用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
专利名称：用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗多种炎性病症和纤维化病症的化合物和方法，所述炎性病 症和纤维化病症包括与激酶p38活性增强相关的炎性病症和纤维化病症。
背景技术：
已经公认，大量慢性病症和急性病症与炎症反应的扰乱有关。大量细胞因子参与 这一反应，包括IL-l、IL-6、IL-8和TNFa。看起来这些细胞因子在炎症调节中的活性可能 与细胞信号传导途径上的酶的活化相关，该酶是MAP激酶家族的成员，总称为p38，也称为 SAPK、CSBP 和 RK0已经在体外和/或体内检验了 p38的多种抑制剂诸如NPC 31169、SB239063、 SB203580、FR-167653和吡非尼酮，发现它们对于调节炎症反应有效。仍然存在对用于治疗多种炎性病症诸如炎症性肺纤维化的安全和有效的药物的需要。概述本文公开了式I化合物、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物其中M是N或CR1 ;A是N或CR2 ;L是N或CR3 ;B是N或CR4 ;E是N或CX4 ;G是N 或CX3 ；J是N或CX2 ；K是N或CX1 ；虚线是单键或双键，除了当B是CR4时每个虚线是双键；R1选自以下组成的组氢、烷基、环烷基、烯基、氰基、亚磺酰氨基、卤代、芳基、亚烯 基芳基和杂芳基；R2选自以下组成的组氢、烷基、卤烷基、卤代、氰基、芳基、烯基、亚烯基芳基、杂芳 基、卤烷基羰基、环烷基、羟烷基、亚磺酰氨基和环杂烷基，或R2与R1 —起形成任选取代的 5-元含氮杂环；R3选自以下组成的组氢、芳基、亚烯基芳基、杂芳基、烷基、烯基、卤烷基、氨基和
羟基；
权利要求
1.一种式I化合物、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)结构
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X4和X5各自是氢。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中Χ1、Χ2、X3、X4和X5之一不是氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A、B、E、G、J、K、L或M的至少一个是N。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中E和J各自是N。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)或式(IV)结构
8.根据权利要求7所述的化合物，其中X7是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、4-吡啶基、环丙烷基、 4-氟苯基、2-呋喃基、氰基、H2NSO2, (CH3)2NSO2^-亚磺酰氨基-苯基、氟代、4-(3，5- 二甲 基)_异噁唑基、4-吡唑基、4- (1-甲基)-吡唑基、5-嘧啶基、1-哌嗪基、1-吗啉基、1-吡咯 烷基、2-咪唑基和噻唑基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是烷基或环烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中χ\χ2、χ3、χ4或X5的至少一个是卤烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Χ\Χ2、Χ3、Χ4或X5的至少一个是烯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Χ\Χ2、Χ3、Χ4或X5的至少一个是氨基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自表1所列的组的结构。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物表现出的抑制Ρ38ΜΑΡΚ的IC5tl在 约100 μ M至约1000 μ M的范围。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物表现出的IC5tl在约200μ M至约 800 μ M的范围。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在体内表现出的抑制体液中TNFα 分泌的EC5tl在约0. 1 μ M至约1000 μ M的范围。
18.—种组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
19.一种调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括将权利要求1-18任一项的 化合物与Ρ38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)接触，其中所述化合物表现出的抑制Ρ38ΜΑΡΚ 的IC5tl在约0. 1 μ M至约1000 μ M的范围；且其中所述接触以低于所述化合物抑制Ρ38ΜΑΡΚ的IC3tl的SAPK-调节浓度进行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述ρ38ΜΑΡΚ选自以下组成的组ρ38α、 ρ38β、ρ38 γ 禾口 ρ38 δ。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述接触以低于所述化合物抑制ρ38ΜΑΡΚ的 IC20的SAPK-调节浓度进行。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述接触以低于所述化合物抑制ρ38ΜΑΡΚ的IC10的SAPK-调节浓度进行。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述SAPK-调节浓度有效改变全血中TNFα释 放至少15%。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述IC5tl在约1μ M至约200 μ M的范围。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物具有选自表1所列的组的结构。
26.一种在需要其的受治疗者中调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括向所 述受治疗者施用治疗有效量的权利要求1-18任一项的化合物，其中所述化合物表现出的抑制Ρ38ΜΑΡΚ的IC5tl在约0. 1 μ M至约1000 μ M的范围；且所 述治疗有效量产生低于抑制Ρ38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的IC3tl的所述化合物血液 浓度或血清浓度。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述受治疗者患有炎性病症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述炎性病症选自以下组成的组纤维化、慢 性阻塞性肺病、炎症性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；脓毒 症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；肌筋膜疼痛综合 征；志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性 结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯病；奥蒙德病；自身免疫性胃炎；重 症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性嗜中性白细胞减少症；血小板减少症；胰腺 纤维化；慢性活动性肝炎；肝纤维化；肾病；肾纤维化；过敏性肠综合征；热病；再狭窄；脑 型疟；中风损伤；局部缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性疼 痛；慢性疼痛；变态反应；心脏肥大；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾； 麻风病；利什曼病；莱姆病；赖特综合征；急性滑膜炎；肌肉变性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎； 疝性、破裂性或脱垂性椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收疾 病；癌症；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛；AIDS ；带状疱疹、单纯疱疹；流感病毒；严重急性 呼吸系统综合征；巨细胞病毒；糖尿病及其组合。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物是选自表1所列的组的化合物。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受治疗者是人类。
32.根据权利要求26所述的方法，包括按照选自由每天三次、每天两次、每天一次、每 两天一次、每周三次、每周两次、和每周一次组成的组的时间表向受治疗者施用所述化合 物。
全文摘要
公开了用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法，包括用活性化合物调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，其中该活性化合物表现抑制p38MAPK的低效价；且其中以该化合物抑制p38MAPK的抑制性浓度的低百分比的SAPK-调节浓度进行接触。还公开了可用于调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的吡非尼酮衍生物和类似物。
文档编号A61K31/44GK102099036SQ200980128312
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月3日 优先权日2008年6月3日
发明者D·鲁尔蒙德, I·比安基, K·科塞尔, L·F·M·拉维利亚, L·贝格尔曼, S·D·塞维特, S·瓦勒斯, T·胡, V·塞里布理安尼 申请人:英特芒尼公司
技术领域：
本发明涉及可用于治疗多种炎性病症和纤维化病症的化合物和方法，所述炎性病 症和纤维化病症包括与激酶p38活性增强相关的炎性病症和纤维化病症。
背景技术：
已经公认，大量慢性病症和急性病症与炎症反应的扰乱有关。大量细胞因子参与 这一反应，包括IL-l、IL-6、IL-8和TNFa。看起来这些细胞因子在炎症调节中的活性可能 与细胞信号传导途径上的酶的活化相关，该酶是MAP激酶家族的成员，总称为p38，也称为 SAPK、CSBP 和 RK0已经在体外和/或体内检验了 p38的多种抑制剂诸如NPC 31169、SB239063、 SB203580、FR-167653和吡非尼酮，发现它们对于调节炎症反应有效。仍然存在对用于治疗多种炎性病症诸如炎症性肺纤维化的安全和有效的药物的需要。概述本文公开了式I化合物、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物其中M是N或CR1 ;A是N或CR2 ;L是N或CR3 ;B是N或CR4 ;E是N或CX4 ;G是N 或CX3 ；J是N或CX2 ；K是N或CX1 ；虚线是单键或双键，除了当B是CR4时每个虚线是双键；R1选自以下组成的组氢、烷基、环烷基、烯基、氰基、亚磺酰氨基、卤代、芳基、亚烯 基芳基和杂芳基；R2选自以下组成的组氢、烷基、卤烷基、卤代、氰基、芳基、烯基、亚烯基芳基、杂芳 基、卤烷基羰基、环烷基、羟烷基、亚磺酰氨基和环杂烷基，或R2与R1 —起形成任选取代的 5-元含氮杂环；R3选自以下组成的组氢、芳基、亚烯基芳基、杂芳基、烷基、烯基、卤烷基、氨基和
羟基；
权利要求
1.一种式I化合物、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)结构
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X4和X5各自是氢。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中Χ1、Χ2、X3、X4和X5之一不是氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A、B、E、G、J、K、L或M的至少一个是N。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中E和J各自是N。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)或式(IV)结构
8.根据权利要求7所述的化合物，其中X7是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自以下组成的组氢、4-吡啶基、环丙烷基、 4-氟苯基、2-呋喃基、氰基、H2NSO2, (CH3)2NSO2^-亚磺酰氨基-苯基、氟代、4-(3，5- 二甲 基)_异噁唑基、4-吡唑基、4- (1-甲基)-吡唑基、5-嘧啶基、1-哌嗪基、1-吗啉基、1-吡咯 烷基、2-咪唑基和噻唑基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4或X5的至少一个是烷基或环烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中χ\χ2、χ3、χ4或X5的至少一个是卤烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Χ\Χ2、Χ3、Χ4或X5的至少一个是烯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Χ\Χ2、Χ3、Χ4或X5的至少一个是氨基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自表1所列的组的结构。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物表现出的抑制Ρ38ΜΑΡΚ的IC5tl在 约100 μ M至约1000 μ M的范围。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物表现出的IC5tl在约200μ M至约 800 μ M的范围。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在体内表现出的抑制体液中TNFα 分泌的EC5tl在约0. 1 μ M至约1000 μ M的范围。
18.—种组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
19.一种调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括将权利要求1-18任一项的 化合物与Ρ38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)接触，其中所述化合物表现出的抑制Ρ38ΜΑΡΚ 的IC5tl在约0. 1 μ M至约1000 μ M的范围；且其中所述接触以低于所述化合物抑制Ρ38ΜΑΡΚ的IC3tl的SAPK-调节浓度进行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述ρ38ΜΑΡΚ选自以下组成的组ρ38α、 ρ38β、ρ38 γ 禾口 ρ38 δ。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述接触以低于所述化合物抑制ρ38ΜΑΡΚ的 IC20的SAPK-调节浓度进行。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述接触以低于所述化合物抑制ρ38ΜΑΡΚ的IC10的SAPK-调节浓度进行。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述SAPK-调节浓度有效改变全血中TNFα释 放至少15%。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述IC5tl在约1μ M至约200 μ M的范围。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物具有选自表1所列的组的结构。
26.一种在需要其的受治疗者中调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括向所 述受治疗者施用治疗有效量的权利要求1-18任一项的化合物，其中所述化合物表现出的抑制Ρ38ΜΑΡΚ的IC5tl在约0. 1 μ M至约1000 μ M的范围；且所 述治疗有效量产生低于抑制Ρ38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的IC3tl的所述化合物血液 浓度或血清浓度。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述受治疗者患有炎性病症。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述炎性病症选自以下组成的组纤维化、慢 性阻塞性肺病、炎症性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；脓毒 症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；肌筋膜疼痛综合 征；志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性 结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯病；奥蒙德病；自身免疫性胃炎；重 症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性嗜中性白细胞减少症；血小板减少症；胰腺 纤维化；慢性活动性肝炎；肝纤维化；肾病；肾纤维化；过敏性肠综合征；热病；再狭窄；脑 型疟；中风损伤；局部缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病；帕金森病；急性疼 痛；慢性疼痛；变态反应；心脏肥大；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾； 麻风病；利什曼病；莱姆病；赖特综合征；急性滑膜炎；肌肉变性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎； 疝性、破裂性或脱垂性椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收疾 病；癌症；多发性硬化症；狼疮；纤维肌痛；AIDS ；带状疱疹、单纯疱疹；流感病毒；严重急性 呼吸系统综合征；巨细胞病毒；糖尿病及其组合。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物是选自表1所列的组的化合物。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受治疗者是人类。
32.根据权利要求26所述的方法，包括按照选自由每天三次、每天两次、每天一次、每 两天一次、每周三次、每周两次、和每周一次组成的组的时间表向受治疗者施用所述化合 物。
全文摘要
公开了用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法，包括用活性化合物调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，其中该活性化合物表现抑制p38MAPK的低效价；且其中以该化合物抑制p38MAPK的抑制性浓度的低百分比的SAPK-调节浓度进行接触。还公开了可用于调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的吡非尼酮衍生物和类似物。
文档编号A61K31/44GK102099036SQ200980128312
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月3日 优先权日2008年6月3日
发明者D·鲁尔蒙德, I·比安基, K·科塞尔, L·F·M·拉维利亚, L·贝格尔曼, S·D·塞维特, S·瓦勒斯, T·胡, V·塞里布理安尼 申请人:英特芒尼公司
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