚的理化性质以便能够开发其它的剂型。本文中提到的所有出版物、专利、专利申请以及其它文献均全文引入作为参考。发明概述一方面，本发明提供了包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合物；或其 可药用盐或它们的溶剂化物。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中肝脏保护剂部分能够灭活N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地 灭活个体中的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地 减少肝损伤。 在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中该化合物相对于在相同条件下施用的一摩尔当量的对乙酰氨基酚而言能够有效地 减少肾损伤(例如肾毒性)。在某些实施方案中，本发明包括包含对乙酰氨基酚部分和肝脏保护剂部分的化合 物，其中肝脏保护剂部分能够刺激谷胱甘肽合成。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物
权利要求
1.式(II)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物
2.权利要求1所述的化合物，条件是当A是键且R1是甲基或-H时，B是取代或未取代 的氨基酸部分。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中A是键。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中A是取代或未取代的氨基酸部分。
5.权利要求4所述的化合物，其中A是未取代的氨基酸部分。
6.权利要求5所述的化合物，其中A是未取代的甘氨酸部分。
7.权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中B是-H或乙酰基。
8.权利要求7所述的化合物，其中B是乙酰基。
9.权利要求7所述的化合物，其中B是-H。
10.权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中B是取代或未取代的氨基酸部分。
11.权利要求10所述的化合物，其中B是取代或未取代的谷氨酸部分。
12.权利要求10所述的化合物，其中B是未取代的谷氨酸部分。
13.权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中χ是1。
14.权利要求1-12任意一项所述的化合物，其中χ是2。
15.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中m是O。
16.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中m是1。
17.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中Rl是-H、-CH3或取代或未取代的氨基酸部分。
18.权利要求17所述的化合物，其中R1是-H或-CH3。
19.权利要求18所述的化合物，其中R1是-H。
20.权利要求18所述的化合物，其中R1-CHy
21.权利要求17所述的化合物，其中R1是取代或未取代的氨基酸部分。
22.权利要求21所述的化合物，其中R1是取代或未取代的半胱氨酸部分。
23.权利要求22所述的化合物，其中R1是未取代的半胱氨酸部分。
24.权利要求22所述的化合物，其中R1是取代的半胱氨酸部分。
25.权利要求M所述的化合物，其中R1是N-乙酰基半胱氨酸部分。
26.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中Ii1是亚烷基一磷酸酯部分。
27.权利要求沈所述的化合物，其中队是-CH2-0P03H2。
28.权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中R1是取代或未取代的核苷部分。
29.权利要求观所述的化合物，其中R1是
30.权利要求1-6或13-16任意一项所述的化合物，其中B与R1—起形成取代或未取 代的杂环烷基。
31.权利要求31所述的化合物，其中B与R1—起形成未取代的5-噻唑烷酮基。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
34.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
35.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
37.权利要求1的化合物，其中所述化合物是 AcHN
38.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
41.式(III)的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物
42.权利要求41所述的化合物，其中A和D中至少一个是键。
43.权利要求42所述的化合物，其中A和D均是键。
44.权利要求42所述的化合物，其中A和D之一是键且A和D中的另一个是取代或未 取代的氨基酸部分。
45.权利要求41所述的化合物，其中A和D中至少一个是取代或未取代的氨基酸部分。
46.权利要求45所述的化合物，其中A和D均是取代或未取代的氨基酸部分。
47.权利要求41所述的化合物，其中A和D彼此独立地是键或选自甘氨酸、半胱氨酸和 甲硫氨酸的取代或未取代的部分。
48.权利要求47所述的化合物，其中A和D彼此独立地是选自甘氨酸、半胱氨酸和甲硫 氨酸的取代或未取代的部分。
49.权利要求48所述的化合物，其中A和D彼此独立地是取代或未取代的甘氨酸。
50.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C中至少有一个是H。
51.权利要求50所述的化合物，其中B和C均是H。
52.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C中至少有一个是乙酰基。
53.权利要求52所述的化合物，其中B和C均是乙酰基。
54.权利要求50或52所述的化合物，其中B和C之一是H且B和C中的另一个是乙酰基。
55.权利要求41-49任意一项所述的化合物，其中B和C彼此独立地是H、乙酰基或选 自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。
56.权利要求55所述的化合物，其中B和C彼此独立地是选自谷氨酸、半胱氨酸和甲硫 氨酸的取代或未取代的氨基酸部分。
57.权利要求56所述的化合物，其中B和C彼此独立地是取代或未取代的谷氨酸。
58.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中χ和y均是1。
59.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中χ和y均是2。
60.权利要求41-57任意一项所述的化合物，其中χ和y之一是1且χ和y中的另一个 是2 ο
61.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是
62.权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是
63.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量 的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分灭活个体中的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)。
64.权利要求63所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰 氨基酚而言，所述化合物能够在个体中使NAPQI灭活至少10%。
65.权利要求63所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔量的对乙酰 氨基酚而言，所述化合物能够在个体中使NAPQI灭活至少25%。
66.权利要求63-65任意一项所述的化合物，其中对乙酰氨基酚以毒性剂量给药。
67.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中的肝脏保护剂部分能够与N-乙酰对苯 醌亚胺(NAPQI)共价结合。
68.前述权利要求任意一项所述的化合物，其中的肝脏保护剂部分能够刺激谷胱甘肽 合成。
69.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和载体的制剂。
70.包含有效量的权利要求1-68任意一项所述的化合物和载体的制剂。
71.权利要求69或70所述的制剂，其中的载体是可药用的载体。
72.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和选自阿片样物质、非留体抗炎药 (NSAID)、苯二氮卓类和巴比妥类的化合物的制剂。
73.包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和选自下列的化合物的制剂可待因、 吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、丙氧芬、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、依 托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、萘普生、咖啡因、多西拉敏、帕马溴、曲 马多、右丙氧芬、甲己炔巴比妥钠、卡立普多、布他比妥、地西泮、劳拉西泮或咪达唑仑。
74.基本上纯形式的权利要求1-68任意一项所述的化合物。
75.治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的权利 要求1-68任意一项所述的化合物。
76.权利要求75所述的方法，其中的疾病或病症选自疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤和 神经元损伤。
77.权利要求75或76所述的方法，其中，相对于在相同条件下施用对乙酰氨基酚而言， 施用化合物后所产生的对乙酰氨基酚的肝脏毒性被减轻。
78.权利要求75-77任意一项所述的方法，其中相对于在相同条件下施用对乙酰氨基 酚而言，施用化合物后在个体中产生的灭活的N-乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)的量增加。
79.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少10%。
80.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少25%。
81.权利要求78所述的方法，其中灭活的NAPQI的量增加了至少50%。
82.权利要求78-81任意一项所述的方法，其中对乙酰氨基酚以毒性剂量给药。
83.权利要求75-82任意一项所述的方法，其中所述化合物的肝脏保护剂部分可以刺 激谷胱甘肽合成。
84.权利要求75-83任意一项所述的方法，其中将化合物口服给药。
85.权利要求75-83任意一项所述的方法，其中将化合物胃肠外给药。
86.权利要求75-85任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约300mg至约3.6g。
87.权利要求86所述的方法，其中化合物的剂量为约750mg至约3.6g。
88.权利要求75-85任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约Ιμπιο 至约 IOmmol ο
89.权利要求75-75任意一项所述的方法，其中化合物的剂量为约0.1 μ mol/kg至约 100 μ mol/kgo
90.用作药物的权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。
91.权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用 于治疗疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药物中的用途。
92.权利要求1-68任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗 疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的用途。
93.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要 求1-68任意一项所述的化合物；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元 损伤的使用说明。
94.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要 求69-72任意一项所述的制剂；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元 损伤的使用说明。
95.权利要求1-68任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔 量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分减轻肝脏损伤。
96.权利要求1-68任意一项所述的化合物，其中，相对于在相同条件下施用的等摩尔 量的对乙酰氨基酚而言，所述化合物能够充分减轻肾脏损伤。
97.权利要求77所述的方法，其中的肝脏毒性包括对个体肝脏的损伤。
98.权利要求77所述的方法，其中的肝脏毒性包括对个体肾脏的损伤。
99.一种低体积/高浓度制剂，其包含权利要求1-68任意一项所述的化合物和可药用 的载体。
100.权利要求99所述的低体积/高浓度制剂，其包含权利要求32的化合物和可药用 的载体。
全文摘要
本发明提供了肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药，其具有与第二部分共价连接的对乙酰氨基酚部分，所述第二部分可以起到针对对乙酰氨基酚的肝脏毒性的肝脏保护剂的作用。此外，对乙酰氨基酚协同前药还具有增加的水溶解度，从而与对乙酰氨基酚相比更适于胃肠外给药和其它剂型。还提供了利用肝脏保护剂对乙酰氨基酚协同前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如发烧、疼痛和缺血性损伤)的方法，以及药盒和单位剂型。
文档编号A61K48/00GK102149412SQ200980128243
公开日2011年8月10日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者J·托比阿斯, K·R·布雷, N·穆罕默德 申请人:纽罗吉斯克斯公司
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