作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物的制作方法
专利名称：作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哒嗪衍生物、其盐、溶剂化物、水合物以及其多晶型物。本发明还 提供包括本发明的化合物的组合物、以及该组合物在治疗与蛋白激酶调节相关的疾病和病 症的方法中的应用。
背景技术：
蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的磷酸化的酶。细 胞生命的许多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)取决于蛋白激酶活性。此 外，异常的蛋白激酶活性已经与许多紊乱例如癌和炎症相关联。因此，相当大的努力已经致 力于识别调节蛋白激酶活性的途径。特别地，已经进行了许多尝试来识别用作蛋白激酶抑 制物的小分子。c-Met原癌基因编码Met受体酪氨酸激酶。Met受体是190kDa的糖基化的二聚复 合物，所述复合物由经二硫化物连接的50kDa α链和145kDa β链组成。α链在细胞外发 现，而β链含有跨膜和胞质结构域。Met作为前体被合成，并且被蛋白水解裂解来产生成熟 的α和β亚基。它显示了与脑信号蛋白和丛蛋白的结构相似性，脑信号蛋白和丛蛋白是一 种涉及细胞-细胞相互作用的配体-受体家族。Met的配体肝细胞生长因子(HGF)，其为离 散因子家族的成员，并具有与纤溶酶原的某些同源性(L0ngati，P.等，Curr. Drug Targets 2001,2,41-55 ；Trusolino, L.禾口 Comoglio，P. Nature Rev.Cancer 2002，2，289—300)。Met在肿瘤发生和肿瘤转移中起作用。Met与它的配体HGF的表达是转化性、致 瘤性和转移性的(Jeffers,M.等，Oncogene 1996，13，853-856 ;Michieli，P.等，Oncogene 1999，18，5221-5231)。MET在显著百分比的人类癌症中过量表达，并在原发肿瘤和转移肿瘤 之间的转变期间扩增。大量的研究将c-MET和/或HGF/SF的表达与不同类型的癌症(包 括肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤和骨的癌)的疾病进展状态 相关联。此外，c-MET或HGF的过量表达已经显示与许多主要人类癌症包括肺、肝、胃和乳 腺癌中的不良预后和疾病结局相关联。c-MET还与没有成功治疗方案的癌症，例如胰腺癌、 神经胶质瘤和肝细胞癌直接相关。显示增强的激酶活性的Met突变体已经在乳头状肾细胞癌的遗传性和突发性形 式中被识另U (Schmidt, L.等，Nat. Genet. 1997，16，68-73 Jeffers, Μ.等，Proc. Nat. Acad. Sci. 1997，94，11445-11500)。HGF/Met已经显示抑制头颈部鳞状细胞癌细胞中的失巢凋亡、 悬浮诱导的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。失巢凋亡抗性或无贴壁依赖的存活是上皮细胞 的致癌转化的标志(Zeng, Q.等，J. Biol. Chem. 2002，277，25203-25208)。Met/HGF的增加表达在许多转移性肿瘤中见到，包括结肠(i^azekas，K.等，Clin.Exp. Metastasis 2000，18，639—649)、乳腺(Elliott, B. Ε.等，2002，Can. J. Physiol. Pharmacol. 80,91-102)、前列腺(Knudsen，B. S.等，Urology 2002，60，1113-1117)、肺 (Siegfried, J. Μ.等，Ann. Thorac. Surg. 1998，66，1915-1918)和胃(Amemiya, H.等， Oncology 2002，63，286-296)。HGF-Met信号传导已经与增加的动脉粥样硬化风险 (Yamamoto, Y.等，J. Hypertens. 2001,19,1975-1979 ；Morishita, R.等，Endocr. J. 2002, 49,273-284)和增加的肺纤维化(Crestani, B.等，Lab. Invest. 2002，82，1015-1022)相关 联。间变型淋巴瘤激酶(ALK)属于蛋白激酶的受体酪氨酸激酶(RTK)超家族。在正 常成人组织中的ALK表达限于内皮细胞、周细胞和罕见神经细胞。致癌性、组成性活化的 ALK融合蛋白在由t2 ；染色体易位引起的间变型大细胞淋巴瘤(ALCL)和炎性肌纤维母细 胞肿瘤(IMT)中表达。ALK最近还涉及作为小部分非小细胞肺癌和成神经细胞瘤中的致癌
(Choi ^,Cancer Res 2008 ；68 (13) ；Webb ^,Expert Rev. Anticancer Ther. 9 (3), 331-356,2009)。间变型大细胞淋巴瘤(ALCLs)是淋巴瘤的高级别非霍奇金家族的亚型，具有显著 不同的形态学、免疫表型和预后。ALCLs推测来源于T细胞，并且在罕见病例中还可以显示 B细胞表型。另外，有40%的病例其细胞来源仍然未知，并且被归类为“null (空)”。首先 被Mein等基于⑶30 (Ki-I)的表达作为组织学实体描述，ALCL表现为侵及皮肤、骨、软组 织和其他器官的全身性疾病，累及或不累及淋巴结。ALCL可以被细分成至少两个亚型，其特 征为存在或缺少间变型淋巴瘤激酶(ALK)基因座位与各种融合伴侣诸如核磷蛋白(NPM)之 间的染色体重排。约50-60%的ALCL病例与t(2 ；5 ；) (p23 ；q35)染色体易位相关，产生由 ALK酪氨酸激酶受体的细胞内结构域与NPM并置组成的杂合基因。得到的融合蛋白NPM-ALK 具有组成性酪氨酸激酶活性，并且已经显示在体外转化多种造血细胞类型，并且支持体内 肿瘤形成。还已经在ALCL以及在⑶30-阴性弥漫性大细胞淋巴瘤中识别了其他不太常见 的ALK融合伴侣，例如原肌球蛋白-3和网格蛋白重链。尽管在信号传导和一些生物功能方 面的细小差别，所有融合体似乎均转化为成纤维细胞和造血细胞。还已经在称为炎性肌纤 维母细胞肿瘤的罕见形式的恶性肿瘤中检测到ALK融合蛋白。对NPM-ALK在动物模型中的 致白血病能力的广泛分析已进一步确证NPM-ALK和其他ALK重排在ALK阳性ALCL和其他 疾病的发展中的重要性。2-氨基-吡啶，例如PF-2341066，已经被报道作为HGF受体酪氨酸激酶(C-Met)和 ALK 的潜在抑制剂(J. G. 011^8{6118611等，摘要1^-271，440 2006 会议；H. Y. hu 等，Cancer Res 2007,67 :4408 ；专利公开WO 2004076412、WO 2006021881、WO 2006021886)。
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中&为任选取代的芳基或杂芳基，其中&被烷基、 烧氧基或-C (O)NR7Ii8取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中&为取代的芳基，其中&被-C(O)NR7Ii8取代。
4.如权利要求2所述的化合物，其中&为取代的杂芳基，其中&被烷氧基或-C(0) NR7R8 取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中&为任选取代的饱和或不饱和的杂环基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地用1-4个独立的Z1取代的芳基烷基。
7.如权利要求2所述的化合物，其中每个Z1独立地为卤素。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式II
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自{6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-6_吗啉-4-基-吡 啶-3-基-甲酰胺⑴；{6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-吡唑-4-基甲酰胺⑵；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-Ν-(1-甲基吡唑_4_基) 甲酰胺(3)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-异噁唑-4-基甲酰胺⑷；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(吡咯烷基羰基) 苯基]甲酰胺(5)；{6-氨基-5-[(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基} -N-[4- (N-甲基氨基甲酰 基)苯基]甲酰胺(6)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-甲氧基(3-吡啶 基))甲酰胺(7)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(N-甲基氨基甲酰 基)(3-吡啶基)]甲酰胺(8)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-羟基乙基)吡 唑-4-基]甲酰胺(9)；N-(1-(2H-3，4，5,6-四氢吡喃 _4_ 基)吡唑-4-基){6-氨基 ~5~[(2,6~ 二氯 _3_ 氟苯 基)乙氧基]哒嗪_3_基}甲酰胺(10)；6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶_4_基)-甲 酰胺(11)；6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶-3-基)-甲 酰胺(12)；6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(嘧啶-5-基)-甲酰胺(13)；6-氨基-5-[l-(2，6-二氯-3-氟-苯基)_乙氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡 喃-4-基)_酰胺(14)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-甲氧基苯基)甲 酰胺(15)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-吗啉-4-基苯基) 甲酰胺(16)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-苯甲酰胺(17)； {6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(2-吗啉-4-基乙 氧基)苯基]甲酰胺(18)；6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-Ν-(1-甲基-6-氧-1， 6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺(19)；{6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧(3-哌 啶基))甲酰胺(20)；6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-氧-1，6-二氢吡 啶-3-基))甲酰胺；6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}4-(6，7-二氢-4!1-吡喃 并W，3-d] 1，3-噻唑-2-基)甲酰胺02)；{6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-G，5，6，7-四氢-1， 3-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)甲酰胺03)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-(4-哌啶基)吡 唑-4-基)甲酰胺04)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-{4-[(4-甲基哌嗪基) 羰基]苯基}甲酰胺05)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(哌嗪基羰基)苯 基]甲酰胺06)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-甲氧基乙 基)-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基)]甲酰胺07)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-Ν-(1-乙基_6_氧-1， 6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺08)；和{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-甲氧基G-吡啶 基))甲酰胺(29) 0
11.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求1所述的化合物。
12.—种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用包括权利要求1所述的化 合物的组合物。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病由C-met、ron、或ALK或融合蛋白介导。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述融合蛋白选自EML4-ALK和NPM-ALK激酶。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病是癌症或增生性疾病。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病是肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤、和骨的癌症、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、成神经细 胞瘤、和肝细胞癌、乳头状肾细胞癌、或头颈部鳞状细胞癌。
全文摘要
本发明涉及一种哒嗪衍生物，其具有作为蛋白激酶抑制剂的意外的药物性质并且可用于治疗与异常蛋白激酶活性相关的紊乱，诸如癌症。
文档编号A61K31/58GK102098917SQ200980128355
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月19日
发明者李志刚, 梁从新 申请人:艾科睿控股公司
技术领域：
本发明涉及新的哒嗪衍生物、其盐、溶剂化物、水合物以及其多晶型物。本发明还 提供包括本发明的化合物的组合物、以及该组合物在治疗与蛋白激酶调节相关的疾病和病 症的方法中的应用。
背景技术：
蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的磷酸化的酶。细 胞生命的许多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)取决于蛋白激酶活性。此 外，异常的蛋白激酶活性已经与许多紊乱例如癌和炎症相关联。因此，相当大的努力已经致 力于识别调节蛋白激酶活性的途径。特别地，已经进行了许多尝试来识别用作蛋白激酶抑 制物的小分子。c-Met原癌基因编码Met受体酪氨酸激酶。Met受体是190kDa的糖基化的二聚复 合物，所述复合物由经二硫化物连接的50kDa α链和145kDa β链组成。α链在细胞外发 现，而β链含有跨膜和胞质结构域。Met作为前体被合成，并且被蛋白水解裂解来产生成熟 的α和β亚基。它显示了与脑信号蛋白和丛蛋白的结构相似性，脑信号蛋白和丛蛋白是一 种涉及细胞-细胞相互作用的配体-受体家族。Met的配体肝细胞生长因子(HGF)，其为离 散因子家族的成员，并具有与纤溶酶原的某些同源性(L0ngati，P.等，Curr. Drug Targets 2001,2,41-55 ；Trusolino, L.禾口 Comoglio，P. Nature Rev.Cancer 2002，2，289—300)。Met在肿瘤发生和肿瘤转移中起作用。Met与它的配体HGF的表达是转化性、致 瘤性和转移性的(Jeffers,M.等，Oncogene 1996，13，853-856 ;Michieli，P.等，Oncogene 1999，18，5221-5231)。MET在显著百分比的人类癌症中过量表达，并在原发肿瘤和转移肿瘤 之间的转变期间扩增。大量的研究将c-MET和/或HGF/SF的表达与不同类型的癌症(包 括肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤和骨的癌)的疾病进展状态 相关联。此外，c-MET或HGF的过量表达已经显示与许多主要人类癌症包括肺、肝、胃和乳 腺癌中的不良预后和疾病结局相关联。c-MET还与没有成功治疗方案的癌症，例如胰腺癌、 神经胶质瘤和肝细胞癌直接相关。显示增强的激酶活性的Met突变体已经在乳头状肾细胞癌的遗传性和突发性形 式中被识另U (Schmidt, L.等，Nat. Genet. 1997，16，68-73 Jeffers, Μ.等，Proc. Nat. Acad. Sci. 1997，94，11445-11500)。HGF/Met已经显示抑制头颈部鳞状细胞癌细胞中的失巢凋亡、 悬浮诱导的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。失巢凋亡抗性或无贴壁依赖的存活是上皮细胞 的致癌转化的标志(Zeng, Q.等，J. Biol. Chem. 2002，277，25203-25208)。Met/HGF的增加表达在许多转移性肿瘤中见到，包括结肠(i^azekas，K.等，Clin.Exp. Metastasis 2000，18，639—649)、乳腺(Elliott, B. Ε.等，2002，Can. J. Physiol. Pharmacol. 80,91-102)、前列腺(Knudsen，B. S.等，Urology 2002，60，1113-1117)、肺 (Siegfried, J. Μ.等，Ann. Thorac. Surg. 1998，66，1915-1918)和胃(Amemiya, H.等， Oncology 2002，63，286-296)。HGF-Met信号传导已经与增加的动脉粥样硬化风险 (Yamamoto, Y.等，J. Hypertens. 2001,19,1975-1979 ；Morishita, R.等，Endocr. J. 2002, 49,273-284)和增加的肺纤维化(Crestani, B.等，Lab. Invest. 2002，82，1015-1022)相关 联。间变型淋巴瘤激酶(ALK)属于蛋白激酶的受体酪氨酸激酶(RTK)超家族。在正 常成人组织中的ALK表达限于内皮细胞、周细胞和罕见神经细胞。致癌性、组成性活化的 ALK融合蛋白在由t2 ；染色体易位引起的间变型大细胞淋巴瘤(ALCL)和炎性肌纤维母细 胞肿瘤(IMT)中表达。ALK最近还涉及作为小部分非小细胞肺癌和成神经细胞瘤中的致癌
(Choi ^,Cancer Res 2008 ；68 (13) ；Webb ^,Expert Rev. Anticancer Ther. 9 (3), 331-356,2009)。间变型大细胞淋巴瘤(ALCLs)是淋巴瘤的高级别非霍奇金家族的亚型，具有显著 不同的形态学、免疫表型和预后。ALCLs推测来源于T细胞，并且在罕见病例中还可以显示 B细胞表型。另外，有40%的病例其细胞来源仍然未知，并且被归类为“null (空)”。首先 被Mein等基于⑶30 (Ki-I)的表达作为组织学实体描述，ALCL表现为侵及皮肤、骨、软组 织和其他器官的全身性疾病，累及或不累及淋巴结。ALCL可以被细分成至少两个亚型，其特 征为存在或缺少间变型淋巴瘤激酶(ALK)基因座位与各种融合伴侣诸如核磷蛋白(NPM)之 间的染色体重排。约50-60%的ALCL病例与t(2 ；5 ；) (p23 ；q35)染色体易位相关，产生由 ALK酪氨酸激酶受体的细胞内结构域与NPM并置组成的杂合基因。得到的融合蛋白NPM-ALK 具有组成性酪氨酸激酶活性，并且已经显示在体外转化多种造血细胞类型，并且支持体内 肿瘤形成。还已经在ALCL以及在⑶30-阴性弥漫性大细胞淋巴瘤中识别了其他不太常见 的ALK融合伴侣，例如原肌球蛋白-3和网格蛋白重链。尽管在信号传导和一些生物功能方 面的细小差别，所有融合体似乎均转化为成纤维细胞和造血细胞。还已经在称为炎性肌纤 维母细胞肿瘤的罕见形式的恶性肿瘤中检测到ALK融合蛋白。对NPM-ALK在动物模型中的 致白血病能力的广泛分析已进一步确证NPM-ALK和其他ALK重排在ALK阳性ALCL和其他 疾病的发展中的重要性。2-氨基-吡啶，例如PF-2341066，已经被报道作为HGF受体酪氨酸激酶(C-Met)和 ALK 的潜在抑制剂(J. G. 011^8{6118611等，摘要1^-271，440 2006 会议；H. Y. hu 等，Cancer Res 2007,67 :4408 ；专利公开WO 2004076412、WO 2006021881、WO 2006021886)。
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中&为任选取代的芳基或杂芳基，其中&被烷基、 烧氧基或-C (O)NR7Ii8取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中&为取代的芳基，其中&被-C(O)NR7Ii8取代。
4.如权利要求2所述的化合物，其中&为取代的杂芳基，其中&被烷氧基或-C(0) NR7R8 取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中&为任选取代的饱和或不饱和的杂环基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地用1-4个独立的Z1取代的芳基烷基。
7.如权利要求2所述的化合物，其中每个Z1独立地为卤素。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式II
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自{6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-6_吗啉-4-基-吡 啶-3-基-甲酰胺⑴；{6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-吡唑-4-基甲酰胺⑵；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-Ν-(1-甲基吡唑_4_基) 甲酰胺(3)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-异噁唑-4-基甲酰胺⑷；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(吡咯烷基羰基) 苯基]甲酰胺(5)；{6-氨基-5-[(2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基} -N-[4- (N-甲基氨基甲酰 基)苯基]甲酰胺(6)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-甲氧基(3-吡啶 基))甲酰胺(7)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(N-甲基氨基甲酰 基)(3-吡啶基)]甲酰胺(8)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-羟基乙基)吡 唑-4-基]甲酰胺(9)；N-(1-(2H-3，4，5,6-四氢吡喃 _4_ 基)吡唑-4-基){6-氨基 ~5~[(2,6~ 二氯 _3_ 氟苯 基)乙氧基]哒嗪_3_基}甲酰胺(10)；6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶_4_基)-甲 酰胺(11)；6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶-3-基)-甲 酰胺(12)；6-氨基-5-(1- (2,6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(嘧啶-5-基)-甲酰胺(13)；6-氨基-5-[l-(2，6-二氯-3-氟-苯基)_乙氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡 喃-4-基)_酰胺(14)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-甲氧基苯基)甲 酰胺(15)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-吗啉-4-基苯基) 甲酰胺(16)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-苯甲酰胺(17)； {6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(2-吗啉-4-基乙 氧基)苯基]甲酰胺(18)；6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-Ν-(1-甲基-6-氧-1， 6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺(19)；{6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧(3-哌 啶基))甲酰胺(20)；6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-氧-1，6-二氢吡 啶-3-基))甲酰胺；6-氨基-5-Κ2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}4-(6，7-二氢-4!1-吡喃 并W，3-d] 1，3-噻唑-2-基)甲酰胺02)；{6-氨基-5-K2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-G，5，6，7-四氢-1， 3-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)甲酰胺03)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-(4-哌啶基)吡 唑-4-基)甲酰胺04)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-{4-[(4-甲基哌嗪基) 羰基]苯基}甲酰胺05)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-W-(哌嗪基羰基)苯 基]甲酰胺06)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-甲氧基乙 基)-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基)]甲酰胺07)；{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-Ν-(1-乙基_6_氧-1， 6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺08)；和{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-甲氧基G-吡啶 基))甲酰胺(29) 0
11.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求1所述的化合物。
12.—种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用包括权利要求1所述的化 合物的组合物。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病由C-met、ron、或ALK或融合蛋白介导。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述融合蛋白选自EML4-ALK和NPM-ALK激酶。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病是癌症或增生性疾病。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病是肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤、和骨的癌症、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、成神经细 胞瘤、和肝细胞癌、乳头状肾细胞癌、或头颈部鳞状细胞癌。
全文摘要
本发明涉及一种哒嗪衍生物，其具有作为蛋白激酶抑制剂的意外的药物性质并且可用于治疗与异常蛋白激酶活性相关的紊乱，诸如癌症。
文档编号A61K31/58GK102098917SQ200980128355
公开日2011年6月15日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月19日
发明者李志刚, 梁从新 申请人:艾科睿控股公司
最新回复(0)