作为激酶抑制剂的化合物的制作方法
专利名称：作为激酶抑制剂的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的药物组合物、用于治疗与血管生成有关的病状(例如与蛋白质酪氨酸激酶有关的癌症)的方法，以及其作为用于在例如人类等温血动物中产生抑制酪氨酸激酶减少作用的药物的用途。
背景技术：
受体酪氨酸激酶是一类较大的酶，其跨越细胞膜，并且具有针对生长因子的细胞外结合结构域、跨膜结构域，以及用作激酶来磷酸化蛋白质中的特定酪氨酸残基并由此影响细胞增殖的细胞内部分。酪氨酸激酶可分为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和 erbB2)或非受体(例如c-src和bcr_abl)激酶。在常见人类癌症中，例如在乳癌、胃肠癌 (例如结肠癌、直肠癌或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中，此类激酶的表达异常。在乳癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌中，涉及到异常的erbB2活性。正常的血管生成在包括胚胎发育、创伤愈合以及数种女性生殖功能成分在内的多个过程中起到重要作用。不合需要的或病理性血管生成与多种病状有关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤。肿瘤血管生成，即新血管的形成及其渗透性，主要受(来源于肿瘤的)血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)调控，而VEGF是通过至少两种不同的受体起作用VEGF_R1 (Flt-I)和VEGF-R2 (KDR、 Flk-1)。VEGF KDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性(Endocr. Rev. 1992，13，18 ;FASEB J. 1999，13，9)。大量人类肿瘤，尤其是神经胶质瘤和癌瘤，都高水平表达VEGF和其受体。这就引出一个假说，即，肿瘤细胞释放的VEGF可按副分泌方式刺激毛细血管生长和肿瘤内皮增殖，并通过改进血液供应，加速肿瘤生长。有关VEGF作为体内肿瘤血管生成因子的作用的直接证据已经在抑制VEGF表达或VEGF活性的研究中得到证实。这是利用抗VEGF抗体、利用抑制信号转导的显性阴性VEGFR-2突变体以及利用反义VEGF RNA技术达成。由于抑制了肿瘤血管生成，所有方法都引起体内神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系生长的减少。三种主要机制在血管生成抑制剂针对肿瘤的活性中起到重要作用1)抑制血管、 尤其是毛细血管生长成血管静止肿瘤(vascular resting tumor)，结果是，由于细胞死亡与细胞增殖之间达到平衡，而不存在净肿瘤生长；2)因血液不会流到肿瘤，也不会从肿瘤流出，由此防止肿瘤细胞迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免正常地内衬在血管中的内皮细胞对周围组织施加副分泌生长刺激作用。本发明是基于发现了一种意外地抑制VEGF的作用的化合物，所述性质在治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的病状，例如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、 卡波氏肉瘤(Kaposi' s)、血管瘤、急慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自体免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血病和伴随视网膜血管增殖的眼病中具有价值。现已经发现，下文描述的式I化合物是一类新的化合物，其具有有益的药理特性， 并且能抑制例如VEGFr、EGFr, c_kit、PDGF, FGF, SRC等蛋白质酪氨酸激酶的活性。这些化合物还是蛋白质酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。以下文献中公开了结构类似于本发明化合物的化合物实例W09717329、 W09722596、W00047212, W02002032872, W02004018430, W02005073224, W02005080377, W02005097134、W02005097137、W02005114219、W02005070891、W005021553、W02007084875、 W02007017740, US2005137395、US7253286。
发明内容
本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.一种式I化合物(
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环Q是双环芳基或双环杂环基部分，其选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其以式II表示
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚_5-基氧基)-6-甲氧基-7-[2_ (5,8- 二氧-10-氮杂二螺 [2. 0.4. 3]烷)乙氧基]喹啉5-(2-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-酮5-(2-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-醇4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺 [2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺 [2. 4]庚-5-基)乙氧基)喹啉4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3- (5,8- 二氧-10-氮杂二螺 [2. 0. 4. ^一烷)丙氧基]喹啉5-(344-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-酮5-(344-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-醇4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基_5_氮杂螺 [2. 4]庚-5-基)丙氧基)喹啉4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3- (7-亚甲基-5-氮杂螺 [2. 4]庚-5-基)丙氧基)喹啉6-(6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0. 4. 3] i^一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(742-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2. 0. 4. 3] i^一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N, 2- 二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2. 0. 4. 3] i^一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(742-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2. 0. 4. 3] i^一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺或选自以下的药学上可接受的盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，或琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐或萘磺酸盐。
6. 一种制备根据权利要求1所述的具有式I的化合物的方法，其是利用以下化学过程表示
7.—种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或者所述化合物的水合物或溶剂化物作为活性成分，以及药学上可接受的载剂。
8.一种适用于治疗个体的癌症的方法中的化合物，所述治疗方法是通过投予有效量的根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物进行。
9.一种适用于治疗个体的血管生成的方法中的化合物，所述治疗方法是通过投予有效量的根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物进行。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物；其制备方法；含有其作为活性成分的药物组合物；用于治疗与血管生成有关的病状，例如与蛋白质酪氨酸激酶有关的癌症的方法，以及其作为用于在例如人类等温血动物中产生抑制酪氨酸激酶减少作用的药物的用途。
文档编号A61K31/44GK102159078SQ200980129433
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月19日
发明者陈国庆 申请人:南京爱德程医药科技有限公司, 美国爱德程实验室有限公司, 陈国庆
技术领域：
本发明涉及化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的药物组合物、用于治疗与血管生成有关的病状(例如与蛋白质酪氨酸激酶有关的癌症)的方法，以及其作为用于在例如人类等温血动物中产生抑制酪氨酸激酶减少作用的药物的用途。
背景技术：
受体酪氨酸激酶是一类较大的酶，其跨越细胞膜，并且具有针对生长因子的细胞外结合结构域、跨膜结构域，以及用作激酶来磷酸化蛋白质中的特定酪氨酸残基并由此影响细胞增殖的细胞内部分。酪氨酸激酶可分为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和 erbB2)或非受体(例如c-src和bcr_abl)激酶。在常见人类癌症中，例如在乳癌、胃肠癌 (例如结肠癌、直肠癌或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中，此类激酶的表达异常。在乳癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌中，涉及到异常的erbB2活性。正常的血管生成在包括胚胎发育、创伤愈合以及数种女性生殖功能成分在内的多个过程中起到重要作用。不合需要的或病理性血管生成与多种病状有关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤。肿瘤血管生成，即新血管的形成及其渗透性，主要受(来源于肿瘤的)血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)调控，而VEGF是通过至少两种不同的受体起作用VEGF_R1 (Flt-I)和VEGF-R2 (KDR、 Flk-1)。VEGF KDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性(Endocr. Rev. 1992，13，18 ;FASEB J. 1999，13，9)。大量人类肿瘤，尤其是神经胶质瘤和癌瘤，都高水平表达VEGF和其受体。这就引出一个假说，即，肿瘤细胞释放的VEGF可按副分泌方式刺激毛细血管生长和肿瘤内皮增殖，并通过改进血液供应，加速肿瘤生长。有关VEGF作为体内肿瘤血管生成因子的作用的直接证据已经在抑制VEGF表达或VEGF活性的研究中得到证实。这是利用抗VEGF抗体、利用抑制信号转导的显性阴性VEGFR-2突变体以及利用反义VEGF RNA技术达成。由于抑制了肿瘤血管生成，所有方法都引起体内神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系生长的减少。三种主要机制在血管生成抑制剂针对肿瘤的活性中起到重要作用1)抑制血管、 尤其是毛细血管生长成血管静止肿瘤(vascular resting tumor)，结果是，由于细胞死亡与细胞增殖之间达到平衡，而不存在净肿瘤生长；2)因血液不会流到肿瘤，也不会从肿瘤流出，由此防止肿瘤细胞迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免正常地内衬在血管中的内皮细胞对周围组织施加副分泌生长刺激作用。本发明是基于发现了一种意外地抑制VEGF的作用的化合物，所述性质在治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的病状，例如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、 卡波氏肉瘤(Kaposi' s)、血管瘤、急慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自体免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血病和伴随视网膜血管增殖的眼病中具有价值。现已经发现，下文描述的式I化合物是一类新的化合物，其具有有益的药理特性， 并且能抑制例如VEGFr、EGFr, c_kit、PDGF, FGF, SRC等蛋白质酪氨酸激酶的活性。这些化合物还是蛋白质酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。以下文献中公开了结构类似于本发明化合物的化合物实例W09717329、 W09722596、W00047212, W02002032872, W02004018430, W02005073224, W02005080377, W02005097134、W02005097137、W02005114219、W02005070891、W005021553、W02007084875、 W02007017740, US2005137395、US7253286。
发明内容
本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.一种式I化合物(
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环Q是双环芳基或双环杂环基部分，其选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其以式II表示
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚_5-基氧基)-6-甲氧基-7-[2_ (5,8- 二氧-10-氮杂二螺 [2. 0.4. 3]烷)乙氧基]喹啉5-(2-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-酮5-(2-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉_7_基氧基)乙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-醇4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-甲氧基-5-氮杂螺 [2.4]庚-5-基)乙氧基)喹啉4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(7-亚甲基-5-氮杂螺 [2. 4]庚-5-基)乙氧基)喹啉4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3- (5,8- 二氧-10-氮杂二螺 [2. 0. 4. ^一烷)丙氧基]喹啉5-(344-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-酮5-(344-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)丙基)-5-氮杂螺[2. 4]-庚-7-醇4-(4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(7-甲氧基_5_氮杂螺 [2. 4]庚-5-基)丙氧基)喹啉4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3- (7-亚甲基-5-氮杂螺 [2. 4]庚-5-基)丙氧基)喹啉6-(6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2.0. 4. 3] i^一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(742-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2. 0. 4. 3] i^一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N, 2- 二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺6-(6-甲氧基-7-[2-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2. 0. 4. 3] i^一烷)乙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(2-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(742-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)乙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (2- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)乙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(6-甲氧基-7-[3-(5，8-二氧-10-氮杂二螺[2. 0. 4. 3] i^一烷)丙氧基]喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(6-甲氧基-7-(3-(7-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6-(7-(3-(7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚_5_基)丙氧基)_6_甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-甲氧基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺6- (6-甲氧基-7- (3- (7-亚甲基-5-氮杂螺[2. 4]庚_5_基)丙氧基)喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺或选自以下的药学上可接受的盐盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，或琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐或萘磺酸盐。
6. 一种制备根据权利要求1所述的具有式I的化合物的方法，其是利用以下化学过程表示
7.—种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或者所述化合物的水合物或溶剂化物作为活性成分，以及药学上可接受的载剂。
8.一种适用于治疗个体的癌症的方法中的化合物，所述治疗方法是通过投予有效量的根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物进行。
9.一种适用于治疗个体的血管生成的方法中的化合物，所述治疗方法是通过投予有效量的根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物进行。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物；其制备方法；含有其作为活性成分的药物组合物；用于治疗与血管生成有关的病状，例如与蛋白质酪氨酸激酶有关的癌症的方法，以及其作为用于在例如人类等温血动物中产生抑制酪氨酸激酶减少作用的药物的用途。
文档编号A61K31/44GK102159078SQ200980129433
公开日2011年8月17日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月19日
发明者陈国庆 申请人:南京爱德程医药科技有限公司, 美国爱德程实验室有限公司, 陈国庆
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