芳基磺酰胺化合物、组合物及其使用方法
专利名称：芳基磺酰胺化合物、组合物及其使用方法
芳基磺酰胺化合物、组合物及其使用方法相关申请的相互引用该非临时申请是根据37 CFR §1. 53(b)提交的，该非临时申请根据 35USC§ 119(e)要求于2008年5月21日提交的美国临时专利申请61/0 , 872的权益，在 此将该申请引入作为参考。本申请涉及抑制抗细胞凋亡蛋白家族成员的活性的化合物，含有所述化合物的组 合物，以及所述化合物在制备用于治疗一种或多种抗细胞凋亡蛋白家族成员被表达的疾病 的药物中的用途。抗细胞凋亡蛋白家族成员与多种疾病相关。因此，在治疗领域对抑制一种或多种 抗细胞凋亡蛋白家族成员的活性的化合物存在需求。
发明内容
因此，本发明的一个实施方案涉及用作一种或多种抗细胞凋亡蛋白家族成员的抑 制剂的化合物或其治疗上可接受的盐、前药或前药的盐，所述化合物式I
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中A1为N或C(A2)；IAA2 为 H、F、CN、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) OR F1 为 R1、OR1、SR1、S(O)R\ SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1、OC(O)R1, NHR1、N(R1)2^ C(O)NHR1、 C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、 NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1 ； D1 为 H、F、Cl 或 CF3 ； E1 为 H、F 或 Cl ；Y1 为 H、CN、NO2, C(0)0H、F、Cl、Br、I、CF3> OCF3> CF2CF3、0CF2CF3、R17、OR17、C(O)R17, C (0) OR17、SR17、NH2、NHR17, N (R17)2> NHC (0) R17、C (0) NH2、C (0) NHR17, C (0) N (R17) 2、NHS (0) R17 或 NHSO2R17 ； 或者F1和Y1与它们所连接的原子一起形成咪唑或三唑； R1 为 R2、R3、R4 或 R5;Ria为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基； R2为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1，·2，3-三唑；R3为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R4为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；R5为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、C4-火布 基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自是未取代的 或被一个或两个或三个独立选择的 R6、R7、OR7、SR7、S (0) R7、SO2R7, NHR7、N(R7) 2、C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7, NHC (0) OR7、SO2NH2, SO2NHR7, SO2N (R7)2> NHC (0) NH2、NHC (0) NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, OH、(0)、C (0) OH、(0)、N3> CN、NH2、CF3、CF2CF3, F、Cl、 Br或I取代基取代；R6为C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基，所述各基团是未取代的或被以 下取代基取代0H、(0)、N3> CN、CF3> CF2CF3> F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2 ；R7 为 R8、R9、R1Q 或 R11;R8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R8a ；R8a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(O)、CN0H、 CN0CH3、S、S (0)、S02或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个 CH被N替代；R9为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R10为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环 烷基、Cltl-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基、 C10-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的 0、C(O)、CNOH、CN0CH3、S、S(O)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基 团的一个或两个CH被N替代；R11为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自 是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R12、OR12、NHR12、N(R12) 2、C (0) NH2、C (0) NHR12,C (0) N (R12)2, 0H、(0)、C (0) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R12 为 R13、R14、R15 或 R16;R13为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R13a ；R13a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(O)、CN0H、 CN0CH3、S、S (0)、S02或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个 CH被N替代；R14为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1， 2，3-三唑基，各基团是未稠合的或与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R15为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；R16为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基；R17 为 R18、R19、R2° 或 R21 ；
3.Rw为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R19为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R20为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环 烷基、Cltl-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基、 C10-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的 0、C(O)、CNOH、CN0CH3、S、S(O)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基 团的一个或两个CH被N替代；R21为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自 是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R22、OR22, NHR22, N(R22) 2、C (0) NH2, C (0) NHR22, C (0) N (R22)2, 0H、(0)、C (0) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R22 为 R23、R24 或 R25 ；铲3为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；Rm为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R25为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；A3和A4各自独立地为N或C(R26)；各R26独立地为氢、鍾、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷 ^￡、C4- jI^ λ C5- jI^ Λ C6- jI^ Λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2-C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基、C6-炔基、羟基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基、 C5-烷氧基、C6-烷氧基、C2-烯基氧基、C3-烯基氧基、C4-烯基氧基、C5-烯基氧基、C6-烯基氧 基、C2-炔基氧基、C3-炔基氧基、C4-炔基氧基、C5-炔基氧基、C6-炔基氧基、-C (O)N(R26a) 2、 酰基、-N(R26b)2或-C(R26g)3,其中R26a独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 ^￡、C6- jI^ λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- Λ C3- C4-C5-炔基或C6-炔基；R26b独立地为氢、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷 ^￡、C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- λ C3- Λ C4- C5-C6-炔基或酰基；R26g独立地为氢、F、Cl、Br或I ；B1、B2、B3和B4独立地为N、C⑵或C (R27)，其中B1、B2、B3或B4中的一个为C (Z)；各R27 为独立选择的 H、F、Cl、Br、I、CH2R27C、CH(R27B) (R27c)、C(R27b) (R27a) (R27c) ,C(O)R27c,OR27c,SR27c, S (0) R27C、SO2R27c, NHR27c 或 N (R27d) R27c ；R27a和R27b独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R27a和R —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基；R27d 为 R27E、C (O)R27e 或 C (O)OR27e;R27e 为 R27f 或 R2re ；R27f为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27g为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取 代的或被以下取代基取代R27H ；R27h为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；为r^RW或铲、各基团被以下取代基取代hcLBriR^oR^NHR^NQ^)。 NHC (0) OR27l、SR27l、S (0) R27l 或 SO2R27l ；R271为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27j为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R27k为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环 烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或 各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各基团的 CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R27l 为铲 、! 2 、R27p 或 R27q;R27m为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1，2， 3-三唑或R2 ；R27mm为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R2 为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R27pS C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或1，2，3_三唑；R27q为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的 R27QQ、OR27qq, NHR27qq, N(R27qq) 2、C (0) NH2, C (0) NHR27qq, C (O)N (R27qq) 2、OH、(0)、C0))0H、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R27qq 为 R2 、R27s 或 RT ;R2 为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27s为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R27t为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；Z 为 R28、R29 或 R30 ；铲8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R29为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R30为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环烷 基、Cltl-环烷基、C11-环烷基、C12-环烷基、C13-环烷基、C14-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、 C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基或Cltl-环烯基，各基团的CH2部分是未被替 代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各 基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；各R28、R29或R3q是未取代的或被以下取代基取代F、Cl、Br、I、CH2R37, CH(R31) (R37)、 C (R31) (R31a) (R37)、C (0) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37, NHR37 或 N (R32) R37 ；R31和R31a独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R31和R31a —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基； R32 为妒3、C (0) R33 或 C (0) OR33 ； R33 为 R34 或 R35 ；Rm为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R35为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代 的或被R36取代基取代；铲6为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R37为R38、R39或R4°，所述基团各自是未取代的或被以下取代基取代F、Cl、Br、I、R41、 OR41、NHR41、N (R41) 2、NHC (0) OR41、SR41、S (0) R41 或 S&R41 ；R38为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R39为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R40为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环烯 基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各 基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH 部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R41 为 R42、R43、R44 或 R45 ；R42为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R42a ；R42a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R43为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3 -噁二唑、1，2，5 -噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R44为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或1，2，3_三唑；R45为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的R46、OR46、NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O) N(R46)2, OH、(0)、C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3, CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R46 为 R47、R48 或 R49;R47为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R48为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1，.2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3 -噁二唑、1，2，5 -噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R49为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的.0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；其中由F1和Y1 —起表示的部分被以下取代基取代=C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷 基、C5-烷基或C6-烷基，各基团被一个或两个独立选择的SR55或N(R55) 2取代基取代，其中 R55为独立选择的苯基、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基；由R2、R3和R4表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50> 0R5°、SR5°、SO2R50, CO(O)R50 或 OCF3,其中 R5q 为苯基、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷 基、C5-烷基或C6-烷基；由R8、R9和Rki表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50、OR50、C (0) NHSO2R50, CO (0) R50、C (0) R50、C (0) OH、C (0) NHOH、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I，其中 R50 为苯基、四唑基或R54，其中R54为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基，所述各基团是未取代的或被苯基取代；由R26和R27表示的部分是未取代的或进一步被一个或两个独立选择的以下的取代基取 代F、Br、Cl或I取代基；由R28HP R3tl表示的部分是未取代的或进一步被OR54取代，其中R5^C1-烷基、C2-烷 基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代的或被Rai取代，其中Rai为 C3-环烷基、C4-环烷基、c5-环烷基或C6-环烷基，各基团的一个或两个CH2部分被独立选择 的0或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个CH部分被N替代；由R38、R39和R4°表示的部分是未取代的或进一步被一个或两个独立选择的以下的取代 基取代R54、F、Br、Cl或I取代基，其中R54为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 基或C6-烷基； 以及由R42、R43、R44和R45表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基 取代R5°、0R5°、SR5°、N(R5°)2、S02R5°、CN、CF3、F、Cl、Br 或 I，其中 R5tl 为苯基或 R54，其中 R54 为 C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代的或被以 下取代基取代=N(R55)2或R56，其中R55为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或 C6-烷基，以及R56为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基或C6-环烷基，各基团的CH2部分是 未被替代的或各基团的一个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各 基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个CH部分被N替代。 3.权利要求2的化合物，其中A1为C(A2)； A2 为 H、F、CN、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) ORia ；F1 为 R1、OR1、SR1、S(O)R\ SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1、OC(O)R1, NHR1、N(R1)2^ C(O)NHR1、 C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、 NHSO2NHR1 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1 ；D1 为 H、F、Cl 或 CF3 ； E1 为 H、F 或 Cl ；Y1 为 H、CN、NO2、C (0) OH、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NH2 或 C (0) NH2,或 F1和Y1与它们所连接的原子一起形成咪唑或三唑； R1 为 R2、R3、R4 或 R5;Ria为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基； R2为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R3为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、 吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1，2， 3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R4为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；R5为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、C4-火布 基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自是未取代的 或被一个或两个或三个独立选择的 R6、R7、OR7、SR7、S (0) R7、SO2R7, NHR7、N(R7) 2、C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7, NHC (0) OR7、SO2NH2, SO2NHR7, SO2N (R7)2> NHC (0) NH2、NHC (0) NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, OH、(0)、C (0) OH、(0)、N3> CN、NH2、CF3、CF2CF3, F、Cl、 Br或I取代基取代；R6为C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基，所述各基团是未取代的或被以 下取代基取代0H、(0)、N3> CN、CF3> CF2CF3> F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2 ； R7 为 R8、R9、R1Q 或 R11;R8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R8a ；R8a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基团 的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(O)、S、S(O)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R9为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、 吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1，2， 3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R10为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环 烷基、Cltl-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基、 C10-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的 0、C (0)、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一 个或两个CH被N替代；R11为C1-烧基、C2-烧基、C3-烧基、C4-烧基、C5-烧基、C6-烧基、C2-火布基、C3-《布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自 是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R12、OR12、NHR12、N(R12) 2、C (0) NH2、C (0) NHR12, C (0) N (R12)2, 0H、(0)、C (0) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R12 为 R13、R14、R15 或 R16;R13为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R13a ；R13a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R14为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1，2， 3-三唑基，各基团是未稠合的或与苯稠合；R15为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；R16为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基；A3和A4各自独立地为N或C(R26)；各R26独立地为氢、鍾、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷 ^￡、C4- jI^ λ C5- jI^ Λ C6- jI^ Λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2-C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基、C6-炔基、羟基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基、 C5-烷氧基、C6-烷氧基、C2-烯基氧基、C3-烯基氧基、C4-烯基氧基、C5-烯基氧基、C6-烯基氧 基、C2-炔基氧基、C3-炔基氧基、C4-炔基氧基、C5-炔基氧基、C6-炔基氧基、-C (O)N(R26a) 2、 酰基、-N(R26b)2或-C(R26g)3,其中R26a独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 ^￡、C6- jI^ λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- Λ C3- C4-C5-炔基或C6-炔基；R26b独立地为氢、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷 ^￡、C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- λ C3- Λ C4- C5-C6-炔基或酰基；R26g独立地为氢、F、Cl或Br ；B1、B2、B3和B4独立地为N、C⑵或C (R27)，其中B1、B2、B3或B4中的一个为C (Z)；各R27 为独立选择的 H、Cl、Br、I、CH2R27c, C (R27b) (R27a) (R27c)、C (0) R27C、OR27c, SR27c, S (0) R27C、SO2R27c 或 NHR27c ；R27a和R27b独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R27a和R —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基；为r^RW或铲、各基团被以下取代基取代hcLBriR^oR^NHR^NQ^)。 NHC (0) OR27l、SR27l、S (0) R27l 或 SO2R27l ；R271为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1，.2，3-三唑；R27j为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R27k为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环 烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或 各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各基团的 CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代； R27l 为铲 、! 2 、R27p 或 R27q;R27m为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R2 ；R27mm为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R2 为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R27pS C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或.1，2，3_三唑；R27q为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的 R27QQ、OR27qq, NHR27qq, N(R27qq) 2、C (0) NH2, C (0) NHR27qq, C (O)N (R27qq) 2、OH、(0)、C0))0H、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R27qq 为 R2 、R27s 或 Rt ;R2 为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27s为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R27t为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；Z 为 R28、R29 或 R30 ；铲8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R29为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R30为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环烷 基、Cltl-环烷基、C11-环烷基、C12-环烷基、C13-环烷基、C14-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、 C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基或Cltl-环烯基，各基团的CH2部分是未被替 代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各 基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；各R28、R29和R3q是未取代的或被以下取代基取代Cl、Br、CH2R37、C(R31) (R31a) (R37) X(O) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37 或 NHR37 ；R31和R31a独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R31和R31a —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基；R37为R38、R39或R4°，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代F、Cl、Br、I、R41、0R41、 NHR41、N (R41) 2、NHC (0) OR41、SR41、S (0) R41 或 S&R41 ；R38为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R39为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R40为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环烯 基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各 基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH 部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代； R41 为 R42、R43、R44 或 R45 ；R42为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3 -噁二唑、1，2，5 -噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1，2， 3-三唑或R42a;R42a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R43为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R44为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或1，2，3_三唑；R45为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的R46、OR46、NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O) N(R46)2, OH、(0)、C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3, CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R46 为 R47、R48 或 R49;R47为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R48为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R49为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；其中由F1和Y1 —起表示的部分被以下取代基取代C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，各基 团被一个或两个独立选择的SR55或N(R55) 2取代基取代，其中R55为独立选择的苯基或C1-烷 基；由R2、R3和R4表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50, OR50, SR50, SO2R50, CO (O)R50 或 OCF3,其中 R5q 为苯基、C「烷基、C2-烷基、C3-烷基或 C4-烷 基；由R8、R9和Rki表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50、OR50、C (0) NHSO2R50, CO (0) R50、C (0) R50、C (0) OH、C (0) ΝΗ0Η、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I，其中 R50为苯基、四唑基或R54，其中R54为C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被 苯基取代；由R28、R29和R3q表示的部分是未取代的或进一步被OR54取代，其中R54为C1-烷基或 C2-烷基，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代=N(R55)2或萨，其中R55为C1-烷基、 C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，以及R56为C5-环烷基或C6-环烷基，各基 团的一个或两个CH2部分被独立选择的0或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的 或各基团的一个CH部分被N替代；由R38、R39和R4°表示的部分是未取代的或进一步被一个或两个独立选择的以下的取代 基取代=C1-烷基、F、Br、Cl或I取代基；以及由R42、R43、R44和R45表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、SR5°、N(R5°)2、S02R5°、CN、CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基，其中 R5q 为苯基或 R54，其中 R54为C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代=MC1-烷 基)2或C6-环烷基，所述C6-环烷基的一个CH2部分被0替代，以及一个CH部分被N替代。
4.权利要求3的化合物，其中A1为C(A2)； A2 为 H、F、CN、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) OCH3 ； F1 为 R1、OR1、NHR1、N (R1) 2 或 NR1C (0) N(R1)2 ； D1 为 H、F、Cl 或 CF3 ； E1 为 H、F 或 Cl ；Y1 为 H、CN、NO2、F、Cl、CF3、OCF3、NH2 或 C (0) NH2,或 F1和Y1与它们所连接的原子一起形成咪唑或三唑；R1为苯基、吡咯基、C5-环烷基、C6-环烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃 基或R5;R5 SC1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代的 或被一个或两个或三个独立选择的C4-螺烷基、C5-螺烷基、R7、OR7、SR7, SO2R7, NHR7、N (R7)2> C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7、NHC (0) OR7、NHC (0) NH2、NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2、OH、C (0) OH 或 NH2 取代基取代；R7为苯基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、四唑基、噻唑基、噻吩基、1，3-苯并噁唑基、1， 3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并噻唑基、C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷 基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、7-氮杂二环 [2. 2. 1]庚烷基、8-氮杂二环[3. 2. 1]-辛烷基、4，5-二氢-IH-咪唑基、2-氧杂-5-氮杂二 环-[2. 2. 1]庚烷基、1，4，5，6-四氢嘧啶基或R11 ；Rn为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，所述基团各自是未取代的或被一个或两 个或三个独立选择的 R12、OR12、N(R12)2、C(0)N(R12)2, OH、C(0) OH、NH2、CF3、F、Cl、Br 或 I 取代 基取代；R12为1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吡啶基、吗啉基或C1-烷基；A3和A4各自独立地为N或C(R26)；各R26独立地为氢、卤素、C「烷基、C2-烷基、C3-烷基、 羟基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C2-烯基氧基、C3-烯基氧基、C4-烯基氧基、C2-炔 基氧基、C3-炔基氧基、C4-炔基氧基、酰基、-N(R26B)2、-C(R26%，其中R26Mife立地为C1-烷基、 C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C2-炔基、C3-炔基或C4-炔基；R26b 独立地为氢、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C2-炔基、C3-炔基、 C4-炔基或酰基；R26g独立地为氢、F、Cl或Br ；B1、B2、B3和B4独立地为N、C⑵或C (R27)，其中B1、B2、B3或B4中的一个为C (Z)，以及 B1、B2、B3或B4中的两个或三个为C(R27) ；R27独立地为H、F、Cl、Br或I ;Z为C6-环烯基、哌 嗪基、哌啶基、1，2，3，6_四氢吡啶基或八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，各基团被以下取代基取 代=CH2R37, C (C2-螺烷基)(R37)或 C (0) R37 ；R37为苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环 烯基或3,6- 二氢-2H-吡喃基，各基团被以下取代基取代F、Cl、Br、I、R41、NHR41、N(R41)2、 NHC (0) OR41 或 SR41 ；R41为苯基、萘基、环己基、吗啉基、哌啶基、噻吩基、卩比啶基、喹啉基、苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、异二氢吲哚基、1，3-噁唑烷-2-酮基或R45 ；R45为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，所述各基团是未取代的或被苯基取代； 其中由F1和Y1 —起表示的部分被以下取代基取代C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，各基 团被一个或两个独立选择的SR55或N(R55) 2取代基取代，其中R55为独立选择的苯基或C1-烷 基；由R1表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、 SR5tl、SO2R50, CO(O)R50或OCF3,其中R5q为苯基、C「烷基、C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基；由R7表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、 C (0) NHSO2R50, CO (0) R50、C (0) R50、C (0) OH、C (0) NHOH、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I，其中 R50 为苯基、 四唑基或R54，其中R54为C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被苯基取 代；Z中的C6-环烯基、哌嗪基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基和八氢吡咯并[3，4-c]吡咯 基部分是未取代的或进一步被OR54取代，其中R54为C1-烷基或C2-烷基，所述各基团是未取 代的或被以下取代基取代=MC1-烷基)2、吗啉基、哌啶基或哌啶基；以及由R41表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、 SR5°、N(R5°)2、S02R5°、CN、CF3、F、Cl、Br 或 I，其中 R50 为苯基或 R54，其中 R54 为 C1-烷基、C2-烷 基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代MC1-烷基)2或吗啉基。
5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物
6.权利要求1、2、3或4的化合物，其中式Ia中的部分,J^j选自以下基团
7.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直 肠癌、食管癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴 样恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、 小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合 物。
8.治疗患者中膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠 直肠癌、食管癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋 巴样恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺 癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的 化合物。
9.治疗患者中膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠 直肠癌、食管癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋 巴样恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺 癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的 化合物以及治疗有效量的一种或多种额外治疗剂。
全文摘要
本申请披露了抑制抗细胞凋亡蛋白家族成员的活性的化合物，含有所述化合物的组合物，以及所述化合物在制备用于治疗一种或多种抗细胞凋亡蛋白家族成员被表达的疾病的药物中的用途。
文档编号A61K31/517GK102105449SQ200980128521
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月21日
发明者乔纳森·B·拜尔, 吉劳姆·L·莱森, 布拉德·E·斯里布斯, 约翰·弗莱加尔, 迈克尔·F·T·科勒, 韦恩·费尔布罗瑟 申请人:健泰科生物技术公司, 沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院
芳基磺酰胺化合物、组合物及其使用方法相关申请的相互引用该非临时申请是根据37 CFR §1. 53(b)提交的，该非临时申请根据 35USC§ 119(e)要求于2008年5月21日提交的美国临时专利申请61/0 , 872的权益，在 此将该申请引入作为参考。本申请涉及抑制抗细胞凋亡蛋白家族成员的活性的化合物，含有所述化合物的组 合物，以及所述化合物在制备用于治疗一种或多种抗细胞凋亡蛋白家族成员被表达的疾病 的药物中的用途。抗细胞凋亡蛋白家族成员与多种疾病相关。因此，在治疗领域对抑制一种或多种 抗细胞凋亡蛋白家族成员的活性的化合物存在需求。
发明内容
因此，本发明的一个实施方案涉及用作一种或多种抗细胞凋亡蛋白家族成员的抑 制剂的化合物或其治疗上可接受的盐、前药或前药的盐，所述化合物式I
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中A1为N或C(A2)；IAA2 为 H、F、CN、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) OR F1 为 R1、OR1、SR1、S(O)R\ SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1、OC(O)R1, NHR1、N(R1)2^ C(O)NHR1、 C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、 NHSO2NHRi 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1 ； D1 为 H、F、Cl 或 CF3 ； E1 为 H、F 或 Cl ；Y1 为 H、CN、NO2, C(0)0H、F、Cl、Br、I、CF3> OCF3> CF2CF3、0CF2CF3、R17、OR17、C(O)R17, C (0) OR17、SR17、NH2、NHR17, N (R17)2> NHC (0) R17、C (0) NH2、C (0) NHR17, C (0) N (R17) 2、NHS (0) R17 或 NHSO2R17 ； 或者F1和Y1与它们所连接的原子一起形成咪唑或三唑； R1 为 R2、R3、R4 或 R5;Ria为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基； R2为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1，·2，3-三唑；R3为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R4为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；R5为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、C4-火布 基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自是未取代的 或被一个或两个或三个独立选择的 R6、R7、OR7、SR7、S (0) R7、SO2R7, NHR7、N(R7) 2、C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7, NHC (0) OR7、SO2NH2, SO2NHR7, SO2N (R7)2> NHC (0) NH2、NHC (0) NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, OH、(0)、C (0) OH、(0)、N3> CN、NH2、CF3、CF2CF3, F、Cl、 Br或I取代基取代；R6为C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基，所述各基团是未取代的或被以 下取代基取代0H、(0)、N3> CN、CF3> CF2CF3> F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2 ；R7 为 R8、R9、R1Q 或 R11;R8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R8a ；R8a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(O)、CN0H、 CN0CH3、S、S (0)、S02或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个 CH被N替代；R9为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R10为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环 烷基、Cltl-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基、 C10-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的 0、C(O)、CNOH、CN0CH3、S、S(O)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基 团的一个或两个CH被N替代；R11为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自 是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R12、OR12、NHR12、N(R12) 2、C (0) NH2、C (0) NHR12,C (0) N (R12)2, 0H、(0)、C (0) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R12 为 R13、R14、R15 或 R16;R13为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R13a ；R13a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(O)、CN0H、 CN0CH3、S、S (0)、S02或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个 CH被N替代；R14为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1， 2，3-三唑基，各基团是未稠合的或与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R15为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；R16为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基；R17 为 R18、R19、R2° 或 R21 ；
3.Rw为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R19为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R20为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环 烷基、Cltl-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基、 C10-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的 0、C(O)、CNOH、CN0CH3、S、S(O)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基 团的一个或两个CH被N替代；R21为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自 是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R22、OR22, NHR22, N(R22) 2、C (0) NH2, C (0) NHR22, C (0) N (R22)2, 0H、(0)、C (0) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R22 为 R23、R24 或 R25 ；铲3为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；Rm为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R25为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；A3和A4各自独立地为N或C(R26)；各R26独立地为氢、鍾、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷 ^￡、C4- jI^ λ C5- jI^ Λ C6- jI^ Λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2-C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基、C6-炔基、羟基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基、 C5-烷氧基、C6-烷氧基、C2-烯基氧基、C3-烯基氧基、C4-烯基氧基、C5-烯基氧基、C6-烯基氧 基、C2-炔基氧基、C3-炔基氧基、C4-炔基氧基、C5-炔基氧基、C6-炔基氧基、-C (O)N(R26a) 2、 酰基、-N(R26b)2或-C(R26g)3,其中R26a独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 ^￡、C6- jI^ λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- Λ C3- C4-C5-炔基或C6-炔基；R26b独立地为氢、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷 ^￡、C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- λ C3- Λ C4- C5-C6-炔基或酰基；R26g独立地为氢、F、Cl、Br或I ；B1、B2、B3和B4独立地为N、C⑵或C (R27)，其中B1、B2、B3或B4中的一个为C (Z)；各R27 为独立选择的 H、F、Cl、Br、I、CH2R27C、CH(R27B) (R27c)、C(R27b) (R27a) (R27c) ,C(O)R27c,OR27c,SR27c, S (0) R27C、SO2R27c, NHR27c 或 N (R27d) R27c ；R27a和R27b独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R27a和R —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基；R27d 为 R27E、C (O)R27e 或 C (O)OR27e;R27e 为 R27f 或 R2re ；R27f为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27g为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取 代的或被以下取代基取代R27H ；R27h为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；为r^RW或铲、各基团被以下取代基取代hcLBriR^oR^NHR^NQ^)。 NHC (0) OR27l、SR27l、S (0) R27l 或 SO2R27l ；R271为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27j为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R27k为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环 烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或 各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各基团的 CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R27l 为铲 、! 2 、R27p 或 R27q;R27m为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1，2， 3-三唑或R2 ；R27mm为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R2 为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R27pS C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或1，2，3_三唑；R27q为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的 R27QQ、OR27qq, NHR27qq, N(R27qq) 2、C (0) NH2, C (0) NHR27qq, C (O)N (R27qq) 2、OH、(0)、C0))0H、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R27qq 为 R2 、R27s 或 RT ;R2 为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27s为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R27t为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；Z 为 R28、R29 或 R30 ；铲8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R29为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R30为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环烷 基、Cltl-环烷基、C11-环烷基、C12-环烷基、C13-环烷基、C14-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、 C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基或Cltl-环烯基，各基团的CH2部分是未被替 代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各 基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；各R28、R29或R3q是未取代的或被以下取代基取代F、Cl、Br、I、CH2R37, CH(R31) (R37)、 C (R31) (R31a) (R37)、C (0) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37, NHR37 或 N (R32) R37 ；R31和R31a独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R31和R31a —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基； R32 为妒3、C (0) R33 或 C (0) OR33 ； R33 为 R34 或 R35 ；Rm为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R35为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代 的或被R36取代基取代；铲6为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R37为R38、R39或R4°，所述基团各自是未取代的或被以下取代基取代F、Cl、Br、I、R41、 OR41、NHR41、N (R41) 2、NHC (0) OR41、SR41、S (0) R41 或 S&R41 ；R38为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R39为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R40为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环烯 基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各 基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH 部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R41 为 R42、R43、R44 或 R45 ；R42为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R42a ；R42a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R43为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3 -噁二唑、1，2，5 -噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R44为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或1，2，3_三唑；R45为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的R46、OR46、NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O) N(R46)2, OH、(0)、C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3, CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R46 为 R47、R48 或 R49;R47为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R48为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1，.2，3_三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁 唑、1，2，3 -噁二唑、1，2，5 -噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪或1，2，3_三唑；R49为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的.0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；其中由F1和Y1 —起表示的部分被以下取代基取代=C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷 基、C5-烷基或C6-烷基，各基团被一个或两个独立选择的SR55或N(R55) 2取代基取代，其中 R55为独立选择的苯基、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基；由R2、R3和R4表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50> 0R5°、SR5°、SO2R50, CO(O)R50 或 OCF3,其中 R5q 为苯基、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷 基、C5-烷基或C6-烷基；由R8、R9和Rki表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50、OR50、C (0) NHSO2R50, CO (0) R50、C (0) R50、C (0) OH、C (0) NHOH、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I，其中 R50 为苯基、四唑基或R54，其中R54为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基，所述各基团是未取代的或被苯基取代；由R26和R27表示的部分是未取代的或进一步被一个或两个独立选择的以下的取代基取 代F、Br、Cl或I取代基；由R28HP R3tl表示的部分是未取代的或进一步被OR54取代，其中R5^C1-烷基、C2-烷 基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代的或被Rai取代，其中Rai为 C3-环烷基、C4-环烷基、c5-环烷基或C6-环烷基，各基团的一个或两个CH2部分被独立选择 的0或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个CH部分被N替代；由R38、R39和R4°表示的部分是未取代的或进一步被一个或两个独立选择的以下的取代 基取代R54、F、Br、Cl或I取代基，其中R54为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 基或C6-烷基； 以及由R42、R43、R44和R45表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基 取代R5°、0R5°、SR5°、N(R5°)2、S02R5°、CN、CF3、F、Cl、Br 或 I，其中 R5tl 为苯基或 R54，其中 R54 为 C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代的或被以 下取代基取代=N(R55)2或R56，其中R55为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或 C6-烷基，以及R56为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基或C6-环烷基，各基团的CH2部分是 未被替代的或各基团的一个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各 基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个CH部分被N替代。 3.权利要求2的化合物，其中A1为C(A2)； A2 为 H、F、CN、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) ORia ；F1 为 R1、OR1、SR1、S(O)R\ SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1、OC(O)R1, NHR1、N(R1)2^ C(O)NHR1、 C (0) N (R1) 2、NHC (0) R1、NHC (0) OR1、NR1C (0) NHR1、NR1C (0) N (R1) 2、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、NHSO2R1、 NHSO2NHR1 或 N (CH3) SO2N (CH3) R1 ；D1 为 H、F、Cl 或 CF3 ； E1 为 H、F 或 Cl ；Y1 为 H、CN、NO2、C (0) OH、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NH2 或 C (0) NH2,或 F1和Y1与它们所连接的原子一起形成咪唑或三唑； R1 为 R2、R3、R4 或 R5;Ria为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基； R2为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R3为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、 吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1，2， 3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R4为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；R5为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、C4-火布 基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自是未取代的 或被一个或两个或三个独立选择的 R6、R7、OR7、SR7、S (0) R7、SO2R7, NHR7、N(R7) 2、C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7, NHC (0) OR7、SO2NH2, SO2NHR7, SO2N (R7)2> NHC (0) NH2、NHC (0) NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, OH、(0)、C (0) OH、(0)、N3> CN、NH2、CF3、CF2CF3, F、Cl、 Br或I取代基取代；R6为C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基，所述各基团是未取代的或被以 下取代基取代0H、(0)、N3> CN、CF3> CF2CF3> F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或 N(CH3)2 ； R7 为 R8、R9、R1Q 或 R11;R8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R8a ；R8a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基团 的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(O)、S、S(O)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R9为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、 吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1，2， 3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R10为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环 烷基、Cltl-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基、 C10-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的 0、C (0)、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一 个或两个CH被N替代；R11为C1-烧基、C2-烧基、C3-烧基、C4-烧基、C5-烧基、C6-烧基、C2-火布基、C3-《布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述基团各自 是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R12、OR12、NHR12、N(R12) 2、C (0) NH2、C (0) NHR12, C (0) N (R12)2, 0H、(0)、C (0) OH、N3> CN、NH2, CF3> CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R12 为 R13、R14、R15 或 R16;R13为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R13a ；R13a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R14为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1，2， 3-三唑基，各基团是未稠合的或与苯稠合；R15为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个 或两个CH被N替代；R16为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基；A3和A4各自独立地为N或C(R26)；各R26独立地为氢、鍾、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷 ^￡、C4- jI^ λ C5- jI^ Λ C6- jI^ Λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2-C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基、C6-炔基、羟基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C4-烷氧基、 C5-烷氧基、C6-烷氧基、C2-烯基氧基、C3-烯基氧基、C4-烯基氧基、C5-烯基氧基、C6-烯基氧 基、C2-炔基氧基、C3-炔基氧基、C4-炔基氧基、C5-炔基氧基、C6-炔基氧基、-C (O)N(R26a) 2、 酰基、-N(R26b)2或-C(R26g)3,其中R26a独立地为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 ^￡、C6- jI^ λ C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- Λ C3- C4-C5-炔基或C6-炔基；R26b独立地为氢、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷 ^￡、C2-火布^￡、C3-火布^￡、C4-火布^￡、C5-火布^￡、C6-火布^￡、C2- λ C3- Λ C4- C5-C6-炔基或酰基；R26g独立地为氢、F、Cl或Br ；B1、B2、B3和B4独立地为N、C⑵或C (R27)，其中B1、B2、B3或B4中的一个为C (Z)；各R27 为独立选择的 H、Cl、Br、I、CH2R27c, C (R27b) (R27a) (R27c)、C (0) R27C、OR27c, SR27c, S (0) R27C、SO2R27c 或 NHR27c ；R27a和R27b独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R27a和R —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基；为r^RW或铲、各基团被以下取代基取代hcLBriR^oR^NHR^NQ^)。 NHC (0) OR27l、SR27l、S (0) R27l 或 SO2R27l ；R271为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1，.2，3-三唑；R27j为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R27k为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环 烯基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或 各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各基团的 CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代； R27l 为铲 、! 2 、R27p 或 R27q;R27m为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1,2, 3-三唑或R2 ；R27mm为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R2 为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R27pS C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或.1，2，3_三唑；R27q为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的 R27QQ、OR27qq, NHR27qq, N(R27qq) 2、C (0) NH2, C (0) NHR27qq, C (O)N (R27qq) 2、OH、(0)、C0))0H、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代； R27qq 为 R2 、R27s 或 Rt ;R2 为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R27s为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R27t为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；Z 为 R28、R29 或 R30 ；铲8为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R29为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R30为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C9-环烷 基、Cltl-环烷基、C11-环烷基、C12-环烷基、C13-环烷基、C14-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基、 C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环烯基、C9-环烯基或Cltl-环烯基，各基团的CH2部分是未被替 代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、SA或NH替代，以及各 基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；各R28、R29和R3q是未取代的或被以下取代基取代Cl、Br、CH2R37、C(R31) (R31a) (R37) X(O) R37、OR37、SR37、S (0) R37、SO2R37 或 NHR37 ；R31和R31a独立地为F、Cl、Br、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷 基或R31和R31a —起形成C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基或C5-螺烷基；R37为R38、R39或R4°，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代F、Cl、Br、I、R41、0R41、 NHR41、N (R41) 2、NHC (0) OR41、SR41、S (0) R41 或 S&R41 ；R38为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R39为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R40为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C7-环烷基、C8-环烷基、C4-环烯 基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基或C8-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各 基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH 部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代； R41 为 R42、R43、R44 或 R45 ；R42为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3 -噁二唑、1，2，5 -噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪、1，2， 3-三唑或R42a;R42a为C4-环烷烃、C5-环烷烃、C6-环烷烃、C4-环烯烃、C5-环烯烃或C6-环烯烃，各基 团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、S、S(0)、 SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代；R43为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R44为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 CNOH、CN0CH3、S、S (0)、SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一 个或两个CH部分被N替代，以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异 噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻 唑、噻吩、三嗪或1，2，3_三唑；R45为C1-焼基、C2-焼基、C3-焼基、C4-焼基、C5-焼基、C6-焼基、C2-火布基、C3-火布基、 C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基、C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基或C6-炔基，所述各基团 是未取代的或被一个或两个独立选择的R46、OR46、NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O) N(R46)2, OH、(0)、C(O) OH、N3> CN、NH2, CF3, CF2CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基取代；R46 为 R47、R48 或 R49;R47为苯基，其是未稠合的或者与以下基团稠合苯、呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2， 3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪或1， 2，3-三唑；R48为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑 基、批嗪基、批唑基、哒嗪基、批啶基、嘧啶基、批咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基或1， 2，3-三唑基，所述基团各自是未稠合的或者与苯稠合；R49为C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷基、C4-环烯基、C5-环烯基或C6-环烯 基，各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的0、C(0)、 S、S (0) ,SO2或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N 替代；其中由F1和Y1 —起表示的部分被以下取代基取代C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，各基 团被一个或两个独立选择的SR55或N(R55) 2取代基取代，其中R55为独立选择的苯基或C1-烷 基；由R2、R3和R4表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50, OR50, SR50, SO2R50, CO (O)R50 或 OCF3,其中 R5q 为苯基、C「烷基、C2-烷基、C3-烷基或 C4-烷 基；由R8、R9和Rki表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代 R50、OR50、C (0) NHSO2R50, CO (0) R50、C (0) R50、C (0) OH、C (0) ΝΗ0Η、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I，其中 R50为苯基、四唑基或R54，其中R54为C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被 苯基取代；由R28、R29和R3q表示的部分是未取代的或进一步被OR54取代，其中R54为C1-烷基或 C2-烷基，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代=N(R55)2或萨，其中R55为C1-烷基、 C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，以及R56为C5-环烷基或C6-环烷基，各基 团的一个或两个CH2部分被独立选择的0或NH替代，以及各基团的CH部分是未被替代的 或各基团的一个CH部分被N替代；由R38、R39和R4°表示的部分是未取代的或进一步被一个或两个独立选择的以下的取代 基取代=C1-烷基、F、Br、Cl或I取代基；以及由R42、R43、R44和R45表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、SR5°、N(R5°)2、S02R5°、CN、CF3、F、Cl、Br 或 I 取代基，其中 R5q 为苯基或 R54，其中 R54为C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代=MC1-烷 基)2或C6-环烷基，所述C6-环烷基的一个CH2部分被0替代，以及一个CH部分被N替代。
4.权利要求3的化合物，其中A1为C(A2)； A2 为 H、F、CN、C (0) OH、C (0) NH2 或 C (0) OCH3 ； F1 为 R1、OR1、NHR1、N (R1) 2 或 NR1C (0) N(R1)2 ； D1 为 H、F、Cl 或 CF3 ； E1 为 H、F 或 Cl ；Y1 为 H、CN、NO2、F、Cl、CF3、OCF3、NH2 或 C (0) NH2,或 F1和Y1与它们所连接的原子一起形成咪唑或三唑；R1为苯基、吡咯基、C5-环烷基、C6-环烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃 基或R5;R5 SC1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基或C6-烷基，所述各基团是未取代的 或被一个或两个或三个独立选择的C4-螺烷基、C5-螺烷基、R7、OR7、SR7, SO2R7, NHR7、N (R7)2> C (0) R7、C (0) NH2、C (0) NHR7、NHC (0) R7、NHSO2R7、NHC (0) OR7、NHC (0) NH2、NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2、OH、C (0) OH 或 NH2 取代基取代；R7为苯基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、四唑基、噻唑基、噻吩基、1，3-苯并噁唑基、1， 3-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并噻唑基、C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基、C6-环烷 基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、7-氮杂二环 [2. 2. 1]庚烷基、8-氮杂二环[3. 2. 1]-辛烷基、4，5-二氢-IH-咪唑基、2-氧杂-5-氮杂二 环-[2. 2. 1]庚烷基、1，4，5，6-四氢嘧啶基或R11 ；Rn为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，所述基团各自是未取代的或被一个或两 个或三个独立选择的 R12、OR12、N(R12)2、C(0)N(R12)2, OH、C(0) OH、NH2、CF3、F、Cl、Br 或 I 取代 基取代；R12为1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吡啶基、吗啉基或C1-烷基；A3和A4各自独立地为N或C(R26)；各R26独立地为氢、卤素、C「烷基、C2-烷基、C3-烷基、 羟基、C1-烷氧基、C2-烷氧基、C3-烷氧基、C2-烯基氧基、C3-烯基氧基、C4-烯基氧基、C2-炔 基氧基、C3-炔基氧基、C4-炔基氧基、酰基、-N(R26B)2、-C(R26%，其中R26Mife立地为C1-烷基、 C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C2-炔基、C3-炔基或C4-炔基；R26b 独立地为氢、C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C2-炔基、C3-炔基、 C4-炔基或酰基；R26g独立地为氢、F、Cl或Br ；B1、B2、B3和B4独立地为N、C⑵或C (R27)，其中B1、B2、B3或B4中的一个为C (Z)，以及 B1、B2、B3或B4中的两个或三个为C(R27) ；R27独立地为H、F、Cl、Br或I ;Z为C6-环烯基、哌 嗪基、哌啶基、1，2，3，6_四氢吡啶基或八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，各基团被以下取代基取 代=CH2R37, C (C2-螺烷基)(R37)或 C (0) R37 ；R37为苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、C5-环烯基、C6-环烯基、C7-环烯基、C8-环 烯基或3,6- 二氢-2H-吡喃基，各基团被以下取代基取代F、Cl、Br、I、R41、NHR41、N(R41)2、 NHC (0) OR41 或 SR41 ；R41为苯基、萘基、环己基、吗啉基、哌啶基、噻吩基、卩比啶基、喹啉基、苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、异二氢吲哚基、1，3-噁唑烷-2-酮基或R45 ；R45为C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，所述各基团是未取代的或被苯基取代； 其中由F1和Y1 —起表示的部分被以下取代基取代C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基，各基 团被一个或两个独立选择的SR55或N(R55) 2取代基取代，其中R55为独立选择的苯基或C1-烷 基；由R1表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、 SR5tl、SO2R50, CO(O)R50或OCF3,其中R5q为苯基、C「烷基、C2-烷基、C3-烷基或C4-烷基；由R7表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、 C (0) NHSO2R50, CO (0) R50、C (0) R50、C (0) OH、C (0) NHOH、OH、NH2、F、Cl、Br 或 I，其中 R50 为苯基、 四唑基或R54，其中R54为C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被苯基取 代；Z中的C6-环烯基、哌嗪基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基和八氢吡咯并[3，4-c]吡咯 基部分是未取代的或进一步被OR54取代，其中R54为C1-烷基或C2-烷基，所述各基团是未取 代的或被以下取代基取代=MC1-烷基)2、吗啉基、哌啶基或哌啶基；以及由R41表示的部分是未取代的或被一个或两个独立选择的以下的取代基取代R5°、0R5°、 SR5°、N(R5°)2、S02R5°、CN、CF3、F、Cl、Br 或 I，其中 R50 为苯基或 R54，其中 R54 为 C1-烷基、C2-烷 基或C3-烷基，所述各基团是未取代的或被以下取代基取代MC1-烷基)2或吗啉基。
5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物
6.权利要求1、2、3或4的化合物，其中式Ia中的部分,J^j选自以下基团
7.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直 肠癌、食管癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴 样恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、 小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合 物。
8.治疗患者中膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠 直肠癌、食管癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋 巴样恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺 癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的 化合物。
9.治疗患者中膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠 直肠癌、食管癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋 巴样恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺 癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的 化合物以及治疗有效量的一种或多种额外治疗剂。
全文摘要
本申请披露了抑制抗细胞凋亡蛋白家族成员的活性的化合物，含有所述化合物的组合物，以及所述化合物在制备用于治疗一种或多种抗细胞凋亡蛋白家族成员被表达的疾病的药物中的用途。
文档编号A61K31/517GK102105449SQ200980128521
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月21日
发明者乔纳森·B·拜尔, 吉劳姆·L·莱森, 布拉德·E·斯里布斯, 约翰·弗莱加尔, 迈克尔·F·T·科勒, 韦恩·费尔布罗瑟 申请人:健泰科生物技术公司, 沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院
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