鞘氨醇1磷酸酯受体调节剂以及它们用于治疗肌肉炎症的用途的制作方法
专利名称：鞘氨醇1磷酸酯受体调节剂以及它们用于治疗肌肉炎症的用途的制作方法
技术领域：
本发明总的涉及特异性鞘氨醇1磷酸酯(SlP)受体调节剂，更具体地讲，涉及它们 用于治疗肌肉炎症如多肌炎和其它炎性情况如皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良 和包涵体肌炎的用途。盤多肌炎是一种导致肌肉炎症的免疫介导的病症。其导致虚弱无力并且可能很严 重。多肌炎是一种慢性病，具有症状增强期(称为加剧或复发)和症状轻微或无症状期(称 为缓和期)。这些肌肉炎症疾病、特别是多肌炎的治疗仅部分有效，并且在大多数情况中，即使 进行抗炎和免疫抑制治疗也仅能短暂延迟疾病的进展。因此，需要可有效抑制或治疗(包 括减少、减轻、稳定或缓解影响肌肉的症状)肌肉疾病例如多肌炎的活性剂。发明概述本发明第一方面提供了式Ia或Λ的SlP受体调节剂及其N-氧化物衍生物或前 体药物、其单独的异构体和异构体混合物；以及它们的药理学可接受的盐、溶剂化物或水合 物在制备用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以 及包涵体肌炎的炎性情况的药物中的用途
权利要求
1.式^或Λ的SlP受体调节剂及其N-氧化物衍生物或前体药物、其单独的异构体和 异构体混合物；以及它们药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于预防、抑制或治 疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药 物中的用途
2.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，R1是任选地被C6_1(1芳基、C6_1(1 方基C1-4焼基、C2—9杂芳基、 杂芳基 Ci-4焼基、C3—8环焼基、C3—8环焼基CH 烷基、c3_8杂环 烷基、c3_8杂环烷基CV4烷基或Ch6烷基取代的苯基、萘基或噻吩基；其中R1的任何芳基、杂 芳基、环烷基或杂环烷基都可任选地被一至五个选自卤素、Ch6烷基、CV6烷氧基、卤代-CV6 烷基和卤代-Ch6烷氧基的基团取代；并且R1的任何烷基都可任选地有一个亚甲基被选 自-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-NR5-和-0-的原子或基团代替；其中&是氢或Cp6烷基。
3.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，Y选自
4.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，R1选自
5.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，A是-C (0) OH ;Ζ选自
6.权利要求5的用途，其中，在式^或Λ的化合物中，Y选自苯基、批啶基、噻吩基和 呋喃基；其中Y的任何苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基任选地被1至3个选自甲基、乙基、环 丙基、氯、溴、氟和甲氧基的基团所取代；或者在Y是苯基的情况中，&可以和Y的碳原子相 连从而形成3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基。
7.权利要求6的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，W是键或亚甲基氓选自
8.权利要求6的用途，其中式化或让的化合物选自3-{4-[1-(2_三氟甲基-联 苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-三 氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4_环己 基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、 3-({2_氯-6-[l-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲 基}_氨基)_丙酸、3-({6-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙 基-吡啶-3-基甲基}_氨基)_丙酸、3-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄 基氨基}_丙酸、4-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_ 丁酸、 1-{4- [1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1- {4- [1-(联 苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}_哌啶-3-甲酸、{4-[1-(联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_乙酸、3-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄 基氨基}_环戊烷甲酸、3-{4-[1-(4'-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(5_苯基-呋喃-2-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基 氨基}_丙酸、3-{4-[1-(3'-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨 基}-丙酸、3- {4-[1- (3-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙 酸、3-{4-[1-(4'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、 3-{4-[1-(联苯基-3-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_噻吩-2-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (4-噻吩-2-基-3-三氟 甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (4 ‘-氟-联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4'-三氟甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚 氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3'-三氟甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨 基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、1- {4-[1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4- [1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基}_吡咯烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2_三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基}_哌啶-3-甲酸、3-{4-[1-(3'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}-丙酸、2-羟基-3- {4- [1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4-[1- (4 ‘-甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基 氨基}-丙酸、3- {4-[1- (4-苯基-噻吩-2-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 1-{4-[1_(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}_吡咯烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4_呋 喃-3-基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_噻吩-3-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙I酸、3-{4-[1-噻吩-3--基-2-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]_苄基氨基}_-丙酉変、2-氟-3-{4-[l-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]_苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(2_ 三氟甲基--联苯-4-基甲氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_ 丁酸、3-{4-[1-(5_苯基-噻吩-2-基甲氧基亚氨 基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨 基}_丙酸、3-{4-[1-(3_氟-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、 3- {4- [1- (4'-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 3-{4-[1-(4'-甲基-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙 酸、3-{4-[1-(4-呋喃-2-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、 3- {4- [1- (2'-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 3- (4-{l-W- (3，3- 二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-苄基氨基)-丙 酸、3- {4-[1- (4-呋喃-3-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 3-{4-[1-(4-吡啶-3-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_吡 啶-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (2-氟-联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-({2_甲氧基-6-[l-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-吡啶-3-基甲基}_氨基)_丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄 氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧 基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {2-溴-4-[ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚 氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (4-环戊基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}_丙酸、3-{2_氯-4-[l-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}-丙酸、3- ({6- [1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-吡 啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3- ({5-[1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3- ({5-[1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基 亚氨基)_乙基]-呋喃-2-基甲基}_氨基)_丙酸、3-({2-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄 氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-丙酸、3- {4-[1- (4-环己基-3-氟-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {2-氯-4- [1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧 基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、1-{6-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{2_乙基-4-[l-(4-哌 啶-1-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_环己 基-3-甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(3_氯-4-环 己基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-甲氧 基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-甲氧 基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4_环己 基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-甲基-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环 己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-甲基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、 3- {4- [ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-环丙基-苄基氨基}-丙酸、 1- {4- [1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-环丙基-苄基}-氮杂环丁 烷-3-甲酸、3- {2-乙基-4- [ 1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨 基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基}-氮 杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄 基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{2_氯-4-[l-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)_乙 基]-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{2_氯-4-[l-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4-[1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-2-氟-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-2-氟-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3- {6-[ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚 氨基)-乙基]_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基}_丙酸、3-{6-[1-(4-环己基-3-乙基-苄 氧基亚氨基)-乙基]_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基}-丙酸、3- {4-[1- (2-三氟甲基-联 苯-4-基)-亚乙基氨氧基甲基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苯 基)-亚乙基氨氧基甲基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苯基)-亚 乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苯 基)-亚乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸和1-{4-[1-(4_环己 基-3-乙基-苯基)-亚乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸。
9.权利要求6的用途，其中式化或Λ的化合物是1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲 基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物A)或其可药 用的盐或前体药物。
10.用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及 包涵体肌炎的炎性情况的如权利要求1至9中任意一项所定义的SlP受体调节剂。
11.在有需要的个体中预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌 营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的如权利 要求1至9中任意一项所定义的SlP受体调节剂。
12.用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及 包涵体肌炎的炎性情况的药物组合物，其包含如权利要求1至9中任意一项所定义的SlP 受体调节剂和用于该组合物的一种或多种可药用的稀释剂或载体。
13.基本如上文所定义和描述的方法、用途、药物组合物或SlP受体调节剂。
全文摘要
式(Ia)或(Ib)的S1P受体调节剂在制备用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药物中的用途，其中不同残基的含义如权利要求1中所示。
文档编号A61K31/397GK102105144SQ200980129023
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者M·隆代伊, P·盖尔盖伊, S·S·艾哈迈德, T·怀特 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明总的涉及特异性鞘氨醇1磷酸酯(SlP)受体调节剂，更具体地讲，涉及它们 用于治疗肌肉炎症如多肌炎和其它炎性情况如皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良 和包涵体肌炎的用途。盤多肌炎是一种导致肌肉炎症的免疫介导的病症。其导致虚弱无力并且可能很严 重。多肌炎是一种慢性病，具有症状增强期(称为加剧或复发)和症状轻微或无症状期(称 为缓和期)。这些肌肉炎症疾病、特别是多肌炎的治疗仅部分有效，并且在大多数情况中，即使 进行抗炎和免疫抑制治疗也仅能短暂延迟疾病的进展。因此，需要可有效抑制或治疗(包 括减少、减轻、稳定或缓解影响肌肉的症状)肌肉疾病例如多肌炎的活性剂。发明概述本发明第一方面提供了式Ia或Λ的SlP受体调节剂及其N-氧化物衍生物或前 体药物、其单独的异构体和异构体混合物；以及它们的药理学可接受的盐、溶剂化物或水合 物在制备用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以 及包涵体肌炎的炎性情况的药物中的用途
权利要求
1.式^或Λ的SlP受体调节剂及其N-氧化物衍生物或前体药物、其单独的异构体和 异构体混合物；以及它们药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于预防、抑制或治 疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药 物中的用途
2.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，R1是任选地被C6_1(1芳基、C6_1(1 方基C1-4焼基、C2—9杂芳基、 杂芳基 Ci-4焼基、C3—8环焼基、C3—8环焼基CH 烷基、c3_8杂环 烷基、c3_8杂环烷基CV4烷基或Ch6烷基取代的苯基、萘基或噻吩基；其中R1的任何芳基、杂 芳基、环烷基或杂环烷基都可任选地被一至五个选自卤素、Ch6烷基、CV6烷氧基、卤代-CV6 烷基和卤代-Ch6烷氧基的基团取代；并且R1的任何烷基都可任选地有一个亚甲基被选 自-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-NR5-和-0-的原子或基团代替；其中&是氢或Cp6烷基。
3.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，Y选自
4.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，R1选自
5.权利要求1的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，A是-C (0) OH ;Ζ选自
6.权利要求5的用途，其中，在式^或Λ的化合物中，Y选自苯基、批啶基、噻吩基和 呋喃基；其中Y的任何苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基任选地被1至3个选自甲基、乙基、环 丙基、氯、溴、氟和甲氧基的基团所取代；或者在Y是苯基的情况中，&可以和Y的碳原子相 连从而形成3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基。
7.权利要求6的用途，其中，在式Ia或Λ的化合物中，W是键或亚甲基氓选自
8.权利要求6的用途，其中式化或让的化合物选自3-{4-[1-(2_三氟甲基-联 苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-三 氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4_环己 基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、 3-({2_氯-6-[l-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲 基}_氨基)_丙酸、3-({6-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙 基-吡啶-3-基甲基}_氨基)_丙酸、3-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄 基氨基}_丙酸、4-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_ 丁酸、 1-{4- [1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1- {4- [1-(联 苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}_哌啶-3-甲酸、{4-[1-(联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_乙酸、3-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄 基氨基}_环戊烷甲酸、3-{4-[1-(4'-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(5_苯基-呋喃-2-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基 氨基}_丙酸、3-{4-[1-(3'-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨 基}-丙酸、3- {4-[1- (3-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙 酸、3-{4-[1-(4'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、 3-{4-[1-(联苯基-3-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_噻吩-2-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (4-噻吩-2-基-3-三氟 甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (4 ‘-氟-联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4'-三氟甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚 氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3'-三氟甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨 基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、1- {4-[1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4- [1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基}_吡咯烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2_三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基}_哌啶-3-甲酸、3-{4-[1-(3'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}-丙酸、2-羟基-3- {4- [1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4-[1- (4 ‘-甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基 氨基}-丙酸、3- {4-[1- (4-苯基-噻吩-2-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 1-{4-[1_(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}_吡咯烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4_呋 喃-3-基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_噻吩-3-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙I酸、3-{4-[1-噻吩-3--基-2-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]_苄基氨基}_-丙酉変、2-氟-3-{4-[l-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]_苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(2_ 三氟甲基--联苯-4-基甲氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_ 丁酸、3-{4-[1-(5_苯基-噻吩-2-基甲氧基亚氨 基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨 基}_丙酸、3-{4-[1-(3_氟-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、 3- {4- [1- (4'-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 3-{4-[1-(4'-甲基-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙 酸、3-{4-[1-(4-呋喃-2-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、 3- {4- [1- (2'-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 3- (4-{l-W- (3，3- 二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-苄基氨基)-丙 酸、3- {4-[1- (4-呋喃-3-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、 3-{4-[1-(4-吡啶-3-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_吡 啶-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (2-氟-联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-({2_甲氧基-6-[l-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基 亚氨基)_乙基]-吡啶-3-基甲基}_氨基)_丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄 氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧 基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {2-溴-4-[ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚 氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [1- (4-环戊基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}_丙酸、3-{2_氯-4-[l-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}-丙酸、3- ({6- [1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-吡 啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3- ({5-[1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3- ({5-[1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基 亚氨基)_乙基]-呋喃-2-基甲基}_氨基)_丙酸、3-({2-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄 氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-丙酸、3- {4-[1- (4-环己基-3-氟-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {2-氯-4- [1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧 基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、1-{6-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{2_乙基-4-[l-(4-哌 啶-1-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_环己 基-3-甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(3_氯-4-环 己基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-甲氧 基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-甲氧 基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4_环己 基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-甲基-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环 己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-甲基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、 3- {4- [ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-环丙基-苄基氨基}-丙酸、 1- {4- [1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-环丙基-苄基}-氮杂环丁 烷-3-甲酸、3- {2-乙基-4- [ 1- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨 基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄基}-氮 杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-甲基-苄氧基亚氨基)_乙基]-2-乙基-苄 基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{2_氯-4-[l-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)_乙 基]-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{2_氯-4-[l-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨 基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4-[1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-2-氟-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙 基]-2-氟-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3- {6-[ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚 氨基)-乙基]_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基}_丙酸、3-{6-[1-(4-环己基-3-乙基-苄 氧基亚氨基)-乙基]_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基}-丙酸、3- {4-[1- (2-三氟甲基-联 苯-4-基)-亚乙基氨氧基甲基]-苄基氨基}-丙酸、3- {4- [ 1- (4-环己基-3-三氟甲基-苯 基)-亚乙基氨氧基甲基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苯基)-亚 乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基氨基}_丙酸、1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苯 基)-亚乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸和1-{4-[1-(4_环己 基-3-乙基-苯基)-亚乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸。
9.权利要求6的用途，其中式化或Λ的化合物是1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲 基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物A)或其可药 用的盐或前体药物。
10.用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及 包涵体肌炎的炎性情况的如权利要求1至9中任意一项所定义的SlP受体调节剂。
11.在有需要的个体中预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌 营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的如权利 要求1至9中任意一项所定义的SlP受体调节剂。
12.用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及 包涵体肌炎的炎性情况的药物组合物，其包含如权利要求1至9中任意一项所定义的SlP 受体调节剂和用于该组合物的一种或多种可药用的稀释剂或载体。
13.基本如上文所定义和描述的方法、用途、药物组合物或SlP受体调节剂。
全文摘要
式(Ia)或(Ib)的S1P受体调节剂在制备用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药物中的用途，其中不同残基的含义如权利要求1中所示。
文档编号A61K31/397GK102105144SQ200980129023
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者M·隆代伊, P·盖尔盖伊, S·S·艾哈迈德, T·怀特 申请人:诺瓦提斯公司
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