慢性肾功能衰竭处置剂的制作方法
专利名称：慢性肾功能衰竭处置剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有非前列腺素骨架的、以PGI2受体激动剂为有效成分的慢性肾功能 衰竭处置剂。
背景技术：
近年，因肾功能降低不得不进行透析的患者人数显示逐渐增加的倾向。作为其理 由，可以举出生活环境变化、老龄化、进而随着近年的糖尿病患者增加的糖尿病性肾病增 加。肾功能衰竭是指因肾的血液循环障碍、功能肾元减少、尿路堵塞导致无法充分排 泄氮代谢物、水、电解质，无法维持体液的量、质的恒常性的状态。肾功能衰竭有急性肾功 能衰竭和慢性肾功能衰竭，这两者的共同点是血尿素氮(BUN)和血清肌酐值升高，最大的区 别在于病态的发展速度、肾功能低下的可逆性，是明显不同的疾病。急性肾功能衰竭骤然 发病，以日为单位发展(血清肌酐值作为参考值每日升高0. 5mg/dL以上)，通过排除原因，充 分进行全身管理，适当进行保守疗法或透析疗法，基本能够期待肾功能的恢复(非专利文献 1)。另一方面，慢性肾功能衰竭的确立需要很长的一段时间。即，成为肾小球肾炎、糖尿病 性肾症等的原因的肾疾病以年为单位缓慢发展，在BUN和血清肌酐值明显升高的时刻判定 为慢性肾功能衰竭。在确认血清肌酐值升高的时刻，作为肾发挥的最重要的功能的、低分子 体内废物的过滤功能显著降低，肾小球过滤量在50%以下，肾功能降低已经不可逆。慢性肾 功能衰竭确立后，肾功能降低也会经数年缓慢发展，一旦肾小球过滤量达到10%以下，就成 为必须透析或肾移植的末期慢性肾功能衰竭。因此，在保存期慢性肾功能衰竭的治疗中重 要的在于如何拖延转变到透析的期间(非专利文献2、3)。作为慢性肾功能衰竭的诱发疾病，可以举出原发性肾疾病、全身疾病的肾障碍、先 天性肾疾病、肾脏感染症、肾毒性物质导致的肾障碍、尿路阻塞性疾病等肾障碍性疾病。其 中，作为主要的诱发疾病，有慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾症、慢性肾盂肾炎、肾硬化症、囊 肾等。其中，慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾症、肾硬化症的比例高，但随着近年的糖尿病患者 数激增，诱发疾病是糖尿病性肾症的慢性肾功能衰竭的增加显著。在慢性肾功能衰竭中，观察到以伴随尿量减少的肺充血和充血性心机能衰竭、伴 随尿毒症发展的神经及精神症状、肾产生的促红细胞生成素减少导致的贫血、低钠血症和 高钾血症等电解质异常为代表的、消化器官症状、骨代谢异常、糖代谢异常等不依赖于诱发 疾病的慢性肾功能衰竭共通的临床症状。另外，认为慢性肾功能衰竭有不依赖于原疾病的共通的发展机制。例如在普通的 内科学教科书中也记载有“一般来说，慢性肾功能衰竭即使在认为原疾病稳定化的时期也 观察到慢性肾功能衰竭发展，认为存在与各种肾疾病的病因不同的共通的肾功能降低机 制。”(非专利文献4)。进而，已知慢性肾功能衰竭即使成为其原因的基础疾病不同也呈现共通的临床症 状。即，“不论是原发性(一次性)还是继发性(二次性)，几乎所有慢性发展的肾疾病如果病态发展则观察到不可逆的肾功能降低，称为慢性肾功能衰竭。该病态最终呈现称为尿毒症 的一种症候群，如此一来，基本上没有确认由基础疾病的种类引起的差异，显示共通的临床 症状”(非专利文献5)。另外，肾病理观察结果方面，也是“末期慢性肾功能衰竭患者的肾即使基础疾病不 同，多数情况下也显示共通的组织像，大多难以在病理学上诊断基础疾病。”(非专利文献 6)。由此可知，鉴于虽然慢性肾功能衰竭的诱发疾病各式各样，但呈现出与其他肾疾 病不同的特征性临床症状、具有与原疾病不同的共通的病态发展机制、病理观察结果也具 有不反映基础疾病的特征性观察结果、进而其治疗方法也需要慢性肾功能衰竭特有的治疗 方法，慢性肾功能衰竭是能够区别于其他肾疾病的特征性疾病。作为慢性肾功能衰竭的治疗，作为在直至透析前的保存期的治疗，基本上是包含 低蛋白、高卡路里食物的饮食疗法，限制用于管理作为慢性肾功能衰竭恶化的风险因子的 高血压的盐或水、进而使用降压剂。另外，为了拖延病态发展、改善尿毒症状，有时使用口服 活性炭制剂。但是，现状是即使进行这样的治疗也无法充分阻止病态的发展，因肾功能障碍 发展导致尿毒症状出现而不得不进行血液透析的患者数始终在增加。近年血液透析疗法的 进步使过渡到透析的慢性肾功能衰竭患者的延长寿命率得到改善，但依然留有不仅必须每 周到医院去2次 3次，而且伴随长期透析出现合并症、感染症、心·血管障碍发病风险增 加、进而医疗费高涨等众多课题。特别是因糖尿病性肾症而面临透析时，5年生存期间仅为 50%以下(非专利文献7)。 如上所述，慢性肾功能衰竭患者发生慢性肾功能衰竭特有的各种合并症。其中，特 别构成问题的是随肾功能降低而出现 恶化的贫血。贫血与血尿素氮(BUN)、血中肌酐值开 始上升一同开始出现，透析等末期慢性肾功能衰竭患者几乎全例发病，使得劳作热情降低、 易疲劳感、气喘、头晕等患者的QOL显著降低。伴随慢性肾功能衰竭的贫血治疗以前一直进行输血，但现在普及利用基因重组促 红细胞生成素制剂(rHuEPO制剂)的治疗。但是，也指出利用该制剂的治疗必须到医院去， 因为皮下给药所以伴有痛苦，自身抗体出现等导致存在药剂抗性患者等问题。因此，希望开 发出给药容易、能够在家服用管理、没有副作用的伴随慢性肾功能衰竭的贫血的预防或治 疗剂。近年，指出活性氧对慢性肾功能衰竭发展或伴随慢性肾功能衰竭的合并症恶化的 重要性。超氧化物歧化酶(以下有时简称为SOD)广泛分布在动物、植物、微生物等生物体内， 在分解作为富有反应性的活性氧的超氧阴离子自由基(以下有时简称为O2-)的酶中特别重 要。在慢性肾功能衰竭中，肾脏或肝脏中包含的SOD活性降低，该降低与活性氧导致的肾功 能降低、心·血管障碍等慢性肾功能衰竭合并症的发病和恶化密切相关(非专利文献8)。在慢性肾功能衰竭中，肾功能降低的同时，蓄积在生物体内的低分子物质(尿毒物 质)使得慢性肾功能衰竭特有的临床症状出现，导致心血管障碍恶化和肾功能进一步降低。 硫酸吲哚酚是在肠内由色氨酸产生的吲哚被吸收到生物体内后、能够被肝脏代谢的低分子 物质。硫酸吲哚酚主要由肾排泄，所以慢性肾功能衰竭中因肾功能降低无法进行有效率的 排泄，血中浓度升高。近年，硫酸吲哚酚作为各种慢性肾功能衰竭的合并症恶化、内皮障碍 导致的心血管障碍恶化的原因物质之一受到关注(非专利文献9)。另外，已知硫酸吲哚酚本身也与肾障碍的恶化有关(非专利文献10)。已知硫酸吲哚酚经由主要存在于肾小管的有机阴离子转运蛋白的0AT-3，主动地 由肾曲小管排泄到体外，慢性肾功能衰竭中0AT-3降低(非专利文献11)。进而，慢性肾功能衰竭中，已知各种药剂、特别是肾排泄型的药剂的血药浓度与正 常人相比容易上升。因此，多数情况下，慢性肾功能衰竭患者频繁出现药剂副作用，难以设 定适当的给药量，作为其机制之一，肾的药物转运蛋白降低与其有关。由此，慢性肾功能衰竭患者的处置不仅是抑制肾的低分子过滤功能的降低，如何 抑制慢性肾功能衰竭合并的贫血、活性氧增加、进而如何阻止随着肾障碍发生的转运蛋白 降低成为课题。前列腺素(PG)是天然存在的显示丰富多彩的生理活性的一组化合物，具有共通的 前列腺烷酸骨架。天然存在的PG类根据其5元环的结构特征分类为PGA类、PGB类、PGC 类、P⑶类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类、PGJ类，进而根据不饱和或氧化的存在分 类为1、2、3等子类。另外，它们的合成类似体也广为人知。PGI衍生物中代表性的PGI2也 称为前列环素，已知为具有强力的血小板凝集抑制作用及末梢血管扩张作用的物质。已知PGI2及其衍生物中的几个化合物在肾小球肾炎或糖尿病性肾症的病态模型 动物及临床中有效。但是，这些基于PGI2或其衍生物的发现以没有发展至慢性肾功能衰竭 的原疾病为对象。在该阶段，肾的障碍根据因肾的肾小球基底膜的高分子物质屏障功能降 低而增加的尿蛋白、尿中微量白蛋白进行评价，药效也根据上述参数降低来评价。另一方面，也报告了慢性肾功能衰竭中的PGI2S生物的有效性(专利文献1-10、非 专利文献12-15)。例如，报告了包含贝前列素钠的对苯撑PGI2衍生物在以部分肾摘除模型 大鼠及给予抗基底膜抗体制作的肾炎为原疾病的大鼠慢性肾功能衰竭模型中的结果(专利 文献1及非专利文献12)。为了准确地评价慢性肾功能衰竭中的肾功能，使用作为肾的低分 子过滤功能标记物的肾小球过滤量(GFR)或作为其代用的eGFR (estimated GFR:估算肾 小球过滤量)或肌酐清除率，除此之外，使用随肾的低分子过滤功能降低而上升的血清肌酐 值或BUN。专利文献1及非专利文献12中，作为药效的评价，血清肌酐值和BUN也被用作指 标。即，在该大鼠模型中，确认了根据血清肌酐值和BUN与正常值相比为高值规定的慢性肾 功能衰竭后，开始给予对苯撑PGL衍生物的化合物，称为血清肌酐值、BUN值的慢性肾功能 衰竭标记物的升高与对照组相比被抑制。在非专利文献13中，记载了作为PGI2衍生物的西卡前列素在狗的轻度慢性肾功 能衰竭模型中显示微量白蛋白尿的改善，但GFR与正常相比维持82%，是用没有达到GFR在 50%以下的慢性肾功能衰竭的模型的评价。另外，确认的效果也不是改善肾的低分子过滤功 能，只不过作为可逆变化的微量白蛋白尿减少。报告了在慢性肾功能衰竭患者中，用肌酐清除率或血清肌酐值的倒数降低表示的 肾功能降低速度因给予贝前列素钠而被抑制(非专利文献14)。虽然记载了作为PGI2衍生 物的Treprostinil在慢性肾功能衰竭患者中通过尿的产生观察到的肾功能改善，但只是 观察到利尿作用，是否改善了慢性肾功能衰竭尚不清楚(专利文献2)。低氧血症的情况下，显示经由肾的内因性PGE2和PGI2产生增加促使促红细胞生成 素产生的可能性(非专利文献15)。慢性肾功能衰竭中，有肾的低氧状态，所以尽管认为内因 性的PGE2和PGI2进而促红细胞生成素的产生增加，但高度贫血构成问题。其理由不清楚，但认为在肾功能衰竭中有可能基于该文献的机制下的贫血改善作用没有充分发挥功能。对于PGI2及其衍生物的贫血改善效果，仅报告了贝前列素钠改善具有末梢循环障 碍的长期透析患者的贫血的结果(非专利文献16)。但是，该文献改善大部分肾细胞丧失本 来的功能的长期透析患者的贫血。本申请的慢性肾功能衰竭大鼠模型中的贫血改善是部分 维持肾的细胞功能的保存期慢性肾功能衰竭的贫血的改善，病态不同。因此，由该文献无法 推测保存期慢性肾功能衰竭的贝前列素钠效果的程度，也没有公开，也无法推测PGI2衍生 物间的显著效果差异。另外，报告了贝前列素钠在慢性肾功能衰竭患者中的尿毒症改善效 果。作为尿毒症的具体合并症之一记载了贫血，对于给予贝前列素引起的具体贫血改善效 果没有任何记载(专利文献3)。另外，给予PGI2及其衍生物，在大鼠的胃粘膜、具有雷诺氏症状的人全身性硬化症 患者中，使得红细胞中的SOD活性升高(非专利文献17、18)，没有指出也没有暗示在对象脏 器和疾病完全不同的慢性肾功能衰竭中是否使肾的SOD活性升高、在PGI2及其衍生物间其 效果是否存在差异。进而，也不知道在肾功能衰竭中抑制肾的有机阴离子转运蛋白降低。作为上述文献中使用的化合物的、西卡前列素、对苯撑PGI2衍生物特别是贝前列 素钠、进而Ti^prostinil均是改善了天然PGI2的不稳定性的PGI2衍生物。针对于此，近年开发出具有非前列腺素骨架的、PGI2受体激动剂。其中，指出下述通式表示的化合物具有PGI2受体激动性，具有抗血小板作用、血管 扩张作用、支气管扩张作用等，可能对一过性脑缺血发作、糖尿病性神经障碍、糖尿病性坏 疽、末梢循环障碍等疾病有用。另外，在同一专利文献的实施例中，确认具有作为PGI2受体 激动性的指标的抗血小板作用。在该专利文献中记载上述通式表示的化合物与其他？612受 体激动剂同样地作为肾小球肾炎和糖尿病性肾症的治疗药有用(专利文献4)。[化1]
但是，对于上述通式表示的化合物在肾疾病中特别是作为慢性肾功能衰竭处置剂具有 特征性且显著的有效性没有任何记载。进而，专利文献5 10中公开了具有非前列腺素骨架的、PGI2受体激动剂能够用 于肾功能衰竭，但特别是对于作为慢性肾功能衰竭处置剂具有特征性且显著的有效性没有 任何记载。S卩，将上述化合物用作慢性肾功能衰竭的处置剂时，对于肾的低分子过滤功能的 改善、作为慢性肾功能衰竭的合并症重要的贫血的改善、进而提高在活性氧除去中承担中 心作用的SOD活性、抑制主动地排泄尿毒物质的肾的有机阴离子转运蛋白降低，没有任何 记载和暗示。现有技术文献 专利文献
专利文献1 国际公开第2000/067748号小冊子 专利文献2 国际公开第2005/0583 号小冊子
6专利文献3 国际公开第2007/007668号小冊子 专利文献4 国际公开第2002/088084号小冊子 专利文献5 国际公开第1997/03973号小冊子 专利文献6 国际公开第1999/21843号小冊子 专利文献7 国际公开第1999/3M35号小冊子 专利文献8 国际公开第2001/016132号小冊子 专利文献9 国际公开第2004/034965号小冊子 专利文献10 特开2000-191523号小冊子。非专利文献
非专利文献1 木村健次郎等编、讲义录肾脏学第1版Medicalview公司2004年第 270页第1行 第10行
非专利文献2 木村健次郎等编、讲义录肾脏学第1版Medicalview公司2004年第 274页 275页
非专利文献3:南学正臣日药理志118:68-70.2001 非专利文献4 =Hyper临床内科中山书店1997
非专利文献5:黑川清编由肾脏学病态生理的研究南江堂1995年第345页左栏第 1行 第7行
非专利文献6:黑川清编由肾脏学病态生理的研究南江堂1995年第347页左栏第 3行 第5行
非专利文献 7 :Villar Ε, et al. , J Am Soc Nephrol, 18: 2125-2134. 2007 非专利文献 8 :Vaziri ND, et al. , Kidney Int, 63: 179-185. 2003 非专利文献 9:Dou L, et al. , Kidney Int, 65: 442-451. 2004 非专利文献 10 :Enomoto A, et al. , Ther ApherDial, 11 Supple 1: S27-31. 2007 非专利文献 11 :Villar SR, et al. , Kidney Int, 68: 2704-2713. 2005 非专利文献 12 :Yamada M, et al.，Eur J Pharmacol, 449: 167-176. 2002 非专利文献 13 :Villa E, et al. , Am J Hypertens, 6: 253-257. 1993 非专利文献 14 :Fujita Τ, et al. , Prostaglandins Leukot EssentFatty Acids, 65: 223-227. 2001
非专利文献15:黑川清编由肾脏学病态生理的研究南江堂1995年第48-49页 非专利文献16:守矢英和日本透析医学会学会抄录集0-425 2006 非专利文献 17 :Zsoldos Τ, et al. , Acta Physiol Hung, 64: 325-330. 1984 非专利文献 18 :Balbir-Gurman A, et al.，Clin Rheumatol, 26: 1517-1521. 2007。
发明内容
发明所要解决的课题
在慢性肾功能衰竭患者中，肾的低分子物质的过滤功能降低不可逆地发生，所以要求 延缓其降低速度，尽可能延长直至透析导入的期间。另外，课题是如何有效地阻止伴随慢性 肾功能衰竭发展出现的合并症贫血，以及成为伴随慢性肾功能衰竭的心·血管障碍和血管 内皮细胞障碍的原因的氧化应激的增大。进而，课题还在于改善慢性肾功能衰竭时发生的尿毒症、克服慢性肾功能衰竭时观察到的药物的血药浓度升高或控制的困难性。本发明的 目的在于提供用于改善上述问题的慢性肾功能衰竭处置剂及处置方法。用于解决课题的手段
上述课题可以通过以具有非前列腺素骨架的、作为PGI2受体激动剂的通式(1)表示的 化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂得到解决。即，本发明为以下述通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂。
权利要求
1.以下述通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂， [化1]
2.如权利要求1所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中， R1及R2表示苯基，R5表示碳原子数为1 6的烷基， D表示碳原子数为2 6的亚烷基， G表示0， R3及R4表示氢， Q表示羧基或通式(2)。
3.如权利要求1或2所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中， A表示NR5，R5表示碳原子数为3 6的支链烷基， D表示亚丁基， Q表示羧基或通式(2)。
4.如权利要求1 3中的任一项所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中， R5表示异丙基，Q表示羧基或通式(2)。
5.如权利要求1 4中的任一项所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中，Q表示羧基。
6.如权利要求1 5中的任一项所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其特征在于，慢性肾 功能衰竭为保存期。
7.使用权利要求1 5中的任一项所述的化合物或其可药用盐的用于慢性肾功能衰 竭处置的治疗方法。
全文摘要
本发明的目的在于提供以通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂。即，本发明提供以通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分、不仅改善肾功能、而且确认改善贫血、活化SOD及排泄尿毒物质的药剂。
文档编号A61P43/00GK102105453SQ20098012858
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者伊关克彦, 宫本美津子, 松田二子, 车谷元 申请人:东丽株式会社
技术领域：
本发明涉及具有非前列腺素骨架的、以PGI2受体激动剂为有效成分的慢性肾功能 衰竭处置剂。
背景技术：
近年，因肾功能降低不得不进行透析的患者人数显示逐渐增加的倾向。作为其理 由，可以举出生活环境变化、老龄化、进而随着近年的糖尿病患者增加的糖尿病性肾病增 加。肾功能衰竭是指因肾的血液循环障碍、功能肾元减少、尿路堵塞导致无法充分排 泄氮代谢物、水、电解质，无法维持体液的量、质的恒常性的状态。肾功能衰竭有急性肾功 能衰竭和慢性肾功能衰竭，这两者的共同点是血尿素氮(BUN)和血清肌酐值升高，最大的区 别在于病态的发展速度、肾功能低下的可逆性，是明显不同的疾病。急性肾功能衰竭骤然 发病，以日为单位发展(血清肌酐值作为参考值每日升高0. 5mg/dL以上)，通过排除原因，充 分进行全身管理，适当进行保守疗法或透析疗法，基本能够期待肾功能的恢复(非专利文献 1)。另一方面，慢性肾功能衰竭的确立需要很长的一段时间。即，成为肾小球肾炎、糖尿病 性肾症等的原因的肾疾病以年为单位缓慢发展，在BUN和血清肌酐值明显升高的时刻判定 为慢性肾功能衰竭。在确认血清肌酐值升高的时刻，作为肾发挥的最重要的功能的、低分子 体内废物的过滤功能显著降低，肾小球过滤量在50%以下，肾功能降低已经不可逆。慢性肾 功能衰竭确立后，肾功能降低也会经数年缓慢发展，一旦肾小球过滤量达到10%以下，就成 为必须透析或肾移植的末期慢性肾功能衰竭。因此，在保存期慢性肾功能衰竭的治疗中重 要的在于如何拖延转变到透析的期间(非专利文献2、3)。作为慢性肾功能衰竭的诱发疾病，可以举出原发性肾疾病、全身疾病的肾障碍、先 天性肾疾病、肾脏感染症、肾毒性物质导致的肾障碍、尿路阻塞性疾病等肾障碍性疾病。其 中，作为主要的诱发疾病，有慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾症、慢性肾盂肾炎、肾硬化症、囊 肾等。其中，慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾症、肾硬化症的比例高，但随着近年的糖尿病患者 数激增，诱发疾病是糖尿病性肾症的慢性肾功能衰竭的增加显著。在慢性肾功能衰竭中，观察到以伴随尿量减少的肺充血和充血性心机能衰竭、伴 随尿毒症发展的神经及精神症状、肾产生的促红细胞生成素减少导致的贫血、低钠血症和 高钾血症等电解质异常为代表的、消化器官症状、骨代谢异常、糖代谢异常等不依赖于诱发 疾病的慢性肾功能衰竭共通的临床症状。另外，认为慢性肾功能衰竭有不依赖于原疾病的共通的发展机制。例如在普通的 内科学教科书中也记载有“一般来说，慢性肾功能衰竭即使在认为原疾病稳定化的时期也 观察到慢性肾功能衰竭发展，认为存在与各种肾疾病的病因不同的共通的肾功能降低机 制。”(非专利文献4)。进而，已知慢性肾功能衰竭即使成为其原因的基础疾病不同也呈现共通的临床症 状。即，“不论是原发性(一次性)还是继发性(二次性)，几乎所有慢性发展的肾疾病如果病态发展则观察到不可逆的肾功能降低，称为慢性肾功能衰竭。该病态最终呈现称为尿毒症 的一种症候群，如此一来，基本上没有确认由基础疾病的种类引起的差异，显示共通的临床 症状”(非专利文献5)。另外，肾病理观察结果方面，也是“末期慢性肾功能衰竭患者的肾即使基础疾病不 同，多数情况下也显示共通的组织像，大多难以在病理学上诊断基础疾病。”(非专利文献 6)。由此可知，鉴于虽然慢性肾功能衰竭的诱发疾病各式各样，但呈现出与其他肾疾 病不同的特征性临床症状、具有与原疾病不同的共通的病态发展机制、病理观察结果也具 有不反映基础疾病的特征性观察结果、进而其治疗方法也需要慢性肾功能衰竭特有的治疗 方法，慢性肾功能衰竭是能够区别于其他肾疾病的特征性疾病。作为慢性肾功能衰竭的治疗，作为在直至透析前的保存期的治疗，基本上是包含 低蛋白、高卡路里食物的饮食疗法，限制用于管理作为慢性肾功能衰竭恶化的风险因子的 高血压的盐或水、进而使用降压剂。另外，为了拖延病态发展、改善尿毒症状，有时使用口服 活性炭制剂。但是，现状是即使进行这样的治疗也无法充分阻止病态的发展，因肾功能障碍 发展导致尿毒症状出现而不得不进行血液透析的患者数始终在增加。近年血液透析疗法的 进步使过渡到透析的慢性肾功能衰竭患者的延长寿命率得到改善，但依然留有不仅必须每 周到医院去2次 3次，而且伴随长期透析出现合并症、感染症、心·血管障碍发病风险增 加、进而医疗费高涨等众多课题。特别是因糖尿病性肾症而面临透析时，5年生存期间仅为 50%以下(非专利文献7)。 如上所述，慢性肾功能衰竭患者发生慢性肾功能衰竭特有的各种合并症。其中，特 别构成问题的是随肾功能降低而出现 恶化的贫血。贫血与血尿素氮(BUN)、血中肌酐值开 始上升一同开始出现，透析等末期慢性肾功能衰竭患者几乎全例发病，使得劳作热情降低、 易疲劳感、气喘、头晕等患者的QOL显著降低。伴随慢性肾功能衰竭的贫血治疗以前一直进行输血，但现在普及利用基因重组促 红细胞生成素制剂(rHuEPO制剂)的治疗。但是，也指出利用该制剂的治疗必须到医院去， 因为皮下给药所以伴有痛苦，自身抗体出现等导致存在药剂抗性患者等问题。因此，希望开 发出给药容易、能够在家服用管理、没有副作用的伴随慢性肾功能衰竭的贫血的预防或治 疗剂。近年，指出活性氧对慢性肾功能衰竭发展或伴随慢性肾功能衰竭的合并症恶化的 重要性。超氧化物歧化酶(以下有时简称为SOD)广泛分布在动物、植物、微生物等生物体内， 在分解作为富有反应性的活性氧的超氧阴离子自由基(以下有时简称为O2-)的酶中特别重 要。在慢性肾功能衰竭中，肾脏或肝脏中包含的SOD活性降低，该降低与活性氧导致的肾功 能降低、心·血管障碍等慢性肾功能衰竭合并症的发病和恶化密切相关(非专利文献8)。在慢性肾功能衰竭中，肾功能降低的同时，蓄积在生物体内的低分子物质(尿毒物 质)使得慢性肾功能衰竭特有的临床症状出现，导致心血管障碍恶化和肾功能进一步降低。 硫酸吲哚酚是在肠内由色氨酸产生的吲哚被吸收到生物体内后、能够被肝脏代谢的低分子 物质。硫酸吲哚酚主要由肾排泄，所以慢性肾功能衰竭中因肾功能降低无法进行有效率的 排泄，血中浓度升高。近年，硫酸吲哚酚作为各种慢性肾功能衰竭的合并症恶化、内皮障碍 导致的心血管障碍恶化的原因物质之一受到关注(非专利文献9)。另外，已知硫酸吲哚酚本身也与肾障碍的恶化有关(非专利文献10)。已知硫酸吲哚酚经由主要存在于肾小管的有机阴离子转运蛋白的0AT-3，主动地 由肾曲小管排泄到体外，慢性肾功能衰竭中0AT-3降低(非专利文献11)。进而，慢性肾功能衰竭中，已知各种药剂、特别是肾排泄型的药剂的血药浓度与正 常人相比容易上升。因此，多数情况下，慢性肾功能衰竭患者频繁出现药剂副作用，难以设 定适当的给药量，作为其机制之一，肾的药物转运蛋白降低与其有关。由此，慢性肾功能衰竭患者的处置不仅是抑制肾的低分子过滤功能的降低，如何 抑制慢性肾功能衰竭合并的贫血、活性氧增加、进而如何阻止随着肾障碍发生的转运蛋白 降低成为课题。前列腺素(PG)是天然存在的显示丰富多彩的生理活性的一组化合物，具有共通的 前列腺烷酸骨架。天然存在的PG类根据其5元环的结构特征分类为PGA类、PGB类、PGC 类、P⑶类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类、PGJ类，进而根据不饱和或氧化的存在分 类为1、2、3等子类。另外，它们的合成类似体也广为人知。PGI衍生物中代表性的PGI2也 称为前列环素，已知为具有强力的血小板凝集抑制作用及末梢血管扩张作用的物质。已知PGI2及其衍生物中的几个化合物在肾小球肾炎或糖尿病性肾症的病态模型 动物及临床中有效。但是，这些基于PGI2或其衍生物的发现以没有发展至慢性肾功能衰竭 的原疾病为对象。在该阶段，肾的障碍根据因肾的肾小球基底膜的高分子物质屏障功能降 低而增加的尿蛋白、尿中微量白蛋白进行评价，药效也根据上述参数降低来评价。另一方面，也报告了慢性肾功能衰竭中的PGI2S生物的有效性(专利文献1-10、非 专利文献12-15)。例如，报告了包含贝前列素钠的对苯撑PGI2衍生物在以部分肾摘除模型 大鼠及给予抗基底膜抗体制作的肾炎为原疾病的大鼠慢性肾功能衰竭模型中的结果(专利 文献1及非专利文献12)。为了准确地评价慢性肾功能衰竭中的肾功能，使用作为肾的低分 子过滤功能标记物的肾小球过滤量(GFR)或作为其代用的eGFR (estimated GFR:估算肾 小球过滤量)或肌酐清除率，除此之外，使用随肾的低分子过滤功能降低而上升的血清肌酐 值或BUN。专利文献1及非专利文献12中，作为药效的评价，血清肌酐值和BUN也被用作指 标。即，在该大鼠模型中，确认了根据血清肌酐值和BUN与正常值相比为高值规定的慢性肾 功能衰竭后，开始给予对苯撑PGL衍生物的化合物，称为血清肌酐值、BUN值的慢性肾功能 衰竭标记物的升高与对照组相比被抑制。在非专利文献13中，记载了作为PGI2衍生物的西卡前列素在狗的轻度慢性肾功 能衰竭模型中显示微量白蛋白尿的改善，但GFR与正常相比维持82%，是用没有达到GFR在 50%以下的慢性肾功能衰竭的模型的评价。另外，确认的效果也不是改善肾的低分子过滤功 能，只不过作为可逆变化的微量白蛋白尿减少。报告了在慢性肾功能衰竭患者中，用肌酐清除率或血清肌酐值的倒数降低表示的 肾功能降低速度因给予贝前列素钠而被抑制(非专利文献14)。虽然记载了作为PGI2衍生 物的Treprostinil在慢性肾功能衰竭患者中通过尿的产生观察到的肾功能改善，但只是 观察到利尿作用，是否改善了慢性肾功能衰竭尚不清楚(专利文献2)。低氧血症的情况下，显示经由肾的内因性PGE2和PGI2产生增加促使促红细胞生成 素产生的可能性(非专利文献15)。慢性肾功能衰竭中，有肾的低氧状态，所以尽管认为内因 性的PGE2和PGI2进而促红细胞生成素的产生增加，但高度贫血构成问题。其理由不清楚，但认为在肾功能衰竭中有可能基于该文献的机制下的贫血改善作用没有充分发挥功能。对于PGI2及其衍生物的贫血改善效果，仅报告了贝前列素钠改善具有末梢循环障 碍的长期透析患者的贫血的结果(非专利文献16)。但是，该文献改善大部分肾细胞丧失本 来的功能的长期透析患者的贫血。本申请的慢性肾功能衰竭大鼠模型中的贫血改善是部分 维持肾的细胞功能的保存期慢性肾功能衰竭的贫血的改善，病态不同。因此，由该文献无法 推测保存期慢性肾功能衰竭的贝前列素钠效果的程度，也没有公开，也无法推测PGI2衍生 物间的显著效果差异。另外，报告了贝前列素钠在慢性肾功能衰竭患者中的尿毒症改善效 果。作为尿毒症的具体合并症之一记载了贫血，对于给予贝前列素引起的具体贫血改善效 果没有任何记载(专利文献3)。另外，给予PGI2及其衍生物，在大鼠的胃粘膜、具有雷诺氏症状的人全身性硬化症 患者中，使得红细胞中的SOD活性升高(非专利文献17、18)，没有指出也没有暗示在对象脏 器和疾病完全不同的慢性肾功能衰竭中是否使肾的SOD活性升高、在PGI2及其衍生物间其 效果是否存在差异。进而，也不知道在肾功能衰竭中抑制肾的有机阴离子转运蛋白降低。作为上述文献中使用的化合物的、西卡前列素、对苯撑PGI2衍生物特别是贝前列 素钠、进而Ti^prostinil均是改善了天然PGI2的不稳定性的PGI2衍生物。针对于此，近年开发出具有非前列腺素骨架的、PGI2受体激动剂。其中，指出下述通式表示的化合物具有PGI2受体激动性，具有抗血小板作用、血管 扩张作用、支气管扩张作用等，可能对一过性脑缺血发作、糖尿病性神经障碍、糖尿病性坏 疽、末梢循环障碍等疾病有用。另外，在同一专利文献的实施例中，确认具有作为PGI2受体 激动性的指标的抗血小板作用。在该专利文献中记载上述通式表示的化合物与其他？612受 体激动剂同样地作为肾小球肾炎和糖尿病性肾症的治疗药有用(专利文献4)。[化1]
但是，对于上述通式表示的化合物在肾疾病中特别是作为慢性肾功能衰竭处置剂具有 特征性且显著的有效性没有任何记载。进而，专利文献5 10中公开了具有非前列腺素骨架的、PGI2受体激动剂能够用 于肾功能衰竭，但特别是对于作为慢性肾功能衰竭处置剂具有特征性且显著的有效性没有 任何记载。S卩，将上述化合物用作慢性肾功能衰竭的处置剂时，对于肾的低分子过滤功能的 改善、作为慢性肾功能衰竭的合并症重要的贫血的改善、进而提高在活性氧除去中承担中 心作用的SOD活性、抑制主动地排泄尿毒物质的肾的有机阴离子转运蛋白降低，没有任何 记载和暗示。现有技术文献 专利文献
专利文献1 国际公开第2000/067748号小冊子 专利文献2 国际公开第2005/0583 号小冊子
6专利文献3 国际公开第2007/007668号小冊子 专利文献4 国际公开第2002/088084号小冊子 专利文献5 国际公开第1997/03973号小冊子 专利文献6 国际公开第1999/21843号小冊子 专利文献7 国际公开第1999/3M35号小冊子 专利文献8 国际公开第2001/016132号小冊子 专利文献9 国际公开第2004/034965号小冊子 专利文献10 特开2000-191523号小冊子。非专利文献
非专利文献1 木村健次郎等编、讲义录肾脏学第1版Medicalview公司2004年第 270页第1行 第10行
非专利文献2 木村健次郎等编、讲义录肾脏学第1版Medicalview公司2004年第 274页 275页
非专利文献3:南学正臣日药理志118:68-70.2001 非专利文献4 =Hyper临床内科中山书店1997
非专利文献5:黑川清编由肾脏学病态生理的研究南江堂1995年第345页左栏第 1行 第7行
非专利文献6:黑川清编由肾脏学病态生理的研究南江堂1995年第347页左栏第 3行 第5行
非专利文献 7 :Villar Ε, et al. , J Am Soc Nephrol, 18: 2125-2134. 2007 非专利文献 8 :Vaziri ND, et al. , Kidney Int, 63: 179-185. 2003 非专利文献 9:Dou L, et al. , Kidney Int, 65: 442-451. 2004 非专利文献 10 :Enomoto A, et al. , Ther ApherDial, 11 Supple 1: S27-31. 2007 非专利文献 11 :Villar SR, et al. , Kidney Int, 68: 2704-2713. 2005 非专利文献 12 :Yamada M, et al.，Eur J Pharmacol, 449: 167-176. 2002 非专利文献 13 :Villa E, et al. , Am J Hypertens, 6: 253-257. 1993 非专利文献 14 :Fujita Τ, et al. , Prostaglandins Leukot EssentFatty Acids, 65: 223-227. 2001
非专利文献15:黑川清编由肾脏学病态生理的研究南江堂1995年第48-49页 非专利文献16:守矢英和日本透析医学会学会抄录集0-425 2006 非专利文献 17 :Zsoldos Τ, et al. , Acta Physiol Hung, 64: 325-330. 1984 非专利文献 18 :Balbir-Gurman A, et al.，Clin Rheumatol, 26: 1517-1521. 2007。
发明内容
发明所要解决的课题
在慢性肾功能衰竭患者中，肾的低分子物质的过滤功能降低不可逆地发生，所以要求 延缓其降低速度，尽可能延长直至透析导入的期间。另外，课题是如何有效地阻止伴随慢性 肾功能衰竭发展出现的合并症贫血，以及成为伴随慢性肾功能衰竭的心·血管障碍和血管 内皮细胞障碍的原因的氧化应激的增大。进而，课题还在于改善慢性肾功能衰竭时发生的尿毒症、克服慢性肾功能衰竭时观察到的药物的血药浓度升高或控制的困难性。本发明的 目的在于提供用于改善上述问题的慢性肾功能衰竭处置剂及处置方法。用于解决课题的手段
上述课题可以通过以具有非前列腺素骨架的、作为PGI2受体激动剂的通式(1)表示的 化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂得到解决。即，本发明为以下述通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂。
权利要求
1.以下述通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂， [化1]
2.如权利要求1所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中， R1及R2表示苯基，R5表示碳原子数为1 6的烷基， D表示碳原子数为2 6的亚烷基， G表示0， R3及R4表示氢， Q表示羧基或通式(2)。
3.如权利要求1或2所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中， A表示NR5，R5表示碳原子数为3 6的支链烷基， D表示亚丁基， Q表示羧基或通式(2)。
4.如权利要求1 3中的任一项所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中， R5表示异丙基，Q表示羧基或通式(2)。
5.如权利要求1 4中的任一项所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其中，Q表示羧基。
6.如权利要求1 5中的任一项所述的慢性肾功能衰竭处置剂，其特征在于，慢性肾 功能衰竭为保存期。
7.使用权利要求1 5中的任一项所述的化合物或其可药用盐的用于慢性肾功能衰 竭处置的治疗方法。
全文摘要
本发明的目的在于提供以通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分的慢性肾功能衰竭处置剂。即，本发明提供以通式(1)表示的化合物或其可药用盐为有效成分、不仅改善肾功能、而且确认改善贫血、活化SOD及排泄尿毒物质的药剂。
文档编号A61P43/00GK102105453SQ20098012858
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者伊关克彦, 宫本美津子, 松田二子, 车谷元 申请人:东丽株式会社
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