苯基和苯并二氧杂环己烯基取代的吲唑衍生物的制作方法
专利名称：苯基和苯并二氧杂环己烯基取代的吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所 述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途(例如，用于治疗炎症病症)。
背景技术：
W02004/019935和W02004/050631中披露了磺酰胺衍生物为抗炎药物。在Arch. Pharm. (1980)313166-173, J. Med. Chem. (2003)4664-73, J. Med. Chem(1997) 40996-1004,EP 0031954,EP 1190710(WO 200124786)、US5861401、US 4948809、US3992441 和 WO 99/33786 中也披露了具有药物活性的磺酰胺。已知某些非甾类化合物与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)相互 作用，作为这种相互作用的结果，产生对炎症的抑制(参见例如US6323199)。这样的化合 物可显示出在抗炎作用和代谢作用之间的完全不相关性，这使它们优于较早报道的留类糖 皮质激素和非留类糖皮质激素。本发明提供了另外的非留类化合物，其为糖皮质激素受体 的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)。{在W02007/122165和WO 2008/043788中披露了糖皮质激素受体的调节剂}。认为这些新的化合物具有好于已知化 合物的改进性质，例如具有改进的选择性、效力和/或结晶性。这些新的化合物也被认为具有改进的低LogD，并因此具有改进的体内分布容积。 也预期所述化合物的全身暴露得到改进。此外，所述化合物还被认为与已知化合物相比具 有较低的熔点和改进的结晶性。本发明化合物被认为与已知化合物相比具有改进的结合性能和改进的结晶性。
发明内容
本发明提供式Λ化合物或其可药用盐
权利要求
1.式Λ化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 A为C"卤代烷基；R3为C5,杂芳基； W为被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7为氢;R8选自CV4烷基(任选被羟基、C5_6芳基和C5_6杂芳基取代)， C5_6环烷基(任选被羟基取代)，和 C5_6杂环基(任选被氧代取代)。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中A为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙 基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基。
4.权利要求1或2的化合物，其中A为C"卤代烷基；R3为C5,杂芳基；W为被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7为氢；R8选自=CV4烷基(任选被羟基、C5_6芳基和C5_6杂芳基取代)、 C5_6环烷基(任选被羟基取代)，和 C5_6杂环基(任选被氧代取代)。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R8选自二氧化四氢噻吩-3-基、氧化四 氢噻吩-3-基、四氢呋喃-3-基、氧代四氢呋喃-3-基、环戊基、羟基环戊基、羟基丁基、吡 啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基、苯基甲基中的任一个。
6.化合物或其可药用盐，所述化合物其选自3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲 酰胺(El)，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-lH-吲唑-l-基)-N-[(3R)-l，l-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲 酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲 酰胺，3-(5-{[2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]-1- ，3- S-1,4-苯并二氧杂环己烯_6_基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[l，1- 二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3I )-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺， 3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[l，1- 二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3R)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3RQ-四氢呋喃_3_基]苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，N-环戊基-3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并 二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，N-环戊基-3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(1R，2S)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[(IR)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[(2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1R，2S)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1S，2R)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1S，2S)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1R，2R)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(2I )-2-羟基丁基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(2S)-2-羟基丁基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N- [2-羟基丁基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构 体1)，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构 体2)，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[l-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃_3_基]苯甲酰胺， 3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺， 3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[ (3SR) -2-氧代四氢呋喃_3_基]苯甲酰胺， 和3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺。
7.药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐和可药用助剂、 稀释剂或载体。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求7的药物组合物，用于 治疗。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求7的药物组合物在制备 用于治疗糖皮质激素受体介导的病症的药物中的用途。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎症病症的药物 中的用途。
11.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的 药物中的用途。
12.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的 用途。
13.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
14.在哺乳动物中治疗糖皮质激素受体介导的病症、炎症病症、呼吸系统疾病、哮喘和 /或COPD的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1至6 中任一项的化合物或其可药用盐。
15.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐与一种或多种选自如下的药物的 组合 PDE4抑制剂； 选择性β2肾上腺素受体激动剂； 毒蕈碱性受体拮抗剂； 趋化因子受体功能的调节剂； p38激酶功能的抑制剂； 基质金属蛋白酶的抑制剂，例如靶向MMP-2、MMP-9或MMP-12的抑制剂；或 嗜中性丝氨酸蛋白酶的抑制剂，例如嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制剂。
全文摘要
本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途，式I化合物
文档编号A61K31/416GK102099355SQ200980128406
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者卡尔.埃德曼, 哈特穆特.雷温科尔, 安德斯.埃里克森, 托马斯.克林斯泰特, 托马斯.汉森, 斯蒂纳布里特.尼尔森, 简.达蒙, 纳菲扎尔.霍萨因, 马丁.赫莫林, 马库斯.伯格, 马蒂.勒皮斯托 申请人:拜耳先灵医药股份公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所 述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途(例如，用于治疗炎症病症)。
背景技术：
W02004/019935和W02004/050631中披露了磺酰胺衍生物为抗炎药物。在Arch. Pharm. (1980)313166-173, J. Med. Chem. (2003)4664-73, J. Med. Chem(1997) 40996-1004,EP 0031954,EP 1190710(WO 200124786)、US5861401、US 4948809、US3992441 和 WO 99/33786 中也披露了具有药物活性的磺酰胺。已知某些非甾类化合物与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)相互 作用，作为这种相互作用的结果，产生对炎症的抑制(参见例如US6323199)。这样的化合 物可显示出在抗炎作用和代谢作用之间的完全不相关性，这使它们优于较早报道的留类糖 皮质激素和非留类糖皮质激素。本发明提供了另外的非留类化合物，其为糖皮质激素受体 的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)。{在W02007/122165和WO 2008/043788中披露了糖皮质激素受体的调节剂}。认为这些新的化合物具有好于已知化 合物的改进性质，例如具有改进的选择性、效力和/或结晶性。这些新的化合物也被认为具有改进的低LogD，并因此具有改进的体内分布容积。 也预期所述化合物的全身暴露得到改进。此外，所述化合物还被认为与已知化合物相比具 有较低的熔点和改进的结晶性。本发明化合物被认为与已知化合物相比具有改进的结合性能和改进的结晶性。
发明内容
本发明提供式Λ化合物或其可药用盐
权利要求
1.式Λ化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 A为C"卤代烷基；R3为C5,杂芳基； W为被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7为氢;R8选自CV4烷基(任选被羟基、C5_6芳基和C5_6杂芳基取代)， C5_6环烷基(任选被羟基取代)，和 C5_6杂环基(任选被氧代取代)。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中A为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙 基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基。
4.权利要求1或2的化合物，其中A为C"卤代烷基；R3为C5,杂芳基；W为被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7为氢；R8选自=CV4烷基(任选被羟基、C5_6芳基和C5_6杂芳基取代)、 C5_6环烷基(任选被羟基取代)，和 C5_6杂环基(任选被氧代取代)。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R8选自二氧化四氢噻吩-3-基、氧化四 氢噻吩-3-基、四氢呋喃-3-基、氧代四氢呋喃-3-基、环戊基、羟基环戊基、羟基丁基、吡 啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基、苯基甲基中的任一个。
6.化合物或其可药用盐，所述化合物其选自3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲 酰胺(El)，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-lH-吲唑-l-基)-N-[(3R)-l，l-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲 酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲 酰胺，3-(5-{[2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]-1- ，3- S-1,4-苯并二氧杂环己烯_6_基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[l，1- 二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3I )-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺， 3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[l，1- 二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3R)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3RQ-四氢呋喃_3_基]苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)_四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺，N-环戊基-3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并 二氧杂环己烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，N-环戊基-3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环 己烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-环戊基苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(1R，2S)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[(IR)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[(2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1R，2S)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1S，2R)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1S，2S)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1R，2R)_2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[2-羟基环戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(2I )-2-羟基丁基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(2S)-2-羟基丁基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N- [2-羟基丁基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构 体1)，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(异构 体2)，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[l-氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-苄基苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代四氢呋喃_3_基]苯甲酰胺， 3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)-2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺， 3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[ (3SR) -2-氧代四氢呋喃_3_基]苯甲酰胺， 和3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[2-氧代四氢呋喃-3-基]苯甲酰胺。
7.药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐和可药用助剂、 稀释剂或载体。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求7的药物组合物，用于 治疗。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求7的药物组合物在制备 用于治疗糖皮质激素受体介导的病症的药物中的用途。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎症病症的药物 中的用途。
11.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的 药物中的用途。
12.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的 用途。
13.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
14.在哺乳动物中治疗糖皮质激素受体介导的病症、炎症病症、呼吸系统疾病、哮喘和 /或COPD的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1至6 中任一项的化合物或其可药用盐。
15.权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐与一种或多种选自如下的药物的 组合 PDE4抑制剂； 选择性β2肾上腺素受体激动剂； 毒蕈碱性受体拮抗剂； 趋化因子受体功能的调节剂； p38激酶功能的抑制剂； 基质金属蛋白酶的抑制剂，例如靶向MMP-2、MMP-9或MMP-12的抑制剂；或 嗜中性丝氨酸蛋白酶的抑制剂，例如嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制剂。
全文摘要
本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途，式I化合物
文档编号A61K31/416GK102099355SQ200980128406
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者卡尔.埃德曼, 哈特穆特.雷温科尔, 安德斯.埃里克森, 托马斯.克林斯泰特, 托马斯.汉森, 斯蒂纳布里特.尼尔森, 简.达蒙, 纳菲扎尔.霍萨因, 马丁.赫莫林, 马库斯.伯格, 马蒂.勒皮斯托 申请人:拜耳先灵医药股份公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司
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