异噁唑衍生物及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂的用途的制作方法
专利名称：异噁唑衍生物及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂的用途的制作方法
异噁唑衍生物及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂的用途
技术领 域本发明涉及起到谷氨酸受体增效剂作用的异噁唑衍生物、制备它们的方法，含有 它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
亲代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluR)构成了 GTP 结合蛋白(G-蛋白)偶联受体的家族，这些受体被谷氨酸活化，且在包括神经可塑性、神经 发育和神经变性在内的中枢神经系统的突触活性(synaptic activity)中起着重要的作用。mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应磷脂酶C 的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化 或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成 的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活 性的增加或减少。(Schoepp et al.，1993, Trends Pharmacol. Sci.，14 13 ；Scho印p，1994， Neurochem. Int. ,24439 ；Pin etal. ,1995, Neuropharmacology 34 1 ；Bordi&Ugolini, 1999，Prog. Neurobiol. 59 55)。已鉴定了八种mGluR亚型，基于基本序列相似性、信号转导连接和药理学分布，将 这些亚型分为三组。第I组mGluR包括mGluRl和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且产生 细胞内钙信号。第 II 组 mGluRs (mGluR2 和 mGluR3)和第 III 组 mGluRs (mGluR4、mGluR6、 mGluR7和mGluRS)介导腺苷酸环化酶活性和环腺苷酸水平的抑制作用。对于综述，参见Pin et al.，1999，Eur. J. Pharmacol.，375 :277_294。mGluR家族受体的活性牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中，并且为用于 治疗多种神经障碍和精神障碍的化合物的重要靶标。mGluRs的活化需要诱导海马长时 程增强和小脑长时程抑制(Bashir et al. ,1993, Nature, 363 347 ；Bortolotto et al.， 1994, Nature,368740 ；Aiba et al. ,1994, Cell,79365 ；Aiba et al. ,1994, Cell, 79:377)。mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证明(Meller et al., 1993， Neuroreport, 4879 ；Bordi&Ugolini,1999, Brain Res. ，871 :223)。此夕卜，mGluRs 的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神 经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运 动控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi,1994, Neuron, 13 1031 ；Pin et al.，1995， Neuropharmacology,参见上文；Knopfel etal. , 1995, J. Med. Chem. , 38 1417)。在阐明mGluRs的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和 慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。由于 mGluRs的生理学和病理生理学的显著意义，因此需要可以调节mGluR功能的新药和化合 物。
发明内容
我们已经鉴定出调节mGluR功能的一类化合物。在一种形式，本发明提供式I化 合物或其药用盐、水合物、溶剂化物或对映异构体。因此，在一实施方案中，本发明提供了一物质，其包含式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构，其中R2为甲基， 或者权利要求1所述的化合物，其中R2为三氟甲基或环丙基，具有式II的结构
3.权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构，其中 R1和R2为甲基；R3和R4与它们所连接的氮一起形成环状部分，所述环状部分选自吗啉代或吡咯烷基。
4.权利要求2所述的化合物，其具有式II的结构，其中 R1为氯；R2为三氟甲基或环丙基；R3和R4在每次出现时独立地选自氢、甲基或异丙基。
5.权利要求2所述的化合物，其具有式II的结构，其中 R1选自甲基或氯；R 2选自三氟甲基或环丙基； R3为氢或甲基，以及 R4选自氢、甲基、环戊基或环己基。
6.权利要求1所述的化合物，选自5- (7-氯-2-(⑶-1-环丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-N-甲基 异噁唑-3-甲酰胺；5- (7-氯-2- ((S)-1-环丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-N, N- 二 甲基异噁唑-3-甲酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸酰胺；5- (2-异丙基-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基)-异噁唑-3-羧酸二 甲基酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；7-氯-2-异丙基-5- [3-(批咯烷-1-羰基)_异噁唑-5-基]-2，3- 二氢-异吲 哚-1-酮；5- (7-氯-2-异丙基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-异噁唑-3-羧酸(2-羟 基-乙基)-甲基酰胺；5-[7-甲基-1-氧代-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)_2，3-二氢-IH-异吲 哚-5-基]-异噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸异丙基-甲基酰胺；5-[2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基酰胺；5- (7-氯-2-异丙基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基)-异噁唑-3-羧酸环戊 基酰胺；7-氯-2-异丙基-5- [3-(吗啉-4-羰基)-异噁唑-5-基]-2，3- 二氢-异吲哚酮； 2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-5- [3-(哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-2，3- 二 氢-异吲哚-1-酮；5-[7-氯-1-氧代-2- ((S) -2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2，3- 二氢-IH-异吲 哚-5-基]-异噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸异丙基-甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基酰胺；7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-5- [3-(吗啉-4-羰基)-异噁唑-5-基]-2，3- 二 氢-异吲哚-1-酮；或7-氯-5-[3-(吗啉-4-羰基)-异噁唑-5-基]-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
7.权利要求1、2、3、4、5或6中任一项的化合物，其为药用盐的形式。
8.一种制备权利要求1-7中任一项化合物的方法，包括 在Sandmeyer反应条件下，将4_溴-苯胺转化为相应的腈； 通过将所述腈用碱水解，将所述腈转化为酰胺；对所述酰胺进行重氮化，然后用硝基硫酸进行水解，得到苯甲酸； 将所述苯甲酸保护为甲基酯；使用过氧化苯甲酰作为自由基引发剂，用N-溴代琥珀酰亚胺对所得的苯甲酸甲基酯 基团进行单溴代，得到6-取代的4-溴-2-溴甲基_苯甲酸甲基酯；用胺将所述6-取代的4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯环化为4-溴异吲哚酮； 在Sonagashira条件下，使所述4_溴-异吲哚酮与受保护的乙炔反应； 用碱对所得的乙炔化合物进行脱保护；使所述脱保护的乙炔与2-氯_2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯反应，生成异噁唑酯，以及 将所述酯水解成所述酸，以及使用氯甲酸异丁基酯和N-甲基吗啉以及合适的胺进行 酰胺化，生成式I的酰胺， 或，通过使异噁唑酯与胺反应并且加热，生成式I的酰胺。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的化合物以及至 少一种药用载体或赋型剂。
10.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的化合物，其用作药物。
11.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的化合物在制备用于治疗谷氨酸功能失 调相关的神经障碍和精神障碍的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述障碍是精神分裂症。
13.一种在需要治疗的动物中治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍 的方法，所述方法包括向所述动物给药治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项 所述的化合物的步骤。
14.一种在需要治疗的动物中治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍 的方法，所述方法包括向所述动物给药治疗有效量的权利要求9所述的药物组合物。
15.权利要求13或14的方法，其中所述障碍是精神分裂症。
全文摘要
本发明披露式I化合物或其药用盐，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义，制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。
文档编号A61P25/00GK102105466SQ200980129149
公开日2011年6月22日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月6日
发明者安吉拉.M.亨特, 斯科特.思罗纳, 约瑟夫.卡西奥拉, 詹姆斯.恩菲尔德, 詹姆斯.福尔默 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
异噁唑衍生物及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂的用途
技术领 域本发明涉及起到谷氨酸受体增效剂作用的异噁唑衍生物、制备它们的方法，含有 它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
亲代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluR)构成了 GTP 结合蛋白(G-蛋白)偶联受体的家族，这些受体被谷氨酸活化，且在包括神经可塑性、神经 发育和神经变性在内的中枢神经系统的突触活性(synaptic activity)中起着重要的作用。mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应磷脂酶C 的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化 或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成 的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活 性的增加或减少。(Schoepp et al.，1993, Trends Pharmacol. Sci.，14 13 ；Scho印p，1994， Neurochem. Int. ,24439 ；Pin etal. ,1995, Neuropharmacology 34 1 ；Bordi&Ugolini, 1999，Prog. Neurobiol. 59 55)。已鉴定了八种mGluR亚型，基于基本序列相似性、信号转导连接和药理学分布，将 这些亚型分为三组。第I组mGluR包括mGluRl和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且产生 细胞内钙信号。第 II 组 mGluRs (mGluR2 和 mGluR3)和第 III 组 mGluRs (mGluR4、mGluR6、 mGluR7和mGluRS)介导腺苷酸环化酶活性和环腺苷酸水平的抑制作用。对于综述，参见Pin et al.，1999，Eur. J. Pharmacol.，375 :277_294。mGluR家族受体的活性牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中，并且为用于 治疗多种神经障碍和精神障碍的化合物的重要靶标。mGluRs的活化需要诱导海马长时 程增强和小脑长时程抑制(Bashir et al. ,1993, Nature, 363 347 ；Bortolotto et al.， 1994, Nature,368740 ；Aiba et al. ,1994, Cell,79365 ；Aiba et al. ,1994, Cell, 79:377)。mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证明(Meller et al., 1993， Neuroreport, 4879 ；Bordi&Ugolini,1999, Brain Res. ，871 :223)。此夕卜，mGluRs 的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神 经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运 动控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi,1994, Neuron, 13 1031 ；Pin et al.，1995， Neuropharmacology,参见上文；Knopfel etal. , 1995, J. Med. Chem. , 38 1417)。在阐明mGluRs的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和 慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。由于 mGluRs的生理学和病理生理学的显著意义，因此需要可以调节mGluR功能的新药和化合 物。
发明内容
我们已经鉴定出调节mGluR功能的一类化合物。在一种形式，本发明提供式I化 合物或其药用盐、水合物、溶剂化物或对映异构体。因此，在一实施方案中，本发明提供了一物质，其包含式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构，其中R2为甲基， 或者权利要求1所述的化合物，其中R2为三氟甲基或环丙基，具有式II的结构
3.权利要求1所述的化合物，其具有式I的结构，其中 R1和R2为甲基；R3和R4与它们所连接的氮一起形成环状部分，所述环状部分选自吗啉代或吡咯烷基。
4.权利要求2所述的化合物，其具有式II的结构，其中 R1为氯；R2为三氟甲基或环丙基；R3和R4在每次出现时独立地选自氢、甲基或异丙基。
5.权利要求2所述的化合物，其具有式II的结构，其中 R1选自甲基或氯；R 2选自三氟甲基或环丙基； R3为氢或甲基，以及 R4选自氢、甲基、环戊基或环己基。
6.权利要求1所述的化合物，选自5- (7-氯-2-(⑶-1-环丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-N-甲基 异噁唑-3-甲酰胺；5- (7-氯-2- ((S)-1-环丙基乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-N, N- 二 甲基异噁唑-3-甲酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸酰胺；5- (2-异丙基-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基)-异噁唑-3-羧酸二 甲基酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；7-氯-2-异丙基-5- [3-(批咯烷-1-羰基)_异噁唑-5-基]-2，3- 二氢-异吲 哚-1-酮；5- (7-氯-2-异丙基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-基)-异噁唑-3-羧酸(2-羟 基-乙基)-甲基酰胺；5-[7-甲基-1-氧代-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)_2，3-二氢-IH-异吲 哚-5-基]-异噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- [2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸异丙基-甲基酰胺；5-[2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异 噁唑-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基酰胺；5- (7-氯-2-异丙基-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基)-异噁唑-3-羧酸环戊 基酰胺；7-氯-2-异丙基-5- [3-(吗啉-4-羰基)-异噁唑-5-基]-2，3- 二氢-异吲哚酮； 2-(⑶-1-环丙基-乙基)-7-甲基-5- [3-(哌嗪-1-羰基)-异噁唑-5-基]-2，3- 二 氢-异吲哚-1-酮；5-[7-氯-1-氧代-2- ((S) -2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-2，3- 二氢-IH-异吲 哚-5-基]-异噁唑-3-羧酸二甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸异丙基-甲基酰胺；5- [7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-1-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚_5_基]-异噁 唑-3-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基酰胺；7-氯-2-(⑶-1-环丙基-乙基)-5- [3-(吗啉-4-羰基)-异噁唑-5-基]-2，3- 二 氢-异吲哚-1-酮；或7-氯-5-[3-(吗啉-4-羰基)-异噁唑-5-基]-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
7.权利要求1、2、3、4、5或6中任一项的化合物，其为药用盐的形式。
8.一种制备权利要求1-7中任一项化合物的方法，包括 在Sandmeyer反应条件下，将4_溴-苯胺转化为相应的腈； 通过将所述腈用碱水解，将所述腈转化为酰胺；对所述酰胺进行重氮化，然后用硝基硫酸进行水解，得到苯甲酸； 将所述苯甲酸保护为甲基酯；使用过氧化苯甲酰作为自由基引发剂，用N-溴代琥珀酰亚胺对所得的苯甲酸甲基酯 基团进行单溴代，得到6-取代的4-溴-2-溴甲基_苯甲酸甲基酯；用胺将所述6-取代的4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲基酯环化为4-溴异吲哚酮； 在Sonagashira条件下，使所述4_溴-异吲哚酮与受保护的乙炔反应； 用碱对所得的乙炔化合物进行脱保护；使所述脱保护的乙炔与2-氯_2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯反应，生成异噁唑酯，以及 将所述酯水解成所述酸，以及使用氯甲酸异丁基酯和N-甲基吗啉以及合适的胺进行 酰胺化，生成式I的酰胺， 或，通过使异噁唑酯与胺反应并且加热，生成式I的酰胺。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的化合物以及至 少一种药用载体或赋型剂。
10.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的化合物，其用作药物。
11.权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项所述的化合物在制备用于治疗谷氨酸功能失 调相关的神经障碍和精神障碍的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述障碍是精神分裂症。
13.一种在需要治疗的动物中治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍 的方法，所述方法包括向所述动物给药治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6或7中任一项 所述的化合物的步骤。
14.一种在需要治疗的动物中治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍 的方法，所述方法包括向所述动物给药治疗有效量的权利要求9所述的药物组合物。
15.权利要求13或14的方法，其中所述障碍是精神分裂症。
全文摘要
本发明披露式I化合物或其药用盐，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义，制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。
文档编号A61P25/00GK102105466SQ200980129149
公开日2011年6月22日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月6日
发明者安吉拉.M.亨特, 斯科特.思罗纳, 约瑟夫.卡西奥拉, 詹姆斯.恩菲尔德, 詹姆斯.福尔默 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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