包含合成佐剂的疫苗组合物的制作方法
专利名称：包含合成佐剂的疫苗组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物和疫苗组合物领域。更具体地，本文描述的实施方案涉及药物 和疫苗组合物，以及相关的预防和治疗方法，其中所述组合物包含吡喃葡萄糖基脂佐剂 (glucopyranosyl lipid adjuvant, GLA)。相关领域描述高级生物体的免疫系统被表征为区分外源物质(或“非己”物质)和亲近的或“自 身”组分，这使得外源物质引发免疫应答而“自身”组分被忽略或耐受。免疫应答传统上被 表征为体液应答或细胞介导的应答，其中在体液应答中由称为浆细胞的分化的B淋巴细胞 产生抗原特异性抗体，在细胞介导的应答中不同类型的T淋巴细胞作用通过多种机制清除 抗原。例如，能识别特异性抗原的CD4+辅助T细胞可以通过释放诸如细胞因子的可溶性的 介质募集免疫系统的其它细胞来作出应答以参与免疫应答。同样，也能识别特异性抗原的 CD8+细胞毒T细胞可以通过结合到携带抗原的细胞或颗粒并破坏或损伤所述细胞或颗粒 来作出应答。通常为诱导宿主理想的免疫应答，提供根据多种不同制剂的某些疫苗，这在免 疫学领域是已知的。通过给予宿主疫苗来引发特异性免疫应答的几种策略包括用诸如病毒、细菌或某 些真核病原体的热灭活的或者活的减毒的感染性病原体进行免疫；用能够指导遗传物质表 达的无毒力转染原进行免疫，其中所述遗传物质编码免疫应答所针对的一种或多种抗原； 以及用包含来自特定病原体的分离的免疫原(诸如蛋白)的亚单位疫苗进行免疫，以产生 针对所述病原体的免疫。(参见，例如，Liu，1998 Nature Medicine 4(5suppl.) :515.)对 于某些抗原，可有一种或多种类型的理想免疫，这些方法中没有一种对所述免疫特别有效， 包括疫苗的开发，所述疫苗在免疫学上保护宿主抗人免疫缺陷病毒或其它感染性病原体、 癌症、自体免疫疾病或其它临床病症中是有效的。长期认为肠细菌脂多糖(LPQ是免疫系统的有效刺激物，尽管它在佐剂中的使用已经由于其毒性效应被缩减。LPS的无毒衍生物，单磷酰脂质A(MPL)已被Ribi等(1986， Immunology and lmmunopharmacology of Bacterial Endotoxins ( ΜΜΡ^ΜΜ ^^&'Ψ 和免疫药物学)，Plenum Pub 1. Corp.，NY, p407_419)描述，所述单磷酰脂质A是通过从葡 糖胺的还原端移除核心糖基团和磷酸产生的。MPL的另一种去毒形式是从二糖骨架的3-位去除酰基链后得到，其被称为3-0-脱 酰基单磷酰脂质A(3D-MPL)。它可以通过GB 2122204B中教导的方法来纯化和制备，GB 2122204B参考文献也公开了双磷酰脂质A和其3-0-脱酰基变体的制备。例如，已经以具有 直径小于0.2 μ m的小粒度的乳剂的形式制备了 3D-MPL，且其制备方法在WO 9V21292中被 公开。包含单磷脂酰脂质A和表面活性剂的水制剂已在W09843670A2中被描述。可以从细菌来源中纯化和加工欲被配制在佐剂组合物中的细菌脂多糖来源的佐 剂，或可选择地，它们可以是合成的。例如，在Ribi等，1986(上述)中描述了纯化的单磷酰 脂质A，在GB 2220211和美国专利第4，912，094号中描述了衍生自沙门氏菌属(Salmonella sp.)的3-0-脱酰基单磷酰脂质A或3-0-脱酰基双磷酰脂质A。3D-MPL和β (1-6) 二糖 葡糖胺以及其它纯化的和合成的脂多糖已被描述(W0 98/01139 ；美国专利第6，005, 099号 和 EP O 729 473 Bi, Hilgers et al.，1986 Int. Arch. Allergy Immunol. ,79(4) :392-6; Hilgers et at. , 1987, Immunology, 60 (1) ；141-6;和 EP O 549 074 Bi)。3D-MPL和来自智 利皂荚树(Quillaja Saponaria Molina)树皮的皂苷佐剂的组合物在EP 0761231B中被描 述。WO 95/17210公开了佐剂乳化系统，其基于与免疫刺激物QS21配制的鲨烯、α-生育酚 和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(TWEEN -80)，任选地包括3D-MPL。尽管这种组合物易得到， 但使用来自天然产物的佐剂伴随着高生产成本、批次之间的不一致、大规模生产的困难，以 及杂质在任何给定的制剂的组合构成中存在的不确定性。很明显，对改良的疫苗存在需要，特别是对有益地包含高纯度、化学定义的佐剂组 分的疫苗存在需要，所述疫苗显示了不同批次之间的一致性，可以被以工业规模有效制备 而不引入不必要的或结构不确定的沾染物。本发明提供了用于这种疫苗的组合物和方法， 并提供了其它相关的优势。发明简述本发明在其几个实施方案中涉及组合物和方法，所述组合物和方法有利地使用了 合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)作为佐剂和疫苗组分。依照本文描述的本发明的一个实 施方案，提供了包含抗原和吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)的疫苗组合物。在另一个实施方案中，提供了包含(a)抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和钟样受 体(toll-like receptor, TLR)激动剂的疫苗组合物，其中在某些另外的实施方案中，所述 TLR激动剂选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞(poly I:C)、CpG、3M003、鞭毛蛋白、真核核糖体延长 和起始因子^i(LeIF)的利什曼虫(Leishmania)同源体以及单链RNA。在另一个实施方案 中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和选自皂苷和皂苷类似物的至少一种辅 佐剂的疫苗组合物。在另一个实施方案中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和 载体的疫苗组合物，所述载体包含油和ISC0MATRIX 的至少一种。在另一个实施方案中，提 供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)以及下述的一种或多种的疫苗组合物(i)至少 一种辅佐剂，( )至少一种TLR激动剂，(iii)至少一种咪唑并喹啉(imidazoquinoline) 免疫应答调节剂，以及(iv)至少一种双茎环免疫调节剂(dSLIM)。在某些另外的实施方案中，(i)所述辅佐剂当存在时选自明矾、植物碱和去垢剂，其中所述植物碱选自番茄 素，且所述去垢剂选自皂苷、聚山梨醇酯80、司盘85(Span 85)和硬脂酰酪氨酸(Stearyl tyrosine) ； (ii)所述TLR激动剂当存在时选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞、CpG、3M003、鞭毛 蛋白、真核核糖体延长和起始因子4a(LeIF)的利什曼虫同源体；以及(iii)所述咪唑并喹 啉免疫应答调节剂当存在时选自雷西莫特(resiquimod) (R848)、咪喹莫特(imiquimod)和 噶德莫特(gardiquimod)。在另一个实施方案中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂 (GLA)、以及辅佐剂和药学上可接受载体中至少一种的疫苗组合物，其中所述辅佐剂选自 细胞因子、去垢剂和嵌段共聚物或生物可降解聚合物，且所述药学上可接受的载体包含选 自如下的载体磷酸钙、水包油型乳剂、油包水型乳剂、脂质体、新体(novasome)、非离子表 面活性剂囊泡(例如，类脂质体(noisome))和微粒。在特别的实施方案中，其中使用了脂 质体或类似的载体，GLA位于脂质体的层状结构，或被包裹。在另一个特别的实施方案中， 其中使用了微粒，所述微粒是基于或包含聚合物脂肪脂质(fat lipids)的一种。在某些另外的实施方案中，细胞因子选自GM-CSF、IL-2、IL_7、IL_12、TNF-α和 IFN-Y，嵌段聚合物或生物可降解聚合物选自普流罗尼克L121(PluroniC L121)、CRL1005、 PLGA、PLA、PLG和聚肌胞，去垢剂选自皂苷、聚山梨醇酯80、司盘85和硬脂酰酪氨酸。在另一个实施方案中，提供了包含至一种重组表达构建体和吡喃葡萄糖基脂佐剂 (GLA)的疫苗组合物，所述构建体包含可操作连接于编码靶病原体或恶性肿瘤相关抗原的 核酸序列的启动子。在一个实施方案中，所述重组表达构建体存在于细菌、酵母或病毒载体 中，该构建体在某些另外实施方案中存在于选自腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒、慢病毒、痘 病毒、逆转录酶病毒和α病毒的病毒中。依照上述所有实施方案中的某些，GLA没有3'-脱-0-酰化。依照上述所有实施 方案中的某些，GLA包含(i)双葡糖胺骨架，其具有通过非还原末端葡糖胺的1位氨基己醣 和还原末端葡糖胺的6位氨基己醣之间的醚键连接于非还原末端葡糖胺的还原末端葡糖 胺；(ii)连接于非还原末端葡糖胺的4位氨基己醣的0-磷酰基团；以及(iii)至多6个的 脂酰链，其中一个脂酰链通过酯键连接于还原末端葡糖胺的3羟基，其中一个脂酰链通过 酰胺键连接于非还原末端葡糖胺的2-氨基，并包含通过酯键与多于12个碳原子的烷酰基 链连接的十四酰链，以及其中一个脂酰链通过酯键连接于非还原末端葡糖胺的3-羟基并 包含通过酯键与多于12个碳原子的烷酰基链连接的十四酰链。依照包括TLR激动剂的上述所有实施方案中的某些，TLR激动剂能够通过与选自 TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8 和 TLR-9 中的至少一种 TLR 相互作用来递 送生物信号。在某些另外的实施方案中，所述TLR激动剂选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞、CpG、 3M003、鞭毛蛋白、真核核糖体延长和起始因子如(！^正)的利什曼虫同源体。在特别的实施 方案中，其中使用了 TLR-7和/或TLR-8激动剂，TLR-7和/或TLR-8激动剂被诱陷于囊泡 中。依照上述所有实施方案中的某些，GLA具有下式
权利要求
1.治疗季节性鼻炎的方法，包括给予需要治疗的个体包含药学上可接受的载体和GLA 的组合物。
2.提供过敏症脱敏的方法，包括给予需要脱敏的个体至少一剂使所述个体过敏的物 质，其中所述物质配制在包含药学上可接受的载体和GLA的组合物中。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括给予所述个体逐渐增加剂量的使所述 个体过敏的物质。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述方法用于治疗对食品、花粉、螨虫、猫或有刺昆 虫的过敏症。
5.刺激树突状细胞成熟的方法，包括将树突状细胞与GLA接触。
6.如权利要求5所述的方法，其中将所述树突状细胞与GLA离体接触。
7.如权利要求5所述的方法，其中通过测定CD86在树突状细胞表面的表达水平来监测 树突状细胞的成熟。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述GLA具有以下通式其中
9.如权利要求8所述的方法，其中所述GLA存在于水包油型乳剂中。
10.包含GLA和至少一种选自带正电的聚阳离子脂质和类脂质体的组分的组合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述带正电的聚阳离子脂质包含合成的生物相 容性聚阳离子鞘脂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述合成的生物相容性聚阳离子鞘脂包括氘 代-赤式-N-棕榈酰鞘胺醇-1-0-氨基甲酰-精胺(CCQ或包含胆固醇的氘代-赤式-N-棕 榈酰鞘胺醇-1-0-氨基甲酰-精胺(CCS/C)。
13.如权利要求10所述的组合物，其中所述类脂质体包含封装在由非离子表面活性剂 制成的双层中的水性溶液。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂选自聚甘油烷基醚、葡 糖基二烷基醚、冠醚、酯连接的表面活性剂、聚氧乙烯烷基醚、Bri j、司盘和吐温。
15.如权利要求13或14所述的组合物，其中所述类脂质体还包含一种或多种选自胆固 醇、双十六烷基磷酸酯、硬脂酰胺和甘油二酯的组分。
16.如权利要求10-15中任一项所述的组合物，其中所述GLA具有以下通式
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述GLA存在于水包油型乳剂中。
18.提供针对流感的增强的免疫力的方法，包括以下步骤鉴定需要增强的免疫力的 个体并且给予所述个体包含GLA与至少一种流感抗原的组合的疫苗。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述增强免疫力包括提供针对遗传漂变的流感病 毒株的交叉反应免疫应答。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述个体年龄为65岁或更大。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述疫苗包含至少一种来自流感病毒株的抗原， 所述流感病毒株选自Hmi和H3N2。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述疫苗是Fluzone 。
23.疫苗制剂，包含至少一种抗原和约0.1 μ g至50 μ g的GLA。
24.如权利要求23所述的疫苗制剂，其中所述GLA的量为约0.1 μ g至10 μ g。
25.如权利要求23所述的疫苗制剂，其中所述GLA的量为约1.0 μ g至10 μ g。
26.试剂盒，包括a.容纳第一组合物的第一容器，所述第一组合物包含至少一种流感抗原和药学上可接 受的载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种；b.容纳第二组合物的第二容器，所述第二组合物包含纯化形式的GLA和药学上可接受 的载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种，其中所述GLA的剂量为约0. 1 μ g至50 μ g。
27.如权利要求沈所述的试剂盒，其中所述GLA的剂量为约0.1 μ g至10 μ g。
28.如权利要求沈所述的试剂盒，其中所述GLA.的剂量为约l.Oyg至10yg。
全文摘要
基于合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)的有益免疫学佐剂特性的发现，本申请公开了包括用于诱导或增强免疫应答的疫苗和药物组合物的组合物和方法，所述合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂以基本上同质的形式提供。化学定义的合成的GLA提供了批次之间一致的疫苗组分而没有沾染物或活性的波动，该波动损害天然产物佐剂。还提供了包括抗原、钟样受体(TLR)激动剂、辅佐剂和诸如药物载体的载体中的一种或多种以及GLA的疫苗和药物组合物。
文档编号A61K39/008GK102112135SQ200980129010
公开日2011年6月29日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年5月22日
发明者史蒂文·G·里德, 达瑞克·卡特 申请人:传染性疾病研究院
技术领域：
本发明涉及药物和疫苗组合物领域。更具体地，本文描述的实施方案涉及药物 和疫苗组合物，以及相关的预防和治疗方法，其中所述组合物包含吡喃葡萄糖基脂佐剂 (glucopyranosyl lipid adjuvant, GLA)。相关领域描述高级生物体的免疫系统被表征为区分外源物质(或“非己”物质)和亲近的或“自 身”组分，这使得外源物质引发免疫应答而“自身”组分被忽略或耐受。免疫应答传统上被 表征为体液应答或细胞介导的应答，其中在体液应答中由称为浆细胞的分化的B淋巴细胞 产生抗原特异性抗体，在细胞介导的应答中不同类型的T淋巴细胞作用通过多种机制清除 抗原。例如，能识别特异性抗原的CD4+辅助T细胞可以通过释放诸如细胞因子的可溶性的 介质募集免疫系统的其它细胞来作出应答以参与免疫应答。同样，也能识别特异性抗原的 CD8+细胞毒T细胞可以通过结合到携带抗原的细胞或颗粒并破坏或损伤所述细胞或颗粒 来作出应答。通常为诱导宿主理想的免疫应答，提供根据多种不同制剂的某些疫苗，这在免 疫学领域是已知的。通过给予宿主疫苗来引发特异性免疫应答的几种策略包括用诸如病毒、细菌或某 些真核病原体的热灭活的或者活的减毒的感染性病原体进行免疫；用能够指导遗传物质表 达的无毒力转染原进行免疫，其中所述遗传物质编码免疫应答所针对的一种或多种抗原； 以及用包含来自特定病原体的分离的免疫原(诸如蛋白)的亚单位疫苗进行免疫，以产生 针对所述病原体的免疫。(参见，例如，Liu，1998 Nature Medicine 4(5suppl.) :515.)对 于某些抗原，可有一种或多种类型的理想免疫，这些方法中没有一种对所述免疫特别有效， 包括疫苗的开发，所述疫苗在免疫学上保护宿主抗人免疫缺陷病毒或其它感染性病原体、 癌症、自体免疫疾病或其它临床病症中是有效的。长期认为肠细菌脂多糖(LPQ是免疫系统的有效刺激物，尽管它在佐剂中的使用已经由于其毒性效应被缩减。LPS的无毒衍生物，单磷酰脂质A(MPL)已被Ribi等(1986， Immunology and lmmunopharmacology of Bacterial Endotoxins ( ΜΜΡ^ΜΜ ^^&'Ψ 和免疫药物学)，Plenum Pub 1. Corp.，NY, p407_419)描述，所述单磷酰脂质A是通过从葡 糖胺的还原端移除核心糖基团和磷酸产生的。MPL的另一种去毒形式是从二糖骨架的3-位去除酰基链后得到，其被称为3-0-脱 酰基单磷酰脂质A(3D-MPL)。它可以通过GB 2122204B中教导的方法来纯化和制备，GB 2122204B参考文献也公开了双磷酰脂质A和其3-0-脱酰基变体的制备。例如，已经以具有 直径小于0.2 μ m的小粒度的乳剂的形式制备了 3D-MPL，且其制备方法在WO 9V21292中被 公开。包含单磷脂酰脂质A和表面活性剂的水制剂已在W09843670A2中被描述。可以从细菌来源中纯化和加工欲被配制在佐剂组合物中的细菌脂多糖来源的佐 剂，或可选择地，它们可以是合成的。例如，在Ribi等，1986(上述)中描述了纯化的单磷酰 脂质A，在GB 2220211和美国专利第4，912，094号中描述了衍生自沙门氏菌属(Salmonella sp.)的3-0-脱酰基单磷酰脂质A或3-0-脱酰基双磷酰脂质A。3D-MPL和β (1-6) 二糖 葡糖胺以及其它纯化的和合成的脂多糖已被描述(W0 98/01139 ；美国专利第6，005, 099号 和 EP O 729 473 Bi, Hilgers et al.，1986 Int. Arch. Allergy Immunol. ,79(4) :392-6; Hilgers et at. , 1987, Immunology, 60 (1) ；141-6;和 EP O 549 074 Bi)。3D-MPL和来自智 利皂荚树(Quillaja Saponaria Molina)树皮的皂苷佐剂的组合物在EP 0761231B中被描 述。WO 95/17210公开了佐剂乳化系统，其基于与免疫刺激物QS21配制的鲨烯、α-生育酚 和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(TWEEN -80)，任选地包括3D-MPL。尽管这种组合物易得到， 但使用来自天然产物的佐剂伴随着高生产成本、批次之间的不一致、大规模生产的困难，以 及杂质在任何给定的制剂的组合构成中存在的不确定性。很明显，对改良的疫苗存在需要，特别是对有益地包含高纯度、化学定义的佐剂组 分的疫苗存在需要，所述疫苗显示了不同批次之间的一致性，可以被以工业规模有效制备 而不引入不必要的或结构不确定的沾染物。本发明提供了用于这种疫苗的组合物和方法， 并提供了其它相关的优势。发明简述本发明在其几个实施方案中涉及组合物和方法，所述组合物和方法有利地使用了 合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)作为佐剂和疫苗组分。依照本文描述的本发明的一个实 施方案，提供了包含抗原和吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)的疫苗组合物。在另一个实施方案中，提供了包含(a)抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和钟样受 体(toll-like receptor, TLR)激动剂的疫苗组合物，其中在某些另外的实施方案中，所述 TLR激动剂选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞(poly I:C)、CpG、3M003、鞭毛蛋白、真核核糖体延长 和起始因子^i(LeIF)的利什曼虫(Leishmania)同源体以及单链RNA。在另一个实施方案 中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和选自皂苷和皂苷类似物的至少一种辅 佐剂的疫苗组合物。在另一个实施方案中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)和 载体的疫苗组合物，所述载体包含油和ISC0MATRIX 的至少一种。在另一个实施方案中，提 供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)以及下述的一种或多种的疫苗组合物(i)至少 一种辅佐剂，( )至少一种TLR激动剂，(iii)至少一种咪唑并喹啉(imidazoquinoline) 免疫应答调节剂，以及(iv)至少一种双茎环免疫调节剂(dSLIM)。在某些另外的实施方案中，(i)所述辅佐剂当存在时选自明矾、植物碱和去垢剂，其中所述植物碱选自番茄 素，且所述去垢剂选自皂苷、聚山梨醇酯80、司盘85(Span 85)和硬脂酰酪氨酸(Stearyl tyrosine) ； (ii)所述TLR激动剂当存在时选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞、CpG、3M003、鞭毛 蛋白、真核核糖体延长和起始因子4a(LeIF)的利什曼虫同源体；以及(iii)所述咪唑并喹 啉免疫应答调节剂当存在时选自雷西莫特(resiquimod) (R848)、咪喹莫特(imiquimod)和 噶德莫特(gardiquimod)。在另一个实施方案中，提供了包含抗原、吡喃葡萄糖基脂佐剂 (GLA)、以及辅佐剂和药学上可接受载体中至少一种的疫苗组合物，其中所述辅佐剂选自 细胞因子、去垢剂和嵌段共聚物或生物可降解聚合物，且所述药学上可接受的载体包含选 自如下的载体磷酸钙、水包油型乳剂、油包水型乳剂、脂质体、新体(novasome)、非离子表 面活性剂囊泡(例如，类脂质体(noisome))和微粒。在特别的实施方案中，其中使用了脂 质体或类似的载体，GLA位于脂质体的层状结构，或被包裹。在另一个特别的实施方案中， 其中使用了微粒，所述微粒是基于或包含聚合物脂肪脂质(fat lipids)的一种。在某些另外的实施方案中，细胞因子选自GM-CSF、IL-2、IL_7、IL_12、TNF-α和 IFN-Y，嵌段聚合物或生物可降解聚合物选自普流罗尼克L121(PluroniC L121)、CRL1005、 PLGA、PLA、PLG和聚肌胞，去垢剂选自皂苷、聚山梨醇酯80、司盘85和硬脂酰酪氨酸。在另一个实施方案中，提供了包含至一种重组表达构建体和吡喃葡萄糖基脂佐剂 (GLA)的疫苗组合物，所述构建体包含可操作连接于编码靶病原体或恶性肿瘤相关抗原的 核酸序列的启动子。在一个实施方案中，所述重组表达构建体存在于细菌、酵母或病毒载体 中，该构建体在某些另外实施方案中存在于选自腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒、慢病毒、痘 病毒、逆转录酶病毒和α病毒的病毒中。依照上述所有实施方案中的某些，GLA没有3'-脱-0-酰化。依照上述所有实施 方案中的某些，GLA包含(i)双葡糖胺骨架，其具有通过非还原末端葡糖胺的1位氨基己醣 和还原末端葡糖胺的6位氨基己醣之间的醚键连接于非还原末端葡糖胺的还原末端葡糖 胺；(ii)连接于非还原末端葡糖胺的4位氨基己醣的0-磷酰基团；以及(iii)至多6个的 脂酰链，其中一个脂酰链通过酯键连接于还原末端葡糖胺的3羟基，其中一个脂酰链通过 酰胺键连接于非还原末端葡糖胺的2-氨基，并包含通过酯键与多于12个碳原子的烷酰基 链连接的十四酰链，以及其中一个脂酰链通过酯键连接于非还原末端葡糖胺的3-羟基并 包含通过酯键与多于12个碳原子的烷酰基链连接的十四酰链。依照包括TLR激动剂的上述所有实施方案中的某些，TLR激动剂能够通过与选自 TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8 和 TLR-9 中的至少一种 TLR 相互作用来递 送生物信号。在某些另外的实施方案中，所述TLR激动剂选自脂多糖、肽聚糖、聚肌胞、CpG、 3M003、鞭毛蛋白、真核核糖体延长和起始因子如(！^正)的利什曼虫同源体。在特别的实施 方案中，其中使用了 TLR-7和/或TLR-8激动剂，TLR-7和/或TLR-8激动剂被诱陷于囊泡 中。依照上述所有实施方案中的某些，GLA具有下式
权利要求
1.治疗季节性鼻炎的方法，包括给予需要治疗的个体包含药学上可接受的载体和GLA 的组合物。
2.提供过敏症脱敏的方法，包括给予需要脱敏的个体至少一剂使所述个体过敏的物 质，其中所述物质配制在包含药学上可接受的载体和GLA的组合物中。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括给予所述个体逐渐增加剂量的使所述 个体过敏的物质。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述方法用于治疗对食品、花粉、螨虫、猫或有刺昆 虫的过敏症。
5.刺激树突状细胞成熟的方法，包括将树突状细胞与GLA接触。
6.如权利要求5所述的方法，其中将所述树突状细胞与GLA离体接触。
7.如权利要求5所述的方法，其中通过测定CD86在树突状细胞表面的表达水平来监测 树突状细胞的成熟。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述GLA具有以下通式其中
9.如权利要求8所述的方法，其中所述GLA存在于水包油型乳剂中。
10.包含GLA和至少一种选自带正电的聚阳离子脂质和类脂质体的组分的组合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述带正电的聚阳离子脂质包含合成的生物相 容性聚阳离子鞘脂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述合成的生物相容性聚阳离子鞘脂包括氘 代-赤式-N-棕榈酰鞘胺醇-1-0-氨基甲酰-精胺(CCQ或包含胆固醇的氘代-赤式-N-棕 榈酰鞘胺醇-1-0-氨基甲酰-精胺(CCS/C)。
13.如权利要求10所述的组合物，其中所述类脂质体包含封装在由非离子表面活性剂 制成的双层中的水性溶液。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂选自聚甘油烷基醚、葡 糖基二烷基醚、冠醚、酯连接的表面活性剂、聚氧乙烯烷基醚、Bri j、司盘和吐温。
15.如权利要求13或14所述的组合物，其中所述类脂质体还包含一种或多种选自胆固 醇、双十六烷基磷酸酯、硬脂酰胺和甘油二酯的组分。
16.如权利要求10-15中任一项所述的组合物，其中所述GLA具有以下通式
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述GLA存在于水包油型乳剂中。
18.提供针对流感的增强的免疫力的方法，包括以下步骤鉴定需要增强的免疫力的 个体并且给予所述个体包含GLA与至少一种流感抗原的组合的疫苗。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述增强免疫力包括提供针对遗传漂变的流感病 毒株的交叉反应免疫应答。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述个体年龄为65岁或更大。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述疫苗包含至少一种来自流感病毒株的抗原， 所述流感病毒株选自Hmi和H3N2。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述疫苗是Fluzone 。
23.疫苗制剂，包含至少一种抗原和约0.1 μ g至50 μ g的GLA。
24.如权利要求23所述的疫苗制剂，其中所述GLA的量为约0.1 μ g至10 μ g。
25.如权利要求23所述的疫苗制剂，其中所述GLA的量为约1.0 μ g至10 μ g。
26.试剂盒，包括a.容纳第一组合物的第一容器，所述第一组合物包含至少一种流感抗原和药学上可接 受的载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种；b.容纳第二组合物的第二容器，所述第二组合物包含纯化形式的GLA和药学上可接受 的载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种，其中所述GLA的剂量为约0. 1 μ g至50 μ g。
27.如权利要求沈所述的试剂盒，其中所述GLA的剂量为约0.1 μ g至10 μ g。
28.如权利要求沈所述的试剂盒，其中所述GLA.的剂量为约l.Oyg至10yg。
全文摘要
基于合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂(GLA)的有益免疫学佐剂特性的发现，本申请公开了包括用于诱导或增强免疫应答的疫苗和药物组合物的组合物和方法，所述合成的吡喃葡萄糖基脂佐剂以基本上同质的形式提供。化学定义的合成的GLA提供了批次之间一致的疫苗组分而没有沾染物或活性的波动，该波动损害天然产物佐剂。还提供了包括抗原、钟样受体(TLR)激动剂、辅佐剂和诸如药物载体的载体中的一种或多种以及GLA的疫苗和药物组合物。
文档编号A61K39/008GK102112135SQ200980129010
公开日2011年6月29日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年5月22日
发明者史蒂文·G·里德, 达瑞克·卡特 申请人:传染性疾病研究院
最新回复(0)