作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物的制作方法
专利名称：作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物的制作方法
作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物本发明涉及小分子化合物及其在治疗细菌感染、特别是肺结核中的应用。
背景技术：
肺结核(TB)作为疾病每年持续导致数以百万计的死亡。化疗的不充分应用已经 导致抗药性病例的数量逐步增加。这种情况可能恶化对所有目前已知药物的极端耐药性株 的出现(Van Rie和EnarSOn，2006)。国际上推荐的TB控制策略、也称作直接观察到的短程 化疗(DOTS)依赖于5种抗菌药的组合服用超过6个月的延长期限(http://Vww.who. int/ tb/dots/en/)。由于使用了数学模型、考虑到了治疗期限和TB动力学，所以预测减少治疗 期限的有益性是显著的并且能够极大地促进总体TB负担下降(Mlomon等人，2006)。目前化疗由通过中和一般信息途径和关键过程(例如RNA聚合和蛋白质合成抑 制)或通过干扰分枝杆菌特异性细胞包膜合成直接靶向结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)杆状菌的化合物组成。最广泛使用的专用抗结核药异烟胼、乙硫异烟胺和吡 嗪酰胺是第一种需要活化的前体药物。当活性成分形成时，它们显示对尚未完全得到表征 的广泛分枝杆菌靶标的抑制活性。就其他慢性感染性疾病(如人免疫缺陷病毒)而言，迄 今为止经证实多-疗法手段(包括靶向结核分枝杆菌广泛关键特征的药物)是最成功的策 略。因此，可能的情况是具有对结核分枝杆菌不同作用机制的目前药物抑制剂的组合会解 决控制疾病的问题。用于研发新抗-TB药的最具有挑战性的手段依赖于筛选靶向杆状菌存活必需的 关键特征的活性化合物。尽管仍然缺乏对在人体中结核杆菌持久性后面的生物学机制即 潜在菌的位置和状态的理解，但是认为结核分枝杆菌居留于低氧条件下的初期肉芽肿中 (Lenaerts等人，2007)并且隐藏于各种类型的细胞内(Houben等人，2006 ;Neyrolles等 人，2006)。杆状菌主要位于吞噬细胞例如巨噬细胞和树突细胞内部，并且显然已经确立与 胞外条件中的生长相比，结核杆菌采取了宿主巨噬细胞吞噬体内的不同表型(Rohde等人， 2007 Jchnappinger等人，200 。在感染时，诱导炎症应答，由此开始募集释放白细胞介素 和细胞因子的T淋巴细胞，由此活化感染的巨噬细胞以便能够破坏病原体。在适合的触发 后，宿主巨噬细胞由此能够消除侵入的杆状菌。这一结果进一步得到如下事实的支持吸入 结核分枝杆菌的人有95 %以上不发病，从而启示在大部分病例中人体宿主应答足以阻止结 核分枝杆菌诱导的发病机制。这产生如下推定小分子化合物可以模拟免疫细胞应答信号 并且诱导宿主细胞清除分枝杆菌。因此，本发明的一个目的在于研发适合于高流通量筛选的基于表型细胞的测定 法，所述高流通量筛选能够搜索到可以预防结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内部繁殖的化合 物。迄今为止，这种类型的结核杆菌在宿主细胞内的生长研究依赖于宿主细胞裂解后 的菌落形成单位(CFUs)测定、然后是系列稀释和细菌在琼脂板上生长所需的3-周温育期 限。已经证实表达荧光素酶的分枝杆菌有效减少实验期限，不过，仍然需要细胞裂解和荧光 素底物添加步骤(Arain等人，1996)。此外，这些类型的实验不易于进行大规模筛选。本发明的另一个目的在于鉴定对细菌感染有效的化合物，特别是可以预防结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内繁殖的化合物。本发明的描述本发明在一个方面中涉及具有通式VIII的化合物
权利要求
1.具有式VIII的化合物
2.权利要求1的化合物，其具有式VIIIa & 选自 CH2, C = 0 禾Π C = S ；Z1和τ2各自独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷基醚、烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚，芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、卤素、卤代烷氧基、商代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、羟基和氢，或两个基团彼此连接成5或6 元环、杂环和杂芳基环，它们中的任意一个任选被取代；R27和I^28各自独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷基醚，烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚，芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、^f素、卤代 烷氧基、商代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、羟基、氢、硝基、硫代、磺酸、磺酸盐、磺酸 酯、磺酰基和磺酰基氨基，它们中的任意一个任选被取代；R29和R3tl各自独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷基醚，烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、^f素、卤代 烷氧基、商代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、羟基、氢、硝基、硫代、磺酸、磺酸盐、磺酸 酯、磺酰基和磺酰基氨基，或两个基团彼此连接成5或6元环、杂环、芳基和杂芳基环，它们 中的任意一个任选被取代。
3.权利要求1的化合物，其具有如实施例7所示的式125-301之一，优选如表4中所 示的 132-135、137、139-140、147、151-152、160、163、173、180、184-185、193、195、199-201、 204、206-222、224、226、229、231-243、245-278、280-286 和 290-301。
4.化合物，其具有通式II:
5.权利要求4的化合物，其中民和&连接，具有通式IIa r 0R8^/J (Vz R；n其中η 是 0、1、2 或 3 ；Y 和 Z 各自独立地选自 CH2、CHOR10, CHNRltlR11、CRltlR11 和 NRltl ；且 R10和R11各自独立地选自酰基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷氧 基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、氢、磺酸、磺酸盐、磺酸酯和磺酰基，它们中的任意一个任选被取代。
6.权利要求4的化合物，其具有如表2中所示的通式II的式之一和如实施例6所示的 式 1-123之一，优选如表4 中所示的 1-24、26-34、54、56、58-61、63-64、67、90-101、103-105、 107-109、112、114-116 和 118-121。
7.化合物，其具有如表3中所示的通式I、III-VII和IX-XX之一。
8.权利要求1-7任一项的化合物，用于治疗细菌感染。
9.权利要求1-6任一项的化合物，用于治疗细菌感染。
10.权利要求1-7任一项的化合物，用于治疗肺结核。
11.权利要求1-6任一项的化合物，用于治疗肺结核。
12.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项的化合物。
13.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物。
14.治疗肺结核的方法，其包括对有此需要的人施用适量的权利要求1-7任一项的化 合物。
15.治疗肺结核的方法，其包括给有此需要的人施用适量的权利要求1-6任一项的化 合物。
全文摘要
本发明涉及小分子化合物及其在治疗细菌感染、特别是肺结核中的应用。
文档编号A61K31/519GK102105470SQ200980128440
公开日2011年6月22日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者A·热诺韦西奥, D·P·C·费尼斯坦, F·A·埃旺, M·孔特雷拉斯多明格斯, P·布罗丹, T·克里斯托夫, 全希暻, 南芝娟, 卢载成, 姜善姬, 徐旼廷, 朴垠铮, 李世渊, 金在昇, 金恩惠 申请人:国家健康与医学研究院, 韩国巴斯德研究所
作为抗结核病药的吡啶并嘧啶化合物本发明涉及小分子化合物及其在治疗细菌感染、特别是肺结核中的应用。
背景技术：
肺结核(TB)作为疾病每年持续导致数以百万计的死亡。化疗的不充分应用已经 导致抗药性病例的数量逐步增加。这种情况可能恶化对所有目前已知药物的极端耐药性株 的出现(Van Rie和EnarSOn，2006)。国际上推荐的TB控制策略、也称作直接观察到的短程 化疗(DOTS)依赖于5种抗菌药的组合服用超过6个月的延长期限(http://Vww.who. int/ tb/dots/en/)。由于使用了数学模型、考虑到了治疗期限和TB动力学，所以预测减少治疗 期限的有益性是显著的并且能够极大地促进总体TB负担下降(Mlomon等人，2006)。目前化疗由通过中和一般信息途径和关键过程(例如RNA聚合和蛋白质合成抑 制)或通过干扰分枝杆菌特异性细胞包膜合成直接靶向结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)杆状菌的化合物组成。最广泛使用的专用抗结核药异烟胼、乙硫异烟胺和吡 嗪酰胺是第一种需要活化的前体药物。当活性成分形成时，它们显示对尚未完全得到表征 的广泛分枝杆菌靶标的抑制活性。就其他慢性感染性疾病(如人免疫缺陷病毒)而言，迄 今为止经证实多-疗法手段(包括靶向结核分枝杆菌广泛关键特征的药物)是最成功的策 略。因此，可能的情况是具有对结核分枝杆菌不同作用机制的目前药物抑制剂的组合会解 决控制疾病的问题。用于研发新抗-TB药的最具有挑战性的手段依赖于筛选靶向杆状菌存活必需的 关键特征的活性化合物。尽管仍然缺乏对在人体中结核杆菌持久性后面的生物学机制即 潜在菌的位置和状态的理解，但是认为结核分枝杆菌居留于低氧条件下的初期肉芽肿中 (Lenaerts等人，2007)并且隐藏于各种类型的细胞内(Houben等人，2006 ;Neyrolles等 人，2006)。杆状菌主要位于吞噬细胞例如巨噬细胞和树突细胞内部，并且显然已经确立与 胞外条件中的生长相比，结核杆菌采取了宿主巨噬细胞吞噬体内的不同表型(Rohde等人， 2007 Jchnappinger等人，200 。在感染时，诱导炎症应答，由此开始募集释放白细胞介素 和细胞因子的T淋巴细胞，由此活化感染的巨噬细胞以便能够破坏病原体。在适合的触发 后，宿主巨噬细胞由此能够消除侵入的杆状菌。这一结果进一步得到如下事实的支持吸入 结核分枝杆菌的人有95 %以上不发病，从而启示在大部分病例中人体宿主应答足以阻止结 核分枝杆菌诱导的发病机制。这产生如下推定小分子化合物可以模拟免疫细胞应答信号 并且诱导宿主细胞清除分枝杆菌。因此，本发明的一个目的在于研发适合于高流通量筛选的基于表型细胞的测定 法，所述高流通量筛选能够搜索到可以预防结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内部繁殖的化合 物。迄今为止，这种类型的结核杆菌在宿主细胞内的生长研究依赖于宿主细胞裂解后 的菌落形成单位(CFUs)测定、然后是系列稀释和细菌在琼脂板上生长所需的3-周温育期 限。已经证实表达荧光素酶的分枝杆菌有效减少实验期限，不过，仍然需要细胞裂解和荧光 素底物添加步骤(Arain等人，1996)。此外，这些类型的实验不易于进行大规模筛选。本发明的另一个目的在于鉴定对细菌感染有效的化合物，特别是可以预防结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞内繁殖的化合物。本发明的描述本发明在一个方面中涉及具有通式VIII的化合物
权利要求
1.具有式VIII的化合物
2.权利要求1的化合物，其具有式VIIIa & 选自 CH2, C = 0 禾Π C = S ；Z1和τ2各自独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷基醚、烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚，芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、卤素、卤代烷氧基、商代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、羟基和氢，或两个基团彼此连接成5或6 元环、杂环和杂芳基环，它们中的任意一个任选被取代；R27和I^28各自独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷基醚，烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚，芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、^f素、卤代 烷氧基、商代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、羟基、氢、硝基、硫代、磺酸、磺酸盐、磺酸 酯、磺酰基和磺酰基氨基，它们中的任意一个任选被取代；R29和R3tl各自独立地选自烷氧基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷基醚，烷硫基、炔基、酰氨 基、氨基、芳基、芳基醚、芳基烷氧基、芳基氨基、芳硫基、羧基、氰基、环烷基、酯、^f素、卤代 烷氧基、商代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、羟基、氢、硝基、硫代、磺酸、磺酸盐、磺酸 酯、磺酰基和磺酰基氨基，或两个基团彼此连接成5或6元环、杂环、芳基和杂芳基环，它们 中的任意一个任选被取代。
3.权利要求1的化合物，其具有如实施例7所示的式125-301之一，优选如表4中所 示的 132-135、137、139-140、147、151-152、160、163、173、180、184-185、193、195、199-201、 204、206-222、224、226、229、231-243、245-278、280-286 和 290-301。
4.化合物，其具有通式II:
5.权利要求4的化合物，其中民和&连接，具有通式IIa r 0R8^/J (Vz R；n其中η 是 0、1、2 或 3 ；Y 和 Z 各自独立地选自 CH2、CHOR10, CHNRltlR11、CRltlR11 和 NRltl ；且 R10和R11各自独立地选自酰基、烷基、烷基氨基、亚烷基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷氧 基、芳基氨基、芳硫基、羧基、环烷基、酯、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基氨基、杂环烷基、氢、磺酸、磺酸盐、磺酸酯和磺酰基，它们中的任意一个任选被取代。
6.权利要求4的化合物，其具有如表2中所示的通式II的式之一和如实施例6所示的 式 1-123之一，优选如表4 中所示的 1-24、26-34、54、56、58-61、63-64、67、90-101、103-105、 107-109、112、114-116 和 118-121。
7.化合物，其具有如表3中所示的通式I、III-VII和IX-XX之一。
8.权利要求1-7任一项的化合物，用于治疗细菌感染。
9.权利要求1-6任一项的化合物，用于治疗细菌感染。
10.权利要求1-7任一项的化合物，用于治疗肺结核。
11.权利要求1-6任一项的化合物，用于治疗肺结核。
12.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项的化合物。
13.药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的化合物。
14.治疗肺结核的方法，其包括对有此需要的人施用适量的权利要求1-7任一项的化 合物。
15.治疗肺结核的方法，其包括给有此需要的人施用适量的权利要求1-6任一项的化 合物。
全文摘要
本发明涉及小分子化合物及其在治疗细菌感染、特别是肺结核中的应用。
文档编号A61K31/519GK102105470SQ200980128440
公开日2011年6月22日 申请日期2009年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者A·热诺韦西奥, D·P·C·费尼斯坦, F·A·埃旺, M·孔特雷拉斯多明格斯, P·布罗丹, T·克里斯托夫, 全希暻, 南芝娟, 卢载成, 姜善姬, 徐旼廷, 朴垠铮, 李世渊, 金在昇, 金恩惠 申请人:国家健康与医学研究院, 韩国巴斯德研究所
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