嘌呤pi3k抑制剂化合物及使用方法
专利名称：嘌呤pi3k抑制剂化合物及使用方法
技术领域：
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及显示出抑制PI3激酶 活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体 外、原位和体内诊断或治疗的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经 清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。 经由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导 (Cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignant transformation)、 生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. BiolChem，274 :8347-8350)中。导致 生成这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3激酶、PI 3-激酶 或PI3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶 对磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇环的3'-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou 等人(1992)Trends Cell Biol 2 :358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷 酸化的脂质激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature，332 :664)。由 PI3-激酶 生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域 (lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性 激酶-1 (phosphoinositide-d印endent kinase_l，PDKl))。Akt 与膜 PIP3 的结合引起 Akt 向质膜的易位，使得Akt与PDKl接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负 调节物。PI3-激酶Akt和PDKl在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋 亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫 炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人Q002) Nature Rev. Cancer2 :489 ； Phillips 等人(1998)Cancer 83:41)。PI3激酶是异源二聚体，其由p85和pllO亚单元组成(Otsu等人(1991) Cell 65 91-104 ;Hiles等人(1992)Cell 70:419-29)。已经鉴定出四种不同的I型PIIs，称为 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma)，每种由不同的 IlOkDa催化亚单元和调 节亚单元组成。更具体地，三种催化亚单元，即PllO α、ρ110 β和ρΙΙΟδ，每种与相同的调 节亚单元Ρ85相互作用；而pllO γ与不同的调节亚单元plOl相互作用。这些PIIs中的 每种在人类细胞和组织中的表达模式也是不同的。
癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，pllO α (a) (US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ；Patel 等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。P13激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为 这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂 (cytotoxic agent)的抗药性。已经报道了 PI3激酶抑制剂(Yaguchi等人Q006)Jour. of the Nat. Cancer Inst.98(8) :545-556 ；US 7173029 ；US7037915 ；US 6608056；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414 ；WO 97/15658 ； WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810 ； WO 2004/017950 ；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916 ；WO 2003/037886 ； US 2003/149074 ；WO 2003/035618；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)。某些噻吩并嘧啶化合物具有pllO α结合、ΡΙ3激酶抑制活性并且抑制癌细 胞的生长(W0 2006/046031 ；WO 2007/122410；WO 2007/127183 ；W02007/129161；US 2008/0269210 ；US 2008/0242665) 一些嘌呤化合物具有pllO δ结合性，ΡΙ3激酶抑制活 性(W0 2009/053716)。本发明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的嘌呤化合物，更具体地具有抑制ΡΙ3 激酶调节或抑制活性的化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于 通过例如所述蛋白质的突变或过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本发明化合物可用 于治疗过度增殖性病症如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治 疗人类癌症患者。本发明还涉及使用式I的嘌呤化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症进 行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。式I化合物包括
权利要求
1.式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐
2.如权利要求1的化合物，其中R1为H或任选取代的C1-C12烷基。
3.如权利要求2 的化合物，其中 R1 选自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3) 2、-Ol2Ol2CH2C H3 和-Ql2CH(CH3)2O
4.如权利要求2的化合物，其中R1为被一个或多个-OH取代的C1-C12烷基。
5.如权利要求4的化合物，其中R1选自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
6.如权利要求2的化合物，其中R1为被一个或多个-F取代的C1-C12烷基。
7.如权利要求1的化合物，其中R1为-(C1-C12亚烷基)_(C2-C2tl杂环基)。
8.如权利要求7的化合物，其中R1为-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任选 被取代。
9.如权利要求8的化合物，其中R1为-CH2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)。
10.如权利要求1的化合物，其中R2是任选取代的C1-C12烷基。
11.如权利要求10 的化合物，其中 R2 选自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3)2、-CH2CH2C H2CH3 和-CH2CH (CH3) 2。
12.如权利要求10的化合物，其中R2为被一个或多个-OH取代的C1-C12烷基。
13.如权利要求10的化合物，其中R2选自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
14.如权利要求10的化合物，其中R2为被一个或多个-F取代的C1-C12烷基。
15.如权利要求1的化合物，其中R2为-(C1-C12亚烷基)_(C2-C2tl杂环基)。
16.如权利要求15的化合物，其中R2为-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任 选被取代。
17.如权利要求16的化合物，其中R2为-CH2-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)。
18.如权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、 吡唑基、批咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、批嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基和四唑基。
19.如权利要求18的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
20.如权利要求18的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
21.如权利要求18的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
22.如权利要求1的化合物，其中R3为碳联的稠合二环C4-C2tl杂环基或碳联的稠合 环C1-C^1杂芳基，选自
23.如权利要求1的化合物，其中R3选自
24.如权利要求1的化合物，其中R3为碳联的稠合二环C4-C2tl杂环基或碳联的稠合二 环C1-C^1杂芳基，选自
25.如权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲唑-4-基。
26.如权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13。
27.如权利要求沈的化合物，其中-NRwR13形成C2-C2tl杂环基环。
28.如权利要求27的化合物，其中R4为吗啉基。
29.如权利要求1的化合物，所述化合物选自2- (9- (2-羟基乙基)-2- (1H-吲哚-4-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9- (2-羟基乙基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基) 丙-2-醇；2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- 丁基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9-丙基-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-8- (2-羟基丙-2-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基) 丙-ι-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- (2-羟基乙基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶基)乙酮；1-(3- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-基) 乙酮；(R) -3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羟基吡咯 烧-1-基)丙-1-酮；(S) -3" (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羟基吡咯 烧-1-基)丙-1-酮；1-(3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)丙酰基)-N-甲基哌 唆-4-甲酰胺；3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)丙-ι-酮；3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-吗啉代丙-1-酮；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)丙酸；5- (9- (4-(甲基磺酰基)苄基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺；4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；5-(6-吗啉代-9- (2-吗啉代乙基)-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9- (3-甲氧基苄基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 3-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)丙-1-醇； 2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙醇；1-(2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)乙酰基)-N-甲基哌 啶-4-甲酰胺；2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)乙酮；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)吗啉代乙酮； 2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸； 2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸甲酯； 5- (9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)吡啶-2-胺；4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；4-(2-(1H-吲唑-4-基)-9- -甲氧基乙基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；N-(9-甲基-8-( (甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基) 苯基)乙酰胺；5-(9-甲基-8- ((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基) 吡啶-2-胺；4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-甲基-8-G4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；4-(9-甲基-8-G4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(卩比啶-3-基)-9H-嘌 呤-6-基)吗啉；4- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-8- ((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)-9H-嘌 呤-6-基)吗啉；4- (2- (2- (3-羟基苯基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)哌嗪-2-酮；2-(2- (3-羟基苯基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基乙酰胺；3-(6-吗啉代-9-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9- (4-氟苄基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9-苄基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9- (2-羟基乙基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9-异丁基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；5- (8- ((4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基) 嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌 呤-2-基)嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；2-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)甲 基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺；5-(8-((4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-4-甲基 嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4 ‘-联哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；5- (9-乙基-6-吗啉代-8- ((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)~4~甲基 嘧啶-2-胺；5-(9-乙基-6-吗啉代-8-( -吗啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；N-(1-( -(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲 基)哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺；以及N-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌 啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺。
30.如权利要求1的化合物，其具有下述结构其中，R3为单环杂芳基，其选自
31.如权利要求30的化合物，其中R1选自H、C1-C12烷基和-(C1-C12亚烷基)_ (C2-C2tl杂 环基)，其中所述烷基、亚烷基和杂环基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代F、 Cl、Br、I、-CH3、-CH20H、_CN、-CF3^-CO2H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3,-CON (CH3) 2、-NO2, -NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-0H、-0CH3、_S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3C
32.—种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
33.权利要求32的组合物，其还包含选自下列的另外的治疗药物化疗药物、抗炎药、 免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液 病症的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷病症的药物。
34.一种治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药 治疗有效量的权利要求1的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症，所述癌症为乳腺癌、卵巢 癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞 瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺 癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精 原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌和胆道癌、肾癌、骨髓样病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口 腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神其中R1 选自 H、C1-C12 烧基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C6-C20 芳基、-(C1-C12 亚烧基)-(C3-C12 碳环基)、-(C1-C12 亚烷基)-(c2-c2Q 杂环基)、-(C1-C12 亚烷基)-c( = o)-(c2-c2Q 杂环 基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中所述烷基、 烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下述的取代 基取代F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH, _CN、-CF3>-C02H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHC0CH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3 > -S (0) 2N (CH3) 2、_SCH3、-CH2OCH3 和-S (0)2CH3 ；R2 选自 C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、-(C1-C12 亚烷基)_ (C3-C12 碳环基)、-(C1-C12 亚烷基)-(C2-C20 杂环基)、-(C1-C12 亚烷基)-C ( = 0) - (C2-C20 杂环基)、-(C1-C12 亚焼 S)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基[(C1-C2tl杂芳基)，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烧 基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代F、Cl、式I化合物R4经系统癌和霍杰金淋巴瘤或白血病。
36.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药用载体混合。
37.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
38.权利要求1的化合物在治疗癌症中的用途。
39.抑制或调节哺乳动物中脂质激酶活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药 治疗有效量的权利要求1的化合物。
40.权利要求39的方法，其中所述脂质激酶为Pi:3K。
41.权利要求40的方法，其中所述PII为pllOα亚单元。
42.用于治疗PII介导的病症的试剂盒，其包含a)包含权利要求1的化合物的第一种药物组合物；以及b)使用说明。
43.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与包含C6-C2tl芳基、C2-C2tl 杂环基或C1-C2tl杂芳基的硼酸酯反应，由此形成式I的化合物或其立体异构体、几何异构 体、互变异构体或药用盐，式II化合物
全文摘要
式I的嘌呤化合物并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，其用于抑制脂质激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治疗病症，诸如由脂质激酶介导的癌症。本发明披露了使用式I的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。
文档编号A61P35/00GK102105474SQ200980129148
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月30日
发明者N·C·万, 丹尼尔·P·萨瑟林, 乔吉特·卡斯塔尼多, 伊里纳·查科雷, 阿德里安·福克斯 申请人:健泰科生物技术公司, 霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及显示出抑制PI3激酶 活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体 外、原位和体内诊断或治疗的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经 清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。 经由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导 (Cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignant transformation)、 生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. BiolChem，274 :8347-8350)中。导致 生成这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI3激酶、PI 3-激酶 或PI3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶 对磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇环的3'-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou 等人(1992)Trends Cell Biol 2 :358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷 酸化的脂质激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature，332 :664)。由 PI3-激酶 生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域 (lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性 激酶-1 (phosphoinositide-d印endent kinase_l，PDKl))。Akt 与膜 PIP3 的结合引起 Akt 向质膜的易位，使得Akt与PDKl接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负 调节物。PI3-激酶Akt和PDKl在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋 亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫 炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人Q002) Nature Rev. Cancer2 :489 ； Phillips 等人(1998)Cancer 83:41)。PI3激酶是异源二聚体，其由p85和pllO亚单元组成(Otsu等人(1991) Cell 65 91-104 ;Hiles等人(1992)Cell 70:419-29)。已经鉴定出四种不同的I型PIIs，称为 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma)，每种由不同的 IlOkDa催化亚单元和调 节亚单元组成。更具体地，三种催化亚单元，即PllO α、ρ110 β和ρΙΙΟδ，每种与相同的调 节亚单元Ρ85相互作用；而pllO γ与不同的调节亚单元plOl相互作用。这些PIIs中的 每种在人类细胞和组织中的表达模式也是不同的。
癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，pllO α (a) (US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ；Patel 等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。P13激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为 这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂 (cytotoxic agent)的抗药性。已经报道了 PI3激酶抑制剂(Yaguchi等人Q006)Jour. of the Nat. Cancer Inst.98(8) :545-556 ；US 7173029 ；US7037915 ；US 6608056；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US 6703414 ；WO 97/15658 ； WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810 ； WO 2004/017950 ；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916 ；WO 2003/037886 ； US 2003/149074 ；WO 2003/035618；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ；EP1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)。某些噻吩并嘧啶化合物具有pllO α结合、ΡΙ3激酶抑制活性并且抑制癌细 胞的生长(W0 2006/046031 ；WO 2007/122410；WO 2007/127183 ；W02007/129161；US 2008/0269210 ；US 2008/0242665) 一些嘌呤化合物具有pllO δ结合性，ΡΙ3激酶抑制活 性(W0 2009/053716)。本发明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的嘌呤化合物，更具体地具有抑制ΡΙ3 激酶调节或抑制活性的化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于 通过例如所述蛋白质的突变或过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本发明化合物可用 于治疗过度增殖性病症如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治 疗人类癌症患者。本发明还涉及使用式I的嘌呤化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症进 行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。式I化合物包括
权利要求
1.式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐
2.如权利要求1的化合物，其中R1为H或任选取代的C1-C12烷基。
3.如权利要求2 的化合物，其中 R1 选自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3) 2、-Ol2Ol2CH2C H3 和-Ql2CH(CH3)2O
4.如权利要求2的化合物，其中R1为被一个或多个-OH取代的C1-C12烷基。
5.如权利要求4的化合物，其中R1选自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
6.如权利要求2的化合物，其中R1为被一个或多个-F取代的C1-C12烷基。
7.如权利要求1的化合物，其中R1为-(C1-C12亚烷基)_(C2-C2tl杂环基)。
8.如权利要求7的化合物，其中R1为-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任选 被取代。
9.如权利要求8的化合物，其中R1为-CH2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)。
10.如权利要求1的化合物，其中R2是任选取代的C1-C12烷基。
11.如权利要求10 的化合物，其中 R2 选自 CH3、-Ol2CH3、-Ol2Ol2CHy-CH(CH3)2、-CH2CH2C H2CH3 和-CH2CH (CH3) 2。
12.如权利要求10的化合物，其中R2为被一个或多个-OH取代的C1-C12烷基。
13.如权利要求10的化合物，其中R2选自-C(CH3) 20H、-CH2CH2OH和_CH2CH2CH20H。
14.如权利要求10的化合物，其中R2为被一个或多个-F取代的C1-C12烷基。
15.如权利要求1的化合物，其中R2为-(C1-C12亚烷基)_(C2-C2tl杂环基)。
16.如权利要求15的化合物，其中R2为-CH2-(哌嗪-1-基)，其中所述哌嗪-1-基任 选被取代。
17.如权利要求16的化合物，其中R2为-CH2-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)。
18.如权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、 吡唑基、批咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、批嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑 基和四唑基。
19.如权利要求18的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
20.如权利要求18的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
21.如权利要求18的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
22.如权利要求1的化合物，其中R3为碳联的稠合二环C4-C2tl杂环基或碳联的稠合 环C1-C^1杂芳基，选自
23.如权利要求1的化合物，其中R3选自
24.如权利要求1的化合物，其中R3为碳联的稠合二环C4-C2tl杂环基或碳联的稠合二 环C1-C^1杂芳基，选自
25.如权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲唑-4-基。
26.如权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13。
27.如权利要求沈的化合物，其中-NRwR13形成C2-C2tl杂环基环。
28.如权利要求27的化合物，其中R4为吗啉基。
29.如权利要求1的化合物，所述化合物选自2- (9- (2-羟基乙基)-2- (1H-吲哚-4-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9- (2-羟基乙基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基) 丙-2-醇；2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- 丁基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9-丙基-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-8- (2-羟基丙-2-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基) 丙-ι-醇；2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-9- (2-羟基乙基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 1-(4- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶基)乙酮；1-(3- ((2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)吡咯烷-1-基) 乙酮；(R) -3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羟基吡咯 烧-1-基)丙-1-酮；(S) -3" (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)-1- (3-羟基吡咯 烧-1-基)丙-1-酮；1-(3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)丙酰基)-N-甲基哌 唆-4-甲酰胺；3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)丙-ι-酮；3- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-吗啉代丙-1-酮；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)丙酸；5- (9- (4-(甲基磺酰基)苄基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺；4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；5-(6-吗啉代-9- (2-吗啉代乙基)-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9- (3-甲氧基苄基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 3-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲酸甲酯；3-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)丙-1-醇； 2- (2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙醇；1-(2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤_9_基)乙酰基)-N-甲基哌 啶-4-甲酰胺；2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-1-0-(甲基磺酰基)哌 嗪-1-基)乙酮；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)吗啉代乙酮； 2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸； 2-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酸甲酯； 5- (9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺； 5- (9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)吡啶-2-胺；4-(2-(1Η-吲唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)吗啉；2- (2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇； 2- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)丙-2-醇；4-(2-(1H-吲唑-4-基)-9- -甲氧基乙基)-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；N-(9-甲基-8-( (甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基) 苯基)乙酰胺；5-(9-甲基-8- ((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基) 吡啶-2-胺；4-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9-甲基-8-G4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲 基)-9H-嘌呤-6-基)吗啉；4-(9-甲基-8-G4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(卩比啶-3-基)-9H-嘌 呤-6-基)吗啉；4- (2- (1H-吲唑-4-基)-9-甲基-8- ((4-(甲基磺酰基)哌嗪基)甲基)-9H-嘌 呤-6-基)吗啉；4- (2- (2- (3-羟基苯基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)乙酰基)哌嗪-2-酮；2-(2- (3-羟基苯基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基乙酰胺；3-(6-吗啉代-9-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9- (4-氟苄基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9-苄基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；3- (9- (2-羟基乙基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚； 3- (9-异丁基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)苯酚；5- (8- ((4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基) 嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌 呤-2-基)嘧啶-2-胺；5-(8-( -(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；2-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤_8_基)甲 基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺；5-(8-((4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌 呤-2-基)-4-甲基嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4'-联哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)-4-甲基 嘧啶-2-胺；5-(8-(1,4 ‘-联哌啶-1'-基甲基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；5- (9-乙基-6-吗啉代-8- ((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)~4~甲基 嘧啶-2-胺；5-(9-乙基-6-吗啉代-8-( -吗啉代哌啶-1-基)甲基)-9H-嘌呤-2-基)嘧 啶-2-胺；N-(1-( -(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲 基)哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺；以及N-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-乙基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)哌 啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺。
30.如权利要求1的化合物，其具有下述结构其中，R3为单环杂芳基，其选自
31.如权利要求30的化合物，其中R1选自H、C1-C12烷基和-(C1-C12亚烷基)_ (C2-C2tl杂 环基)，其中所述烷基、亚烷基和杂环基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代F、 Cl、Br、I、-CH3、-CH20H、_CN、-CF3^-CO2H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3,-CON (CH3) 2、-NO2, -NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-0H、-0CH3、_S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3C
32.—种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
33.权利要求32的组合物，其还包含选自下列的另外的治疗药物化疗药物、抗炎药、 免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液 病症的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷病症的药物。
34.一种治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药 治疗有效量的权利要求1的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症，所述癌症为乳腺癌、卵巢 癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞 瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺 癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精 原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌和胆道癌、肾癌、骨髓样病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口 腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神其中R1 选自 H、C1-C12 烧基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C6-C20 芳基、-(C1-C12 亚烧基)-(C3-C12 碳环基)、-(C1-C12 亚烷基)-(c2-c2Q 杂环基)、-(C1-C12 亚烷基)-c( = o)-(c2-c2Q 杂环 基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)，其中所述烷基、 烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下述的取代 基取代F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH, _CN、-CF3>-C02H, -COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHC0CH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3 > -S (0) 2N (CH3) 2、_SCH3、-CH2OCH3 和-S (0)2CH3 ；R2 选自 C1-C12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、-(C1-C12 亚烷基)_ (C3-C12 碳环基)、-(C1-C12 亚烷基)-(C2-C20 杂环基)、-(C1-C12 亚烷基)-C ( = 0) - (C2-C20 杂环基)、-(C1-C12 亚焼 S)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基[(C1-C2tl杂芳基)，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烧 基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代F、Cl、式I化合物R4经系统癌和霍杰金淋巴瘤或白血病。
36.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药用载体混合。
37.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
38.权利要求1的化合物在治疗癌症中的用途。
39.抑制或调节哺乳动物中脂质激酶活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药 治疗有效量的权利要求1的化合物。
40.权利要求39的方法，其中所述脂质激酶为Pi:3K。
41.权利要求40的方法，其中所述PII为pllOα亚单元。
42.用于治疗PII介导的病症的试剂盒，其包含a)包含权利要求1的化合物的第一种药物组合物；以及b)使用说明。
43.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与包含C6-C2tl芳基、C2-C2tl 杂环基或C1-C2tl杂芳基的硼酸酯反应，由此形成式I的化合物或其立体异构体、几何异构 体、互变异构体或药用盐，式II化合物
全文摘要
式I的嘌呤化合物并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，其用于抑制脂质激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治疗病症，诸如由脂质激酶介导的癌症。本发明披露了使用式I的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。
文档编号A61P35/00GK102105474SQ200980129148
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月30日
发明者N·C·万, 丹尼尔·P·萨瑟林, 乔吉特·卡斯塔尼多, 伊里纳·查科雷, 阿德里安·福克斯 申请人:健泰科生物技术公司, 霍夫曼-拉罗奇有限公司
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