含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制作方法
专利名称：含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷的口服给药用制剂。特别是本发 明涉及由槲皮素糖苷引起的异味得到了改善的口服给药用制剂。此外，本发明还涉及改善 槲皮素糖苷的异味的方法。
背景技术：
已知槲皮素作为黄酮类化合物中的一种而在洋葱、荞麦等植物中大量含有，并显 示有各种各样的生理作用。关于槲皮素及其糖苷，到目前为止已报道有抗炎症作用、抗氧化 作用、血管收缩作用、增强毛细血管壁的作用等，并在食品、医药品、化妆品等用途中使用。 而且还报道了对与细胞增殖等相关的几种酶的抑制。但是，槲皮素糖苷中有独特的香味，特 别是苦味。但是，作为针对关节症、关节痛的处治方法，正在研究将摄取硫酸软骨素(例如鲨 鱼软骨粉末)、葡糖胺等来自天然物的成分的方法作为安全性高的关节症的治疗 预防 缓 和的方法(非专利文献1)。现有技术文献非专利文献1“功能型糖质原材料的开发及在食品中的应用”(井上国世监修、2005 年、日本CMC出版、394 400页)(日语原名「機能性糖質素材^開発i食品 ^応用」井 上國世監修、2005年、才一工K * 一出版)。关于具有独特的香味、特别是苦味的槲皮素糖苷，在口服摄取时其香味、嗜好性经 常出现问题。特别是作为营养补助品等功能性食品希望日常口服摄取槲皮素糖苷时，因为 通过抑制槲皮素糖苷中特有的香味，可容易地连续摄取或长期摄取，因此需要开发出可抑 制由槲皮素糖苷引起的香味的口服给药用制剂。本发明的课题是提供抑制来自槲皮素糖 苷的香味的方法、以及抑制了来自槲皮素糖苷的香味的口服给药用制剂。本发明者等对上述课题进行了精心研究，结果发现利用水提取的硫酸软骨素可有 效地遮蔽槲皮素糖苷的苦味，完成了本发明。从一个观点来看，本发明是通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成的口 服给药用制剂。特别是在营养补助品等食品用途方面，需要能够日常口服摄取，而本发明的 口服给药用制剂中的槲皮素糖苷的香味被有效抑制，故适合。从另外的观点来看，本发明是含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法，该 方法通过包含配合水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷的工序而形成。此外，从另外的观点来看，本发明是含有槲皮素糖苷的组合物的香味改善方法，该 方法通过包含配合水提取硫酸软骨素而形成。 即根据本发明，可提供以下发明，但并不限于此。1. 口服给药用制剂，其特征在于，通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形 成。2.根据上述1所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述槲皮素糖苷为酶改性芸香苷。3.根据上述1或2所述的口服给药用制剂，其特征在于，通过进一步含有葡糖胺类 而形成。4.根据上述1 3中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述制剂为固体 制剂。5.根据上述4所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂或颗粒 剂。6.根据上述1 5中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，水提取硫酸软骨 素和槲皮素糖苷的重量比为1 50 200 1。7.根据上述1 6中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述水提取硫酸 软骨素是作为与蛋白质的复合体而存在的硫酸软骨素。8.根据上述1 7中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，其为功能性食
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ΡΠ O9.含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法，其特征在于，通过包含配合水 提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成。10.含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的香味改善方法，其特征在于，通过包含配 合水提取硫酸软骨素而形成。根据本发明，通过配合水提取硫酸软骨素，可有效地抑制槲皮素糖苷所特有的异 味。此外，本发明的口服给药用制剂，因为由配合的槲皮素引起的异味得到了抑制，所以可 容易地连续摄取。
具体实施例方式本发明的口服给药用制剂通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成，可在 包含兽医药用途在内的医药用途、包含营养补助品在内的食品用途、化妆 美容用途等用途 中使用。(硫酸软骨素)本发明的制剂通过含有水提取的硫酸软骨素而形成。硫酸软骨素也广泛分布于人 体内，特别是在关节部的软骨、皮肤内大量含有，因此被利用于以变形性关节症的改善、皮 肤美容等效果为目的的健康食品中。正如在该技术领域中所理解的那样，本发明中只提到 硫酸软骨素时，是指硫酸软骨素及/或其盐。硫酸软骨素在软骨、皮肤内含有，特别是在软 骨中高浓度含有，与胶原蛋白共同作为软骨的主要成分而发挥其功能。此外，硫酸软骨素具 有保持水分使其保留在组织内的功能、从组织上运输物质的功能，因此是保持粘性、具有保 湿作用的重要物质。特别是认为随着增龄体内的硫酸软骨素将减少，因为体内通常代谢而 不足的部分则需要采用各种方法从体外补充。对于本发明来说，如上所述，硫酸软骨素是指硫酸软骨素、其盐，包含各种硫酸软 骨素。通常情况下，软骨素具有D-葡糖醛酸(糖醛酸)与N-乙酰-D-半乳糖胺结合的结 构，在其上结合硫酸基后就形成硫酸软骨素。硫酸软骨素根据硫酸基的结合位置不同，被分 为A、B、C、D、E、K等复数个类型，硫酸软骨素B中的L-艾杜糖醛酸为结构糖。本发明中使 用的硫酸软骨素，也可以为这些中的各种类型的硫酸软骨素。此外，在本发明中，可以将上述各种硫酸软骨素复数组合使用，也可仅使用1种。本发明中使用的硫酸软骨素只要是通过水提取得到的硫酸软骨素即可，其原料无 特别限制。在本发明中，硫酸软骨素在软骨 皮肤等内大量存在，例如可从鲨鱼、乌贼、鲑鱼、 螃蟹、牛、猪、鸡等中获得。通常认为硫酸软骨素A在牛 猪等高等脊椎动物体内大量含有， 硫酸软骨素C在低等脊椎动物体内大量含有。此外，因为鲨鱼等软骨鱼类的软骨比率高，可 从鱼鳍、中骨等软骨内大量获得硫酸软骨素A、C、D等，所以优选作为本发明的硫酸软骨素 的原料。而且认为硫酸软骨素E大量存在于乌贼体内，硫酸软骨素K大量存在于鲎体内。在 本发明中，可根据用途来选择硫酸软骨素的原料。在本发明中，从高浓度含有硫酸软骨素的观点出发，优选将鲨鱼软骨作为原料。在 此，对于作为本发明的硫酸软骨素的原料的鲨鱼种类无限制，例如可例举白斑角鲨、蓝鲨。 而且软骨的来源部位无限制，例如可例举头部、鱼鳍等。在本发明中，使用通过水提取获得的硫酸软骨素。本发明的水提取硫酸软骨素，是 指使用水系溶剂从原料中提取的硫酸软骨素。如下所述，槲皮素糖苷具有独特的苦味，但本 发明者发现特别是配合水提取的硫酸软骨素时，可有效地抑制槲皮素糖苷的异味，完成了 本发明。在本发明中，水提取的硫酸软骨素可有效抑制槲皮素糖苷的异味的机理尚未明确， 而且本发明并不局限于以下推论，但经过水提取工序的硫酸软骨素与仅将鲨鱼软骨等原料 粉碎后的粉碎品相比较，其吸湿性、在水中的分散速度、吸附特性等均增高，因此推测基于 这种特性，水提取硫酸软骨素可有效抑制来自槲皮素糖苷的异味。通常情况下，硫酸软骨素有将原料直接粉碎得到的粉碎物和从原料中提取得到的 提取物，在本发明中使用利用水提取的硫酸软骨素。在本发明中，水提取硫酸软骨素只要是 利用水系溶剂从原料中提取的硫酸软骨素即可，无特别限制，可使用各种硫酸软骨素。作为 水系溶剂，可例举各种温度的水(热水、温水、常温水)、含有乙醇、甲醇等极性溶剂的水等。 例如本发明的水提取硫酸软骨素可通过以下方法获得，即在将鲨鱼软骨等软骨切碎成适 当大小后，在水系溶剂中进行提取处理，采用吸附、过滤等方法进行精制，加入糊精等赋形 剂，通过喷雾干燥等方法制成粉末状。在进行水提取时也可添加蛋白分解酶等，此外，作为 溶剂也可使用热水。在本发明中，作为水提取硫酸软骨素，可以使用硫酸软骨素与蛋白质形成复合体 的硫酸软骨素(蛋白复合品)，或者也可以使用去除蛋白质后的硫酸软骨素(蛋白去除品) 中的任一种。蛋白复合品在生物体内的结构在某种程度上容易维持，且在体内容易协调·利用， 所以存在作为食品原材料而受欢迎的趋势。在本发明中可适合使用。作为使用蛋白质复合 体的市售品的例子，可例举SCP(Maruha Nichiro食品制)等。另一方面，关于蛋白去除品，可在精制工序中经过用醇进行精制等去除蛋白的工 序而获得。作为市售品的例子，可例举软骨素Q(丘比公司(Kewpie Corporation)制)等。 而且还可使用在通常的医药品·化妆品用途中经常使用的硫酸软骨素钠。在本发明的制剂中硫酸软骨素的配合量，可将每一个个体优选1天10 3000mg， 更优选50 IOOOmg作为标准来确定。此外，体重每IKg的摄取量，例如可以为0. 15 50. Omg/Kg，更优选为0. 80 20. Omg/Kg。进而，在口服制剂中硫酸软骨素的配合比例，相对 于制剂总量，优选为0. 1 95重量％，更优选为0. 5 20重量％。
(槲皮素糖苷)本发明的固体制剂通过含有槲皮素糖苷而形成。如下所述认为槲皮素糖苷具有抗 炎症作用，通过与硫酸软骨素同时摄取，可更加有效地降低关节痛等疼痛。本发明中的槲皮 素糖苷是黄酮类化合物中的一种的槲皮素(也称为槲黄素)的糖苷，例如可例举芸香苷、槲 皮苷、异槲皮苷、桑色素、杨梅苷、杨梅黄素、橙皮苷、柚皮苷、红桔素(tangeritin)等，这种 槲皮素糖苷的酶处理物也包含在其中。已知本发明中使用的槲皮素糖苷显示有各种各样的生理作用，已报道有抗炎症作 用、抗氧化作用、血管收缩作用、毛细血管渗透抑制作用、增强毛细血管壁的效果、进而对与 细胞增殖等相关的几种酶的抑制。但是，因为槲皮素糖苷具有独特的香味，特别是苦味，难 以作为食品而日常摄取。因此，在本发明的口服给药用制剂中，在槲皮素糖苷的基础上，通 过添加上述水提取硫酸软骨素，获得了香味得到改善的口服给药用制剂。作为在本发明中使用的槲皮素糖苷，优选芸香苷或其类似物。芸香苷类是黄酮类 化合物中的一种，因为具有类似维生素的作用，所以认为是维生素类物质。通常情况下并不 限于柑橘科的植物，也可以从豆科的槐树、蓼科的荞麦等中获得。本发明中使用的槲皮素糖苷，其来源、制法无特别限制。例如作为大量含有槲皮素 的植物，已知有刺山柑、苹果、茶、洋葱、葡萄、花椰菜、王菜(Mololcheiya)、覆盆子、越橘、曼 越橘、仙人掌、叶菜类、柑橘类等，可从这些植物中获得槲皮素糖苷。在本发明的优选方式中，作为槲皮素糖苷，可以使用将槲皮素糖苷用转糖苷酶等 处理而进行转糖苷后的产物。有时因芸香苷等槲皮素糖苷在水中难溶而难于使用，但通过 使槲皮素糖苷进行转糖苷，酶处理物的水溶性提高，因此适合在本发明的制剂中使用。在本发明的特别优选方式中，作为槲皮素糖苷，使用芸香苷的酶处理物(以下称 酶改性芸香苷)。酶改性芸香苷，也称为酶改性异槲皮苷、转糖苷芸香苷等，是指以对芸香 苷及其类似物进行酶处理进行转糖苷后的α-糖基异槲皮苷为主要成分的产物。已知通常 情况下芸香苷具有抗氧化作用，但由于在水中难溶，所以使用用途受限，但通过形成酶改性 芸香苷而进行转糖苷后可提高水溶性，故优选。已知酶改性芸香苷除具有强抗氧化活性外， 还具有抑制血小板凝集及抑制粘接的作用、血管扩张作用、抗癌作用等各种丰富的生理功 能，被利用于以改善炎症、促进血液循环等效果为目的的健康食品中。关于酶改性芸香苷， 例如可通过用转糖苷酶处理槐树、荞麦等的提取物而获得。详细地说，可采用日本特开平 7-10898中记载的方法获得。在本发明的制剂中槲皮素糖苷的配合量，可将酶改性芸香苷的摄取量为每一个个 体1天1 500mg、优选5 300mg作为标准来确定。此外，体重每IKg的摄取量，例如可以 为0. 015 8. 5mg/Kg，更优选为0. 080 5. Omg/Kg。进而在口服制剂中槲皮素糖苷的配合 比例，相对于制剂总量为0. 1 95重量％，优选为0. 5 80重量％。在本发明的制剂中，水提取硫酸软骨素与槲皮素糖苷的重量比优选为1 50 200 1，进一步优选为1 5 50 1，最优选为1 5 20 1。(葡糖胺)在优选方式中本发明的制剂含有葡糖胺。认为葡糖胺与硫酸软骨素配合时良好 (G. C. Reyes, et al. , Progress in Drug Res.，55，pp. 83-103，2000)，优选在本发明的制剂 中配合葡糖胺。葡糖胺是将葡萄糖的2位羟基置换为氨基后的2-氨基葡萄糖，是作为生物体成分的糖蛋白质、糖脂质、粘多糖等的结构糖分子而在自然界广泛分布的天然氨基糖。工 业上可通过用酸或酶对螃蟹、虾、磷虾等甲壳类、乌贼的软骨等中含有的壳多糖进行水解、 分离、精制而获得。近年来，葡糖胺不仅作为生物体成分的基本结构分子的重要性得到了确认，而且 还确认了其摄取后的各种有效性，被广泛利用于以治疗·预防关节痛、变形性关节症、美容 等效果为目的的健康食品中。在本发明的制剂中，在硫酸软骨素及槲皮素糖苷的基础上，优 选配合可期待缓和关节痛的葡糖胺。本发明中可使用的葡糖胺，其来源、制法等无特别限制。此外，也可将葡糖胺形成 盐、各种衍生物来使用，对这些物质的种类也无特别限制，在本发明中只提到葡糖胺时，也 包含盐、衍生物。作为葡糖胺的盐、衍生物，例如可例举葡糖胺盐酸盐、葡糖胺硫酸盐、葡糖 胺乳酸盐、N-乙酰葡糖胺等。葡糖胺在制剂中的配合量，可将葡糖胺的摄取量为每一个个体1天100 5000mg、 优选300 2000mg作为标准来确定。此外，体重每IKg的摄取量，例如为1. 5 85. Omg/Kg, 更优选为5. 0 60. Omg/Kg。例如在片剂中葡糖胺的配合比例，相对于片剂总量为0. 1 95重量％，优选为10 80重量％。(其他成分等)本发明的制剂，在水提取硫酸软骨素及槲皮素糖苷的基础上，还可含有其他的生 物体内具有功能性的原材料，例如胶原蛋白、透明质酸、维生素等。而且还可含有食品、医药 品中通常使用的添加剂、辅助成分，例如甜味料、酸味料、赋形剂、润滑剂、柠檬香料、牛奶香 料等香味料、淀粉、糊精等。本发明是口服制剂，利用水提取硫酸软骨素可抑制由槲皮素糖苷引起的异味，所 以特别适合作为口服给药用的制剂。本发明的制剂优选制成适合口服给药的形态，例如片 剂、胶囊、颗粒剂、粉末、含片或健康饮料等液体制剂的形态。其中，本发明的制剂，从含有作 为异味成分的槲皮素糖苷的观点来看优选为片剂或颗粒剂。此外，从作为硫酸软骨素使用 水提取软骨素的观点来看，也优选为液体制剂。本发明的制剂，在优选方式中可制成每1片的重量为50mg 5000mg、优选为 70mg IOOOmg的片剂。此外，如果是颗粒剂，可制成每1分装包的重量为50mg 5000mg、 优选为300mg 3000mg的分装包的颗粒剂，或者如果为瓶等容器包装，则制成每1容器例 如为5g 5Kg的颗粒剂。此外，如果为健康饮料等的液体制剂，例如可制成5g 2Kg的容
器装广品。本发明制剂的给药对象无特别限制，可以是人，也可以是人以外的动物。可根据给 药对象来适当选择制剂的剂型，例如以人为对象时，在关节炎发病风险高的中高年龄层有 时难于咽下片剂，所以特别优选将本发明的制剂制成颗粒剂咀嚼片。此外，以儿童等为给药 对象时，也可以将本发明的制剂制成糖衣片等。进而，在除人以外的动物中，因为嗜好性会 对给药的容易性产生很大的影响，所以槲皮素糖苷的异味得到了改善的本发明的制剂适合 向动物给药。例如对于具有将口中的片剂嚼碎的倾向性的观赏动物(特别是狗、猫)，作为 剂型特别优选咀嚼片。本发明的制剂可作为食品、医药品、化妆品、食品用添加物使用。本发明的制剂，因 为可抑制由槲皮素糖苷引起的苦味，所以可轻松地日常摄取，适合作为所谓的功能性食品等食品而使用。(方法)从另外的观点来看，可以评价本发明为通过配合水提取硫酸软骨素而形成的含有 槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法。进而，从另外的观点来看，也可以理解本发明为 通过配合水提取硫酸软骨素而形成的含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的香味改善方法。实施例以下例举实施例对本发明进行更加详细地说明，但本发明并不限于以下的实施 例。此外，如无特别限定，在本说明书中份及％等为重量标准，记录的数值范围包括其端点 数值。实施例1在含有槲皮素糖苷的组合物中，对于适合遮蔽槲皮素糖苷异味的组成进行了研 究。具体为作为用于遮蔽槲皮素糖苷异味的成分，试验了水提取硫酸软骨素(蛋白复合 品 蛋白去除品)、粉碎硫酸软骨素、糊精。(材料)使用的材料如下所述。·槲皮素糖苷=San-Ei Mic (寸 > 工彡^夕)P15 (三荣源F. F. I制、含槲皮素糖苷 15% )·水提取硫酸软骨素(蛋白复合品)SCP (Maruha Nichiro食品制、含硫酸软骨素 20%、在鲨鱼软骨的热水提取物中加入糊精后的粉末)·水提取硫酸软骨素(蛋白去除品)软骨素Q(丘比(Kewpie Corporation)制、 含硫酸软骨素20%、用酒精精制鲨鱼软骨的热水提取物并去除复合蛋白质、加入糊精后的 粉末)·粉碎硫酸软骨素鲨鱼软骨粉末KSCP-S (日本水产制、含硫酸软骨素20%、鲨鱼 软骨的粉碎粉末)·糊精SANDEC ( > r ^ ) #250 (三和淀粉工业制)(评价方法)以表1所示的组成配合槲皮素糖苷和各种遮蔽成分，制备混合粉末。6名专业评委 将制备的混合粉末Ig与水同时口服摄取，根据以下标准来评价来自槲皮素糖苷的苦味的强度。3 分“苦”2 分“稍苦”1分“感到弱的苦味”0分“几乎感觉不到苦味”对6名专业评委的评价进行合计，将平均得分为3分以下超过2分的记为X，2分 以下超过1分的记为Δ，1分以下到0分记为〇。结果如表1所示。表 权利要求
1.口服给药用制剂，其特征在于，通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成。
2.根据权利要求1所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述槲皮素糖苷为酶改性芸香苷。
3.根据权利要求1或2所述的口服给药用制剂，其特征在于，通过进一步含有葡糖胺类 而形成。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述制剂为固体 制剂。
5.根据权利要求4所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂或颗粒剂。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，水提取硫酸软骨 素和槲皮素糖苷的重量比为1 50 200 1。
7.根据权利要求1 6中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述水提取硫酸 软骨素是作为与蛋白质的复合体而存在的硫酸软骨素。
8.根据权利要求1 7中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，其为功能性食品。
9.含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法，其特征在于，通过包含配合水提取 硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成。
10.含有槲皮素糖苷的组合物的香味改善方法，其特征在于，通过包含配合水提取硫酸 软骨素而形成。
全文摘要
本发明的课题是提供由槲皮素糖苷引起的苦味得到了改善的口服给药用制剂。通过在含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂中配合水提取硫酸软骨素，可改善来自槲皮素糖苷的异味，提高嗜好性。
文档编号A61K31/7048GK102105154SQ20098012960
公开日2011年6月22日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年7月30日
发明者伊地智节, 城处绚子, 泰松暁 申请人:三得利控股株式会社
技术领域：
本发明涉及含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷的口服给药用制剂。特别是本发 明涉及由槲皮素糖苷引起的异味得到了改善的口服给药用制剂。此外，本发明还涉及改善 槲皮素糖苷的异味的方法。
背景技术：
已知槲皮素作为黄酮类化合物中的一种而在洋葱、荞麦等植物中大量含有，并显 示有各种各样的生理作用。关于槲皮素及其糖苷，到目前为止已报道有抗炎症作用、抗氧化 作用、血管收缩作用、增强毛细血管壁的作用等，并在食品、医药品、化妆品等用途中使用。 而且还报道了对与细胞增殖等相关的几种酶的抑制。但是，槲皮素糖苷中有独特的香味，特 别是苦味。但是，作为针对关节症、关节痛的处治方法，正在研究将摄取硫酸软骨素(例如鲨 鱼软骨粉末)、葡糖胺等来自天然物的成分的方法作为安全性高的关节症的治疗 预防 缓 和的方法(非专利文献1)。现有技术文献非专利文献1“功能型糖质原材料的开发及在食品中的应用”(井上国世监修、2005 年、日本CMC出版、394 400页)(日语原名「機能性糖質素材^開発i食品 ^応用」井 上國世監修、2005年、才一工K * 一出版)。关于具有独特的香味、特别是苦味的槲皮素糖苷，在口服摄取时其香味、嗜好性经 常出现问题。特别是作为营养补助品等功能性食品希望日常口服摄取槲皮素糖苷时，因为 通过抑制槲皮素糖苷中特有的香味，可容易地连续摄取或长期摄取，因此需要开发出可抑 制由槲皮素糖苷引起的香味的口服给药用制剂。本发明的课题是提供抑制来自槲皮素糖 苷的香味的方法、以及抑制了来自槲皮素糖苷的香味的口服给药用制剂。本发明者等对上述课题进行了精心研究，结果发现利用水提取的硫酸软骨素可有 效地遮蔽槲皮素糖苷的苦味，完成了本发明。从一个观点来看，本发明是通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成的口 服给药用制剂。特别是在营养补助品等食品用途方面，需要能够日常口服摄取，而本发明的 口服给药用制剂中的槲皮素糖苷的香味被有效抑制，故适合。从另外的观点来看，本发明是含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法，该 方法通过包含配合水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷的工序而形成。此外，从另外的观点来看，本发明是含有槲皮素糖苷的组合物的香味改善方法，该 方法通过包含配合水提取硫酸软骨素而形成。 即根据本发明，可提供以下发明，但并不限于此。1. 口服给药用制剂，其特征在于，通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形 成。2.根据上述1所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述槲皮素糖苷为酶改性芸香苷。3.根据上述1或2所述的口服给药用制剂，其特征在于，通过进一步含有葡糖胺类 而形成。4.根据上述1 3中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述制剂为固体 制剂。5.根据上述4所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂或颗粒 剂。6.根据上述1 5中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，水提取硫酸软骨 素和槲皮素糖苷的重量比为1 50 200 1。7.根据上述1 6中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述水提取硫酸 软骨素是作为与蛋白质的复合体而存在的硫酸软骨素。8.根据上述1 7中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，其为功能性食
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ΡΠ O9.含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法，其特征在于，通过包含配合水 提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成。10.含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的香味改善方法，其特征在于，通过包含配 合水提取硫酸软骨素而形成。根据本发明，通过配合水提取硫酸软骨素，可有效地抑制槲皮素糖苷所特有的异 味。此外，本发明的口服给药用制剂，因为由配合的槲皮素引起的异味得到了抑制，所以可 容易地连续摄取。
具体实施例方式本发明的口服给药用制剂通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成，可在 包含兽医药用途在内的医药用途、包含营养补助品在内的食品用途、化妆 美容用途等用途 中使用。(硫酸软骨素)本发明的制剂通过含有水提取的硫酸软骨素而形成。硫酸软骨素也广泛分布于人 体内，特别是在关节部的软骨、皮肤内大量含有，因此被利用于以变形性关节症的改善、皮 肤美容等效果为目的的健康食品中。正如在该技术领域中所理解的那样，本发明中只提到 硫酸软骨素时，是指硫酸软骨素及/或其盐。硫酸软骨素在软骨、皮肤内含有，特别是在软 骨中高浓度含有，与胶原蛋白共同作为软骨的主要成分而发挥其功能。此外，硫酸软骨素具 有保持水分使其保留在组织内的功能、从组织上运输物质的功能，因此是保持粘性、具有保 湿作用的重要物质。特别是认为随着增龄体内的硫酸软骨素将减少，因为体内通常代谢而 不足的部分则需要采用各种方法从体外补充。对于本发明来说，如上所述，硫酸软骨素是指硫酸软骨素、其盐，包含各种硫酸软 骨素。通常情况下，软骨素具有D-葡糖醛酸(糖醛酸)与N-乙酰-D-半乳糖胺结合的结 构，在其上结合硫酸基后就形成硫酸软骨素。硫酸软骨素根据硫酸基的结合位置不同，被分 为A、B、C、D、E、K等复数个类型，硫酸软骨素B中的L-艾杜糖醛酸为结构糖。本发明中使 用的硫酸软骨素，也可以为这些中的各种类型的硫酸软骨素。此外，在本发明中，可以将上述各种硫酸软骨素复数组合使用，也可仅使用1种。本发明中使用的硫酸软骨素只要是通过水提取得到的硫酸软骨素即可，其原料无 特别限制。在本发明中，硫酸软骨素在软骨 皮肤等内大量存在，例如可从鲨鱼、乌贼、鲑鱼、 螃蟹、牛、猪、鸡等中获得。通常认为硫酸软骨素A在牛 猪等高等脊椎动物体内大量含有， 硫酸软骨素C在低等脊椎动物体内大量含有。此外，因为鲨鱼等软骨鱼类的软骨比率高，可 从鱼鳍、中骨等软骨内大量获得硫酸软骨素A、C、D等，所以优选作为本发明的硫酸软骨素 的原料。而且认为硫酸软骨素E大量存在于乌贼体内，硫酸软骨素K大量存在于鲎体内。在 本发明中，可根据用途来选择硫酸软骨素的原料。在本发明中，从高浓度含有硫酸软骨素的观点出发，优选将鲨鱼软骨作为原料。在 此，对于作为本发明的硫酸软骨素的原料的鲨鱼种类无限制，例如可例举白斑角鲨、蓝鲨。 而且软骨的来源部位无限制，例如可例举头部、鱼鳍等。在本发明中，使用通过水提取获得的硫酸软骨素。本发明的水提取硫酸软骨素，是 指使用水系溶剂从原料中提取的硫酸软骨素。如下所述，槲皮素糖苷具有独特的苦味，但本 发明者发现特别是配合水提取的硫酸软骨素时，可有效地抑制槲皮素糖苷的异味，完成了 本发明。在本发明中，水提取的硫酸软骨素可有效抑制槲皮素糖苷的异味的机理尚未明确， 而且本发明并不局限于以下推论，但经过水提取工序的硫酸软骨素与仅将鲨鱼软骨等原料 粉碎后的粉碎品相比较，其吸湿性、在水中的分散速度、吸附特性等均增高，因此推测基于 这种特性，水提取硫酸软骨素可有效抑制来自槲皮素糖苷的异味。通常情况下，硫酸软骨素有将原料直接粉碎得到的粉碎物和从原料中提取得到的 提取物，在本发明中使用利用水提取的硫酸软骨素。在本发明中，水提取硫酸软骨素只要是 利用水系溶剂从原料中提取的硫酸软骨素即可，无特别限制，可使用各种硫酸软骨素。作为 水系溶剂，可例举各种温度的水(热水、温水、常温水)、含有乙醇、甲醇等极性溶剂的水等。 例如本发明的水提取硫酸软骨素可通过以下方法获得，即在将鲨鱼软骨等软骨切碎成适 当大小后，在水系溶剂中进行提取处理，采用吸附、过滤等方法进行精制，加入糊精等赋形 剂，通过喷雾干燥等方法制成粉末状。在进行水提取时也可添加蛋白分解酶等，此外，作为 溶剂也可使用热水。在本发明中，作为水提取硫酸软骨素，可以使用硫酸软骨素与蛋白质形成复合体 的硫酸软骨素(蛋白复合品)，或者也可以使用去除蛋白质后的硫酸软骨素(蛋白去除品) 中的任一种。蛋白复合品在生物体内的结构在某种程度上容易维持，且在体内容易协调·利用， 所以存在作为食品原材料而受欢迎的趋势。在本发明中可适合使用。作为使用蛋白质复合 体的市售品的例子，可例举SCP(Maruha Nichiro食品制)等。另一方面，关于蛋白去除品，可在精制工序中经过用醇进行精制等去除蛋白的工 序而获得。作为市售品的例子，可例举软骨素Q(丘比公司(Kewpie Corporation)制)等。 而且还可使用在通常的医药品·化妆品用途中经常使用的硫酸软骨素钠。在本发明的制剂中硫酸软骨素的配合量，可将每一个个体优选1天10 3000mg， 更优选50 IOOOmg作为标准来确定。此外，体重每IKg的摄取量，例如可以为0. 15 50. Omg/Kg，更优选为0. 80 20. Omg/Kg。进而，在口服制剂中硫酸软骨素的配合比例，相对 于制剂总量，优选为0. 1 95重量％，更优选为0. 5 20重量％。
(槲皮素糖苷)本发明的固体制剂通过含有槲皮素糖苷而形成。如下所述认为槲皮素糖苷具有抗 炎症作用，通过与硫酸软骨素同时摄取，可更加有效地降低关节痛等疼痛。本发明中的槲皮 素糖苷是黄酮类化合物中的一种的槲皮素(也称为槲黄素)的糖苷，例如可例举芸香苷、槲 皮苷、异槲皮苷、桑色素、杨梅苷、杨梅黄素、橙皮苷、柚皮苷、红桔素(tangeritin)等，这种 槲皮素糖苷的酶处理物也包含在其中。已知本发明中使用的槲皮素糖苷显示有各种各样的生理作用，已报道有抗炎症作 用、抗氧化作用、血管收缩作用、毛细血管渗透抑制作用、增强毛细血管壁的效果、进而对与 细胞增殖等相关的几种酶的抑制。但是，因为槲皮素糖苷具有独特的香味，特别是苦味，难 以作为食品而日常摄取。因此，在本发明的口服给药用制剂中，在槲皮素糖苷的基础上，通 过添加上述水提取硫酸软骨素，获得了香味得到改善的口服给药用制剂。作为在本发明中使用的槲皮素糖苷，优选芸香苷或其类似物。芸香苷类是黄酮类 化合物中的一种，因为具有类似维生素的作用，所以认为是维生素类物质。通常情况下并不 限于柑橘科的植物，也可以从豆科的槐树、蓼科的荞麦等中获得。本发明中使用的槲皮素糖苷，其来源、制法无特别限制。例如作为大量含有槲皮素 的植物，已知有刺山柑、苹果、茶、洋葱、葡萄、花椰菜、王菜(Mololcheiya)、覆盆子、越橘、曼 越橘、仙人掌、叶菜类、柑橘类等，可从这些植物中获得槲皮素糖苷。在本发明的优选方式中，作为槲皮素糖苷，可以使用将槲皮素糖苷用转糖苷酶等 处理而进行转糖苷后的产物。有时因芸香苷等槲皮素糖苷在水中难溶而难于使用，但通过 使槲皮素糖苷进行转糖苷，酶处理物的水溶性提高，因此适合在本发明的制剂中使用。在本发明的特别优选方式中，作为槲皮素糖苷，使用芸香苷的酶处理物(以下称 酶改性芸香苷)。酶改性芸香苷，也称为酶改性异槲皮苷、转糖苷芸香苷等，是指以对芸香 苷及其类似物进行酶处理进行转糖苷后的α-糖基异槲皮苷为主要成分的产物。已知通常 情况下芸香苷具有抗氧化作用，但由于在水中难溶，所以使用用途受限，但通过形成酶改性 芸香苷而进行转糖苷后可提高水溶性，故优选。已知酶改性芸香苷除具有强抗氧化活性外， 还具有抑制血小板凝集及抑制粘接的作用、血管扩张作用、抗癌作用等各种丰富的生理功 能，被利用于以改善炎症、促进血液循环等效果为目的的健康食品中。关于酶改性芸香苷， 例如可通过用转糖苷酶处理槐树、荞麦等的提取物而获得。详细地说，可采用日本特开平 7-10898中记载的方法获得。在本发明的制剂中槲皮素糖苷的配合量，可将酶改性芸香苷的摄取量为每一个个 体1天1 500mg、优选5 300mg作为标准来确定。此外，体重每IKg的摄取量，例如可以 为0. 015 8. 5mg/Kg，更优选为0. 080 5. Omg/Kg。进而在口服制剂中槲皮素糖苷的配合 比例，相对于制剂总量为0. 1 95重量％，优选为0. 5 80重量％。在本发明的制剂中，水提取硫酸软骨素与槲皮素糖苷的重量比优选为1 50 200 1，进一步优选为1 5 50 1，最优选为1 5 20 1。(葡糖胺)在优选方式中本发明的制剂含有葡糖胺。认为葡糖胺与硫酸软骨素配合时良好 (G. C. Reyes, et al. , Progress in Drug Res.，55，pp. 83-103，2000)，优选在本发明的制剂 中配合葡糖胺。葡糖胺是将葡萄糖的2位羟基置换为氨基后的2-氨基葡萄糖，是作为生物体成分的糖蛋白质、糖脂质、粘多糖等的结构糖分子而在自然界广泛分布的天然氨基糖。工 业上可通过用酸或酶对螃蟹、虾、磷虾等甲壳类、乌贼的软骨等中含有的壳多糖进行水解、 分离、精制而获得。近年来，葡糖胺不仅作为生物体成分的基本结构分子的重要性得到了确认，而且 还确认了其摄取后的各种有效性，被广泛利用于以治疗·预防关节痛、变形性关节症、美容 等效果为目的的健康食品中。在本发明的制剂中，在硫酸软骨素及槲皮素糖苷的基础上，优 选配合可期待缓和关节痛的葡糖胺。本发明中可使用的葡糖胺，其来源、制法等无特别限制。此外，也可将葡糖胺形成 盐、各种衍生物来使用，对这些物质的种类也无特别限制，在本发明中只提到葡糖胺时，也 包含盐、衍生物。作为葡糖胺的盐、衍生物，例如可例举葡糖胺盐酸盐、葡糖胺硫酸盐、葡糖 胺乳酸盐、N-乙酰葡糖胺等。葡糖胺在制剂中的配合量，可将葡糖胺的摄取量为每一个个体1天100 5000mg、 优选300 2000mg作为标准来确定。此外，体重每IKg的摄取量，例如为1. 5 85. Omg/Kg, 更优选为5. 0 60. Omg/Kg。例如在片剂中葡糖胺的配合比例，相对于片剂总量为0. 1 95重量％，优选为10 80重量％。(其他成分等)本发明的制剂，在水提取硫酸软骨素及槲皮素糖苷的基础上，还可含有其他的生 物体内具有功能性的原材料，例如胶原蛋白、透明质酸、维生素等。而且还可含有食品、医药 品中通常使用的添加剂、辅助成分，例如甜味料、酸味料、赋形剂、润滑剂、柠檬香料、牛奶香 料等香味料、淀粉、糊精等。本发明是口服制剂，利用水提取硫酸软骨素可抑制由槲皮素糖苷引起的异味，所 以特别适合作为口服给药用的制剂。本发明的制剂优选制成适合口服给药的形态，例如片 剂、胶囊、颗粒剂、粉末、含片或健康饮料等液体制剂的形态。其中，本发明的制剂，从含有作 为异味成分的槲皮素糖苷的观点来看优选为片剂或颗粒剂。此外，从作为硫酸软骨素使用 水提取软骨素的观点来看，也优选为液体制剂。本发明的制剂，在优选方式中可制成每1片的重量为50mg 5000mg、优选为 70mg IOOOmg的片剂。此外，如果是颗粒剂，可制成每1分装包的重量为50mg 5000mg、 优选为300mg 3000mg的分装包的颗粒剂，或者如果为瓶等容器包装，则制成每1容器例 如为5g 5Kg的颗粒剂。此外，如果为健康饮料等的液体制剂，例如可制成5g 2Kg的容
器装广品。本发明制剂的给药对象无特别限制，可以是人，也可以是人以外的动物。可根据给 药对象来适当选择制剂的剂型，例如以人为对象时，在关节炎发病风险高的中高年龄层有 时难于咽下片剂，所以特别优选将本发明的制剂制成颗粒剂咀嚼片。此外，以儿童等为给药 对象时，也可以将本发明的制剂制成糖衣片等。进而，在除人以外的动物中，因为嗜好性会 对给药的容易性产生很大的影响，所以槲皮素糖苷的异味得到了改善的本发明的制剂适合 向动物给药。例如对于具有将口中的片剂嚼碎的倾向性的观赏动物(特别是狗、猫)，作为 剂型特别优选咀嚼片。本发明的制剂可作为食品、医药品、化妆品、食品用添加物使用。本发明的制剂，因 为可抑制由槲皮素糖苷引起的苦味，所以可轻松地日常摄取，适合作为所谓的功能性食品等食品而使用。(方法)从另外的观点来看，可以评价本发明为通过配合水提取硫酸软骨素而形成的含有 槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法。进而，从另外的观点来看，也可以理解本发明为 通过配合水提取硫酸软骨素而形成的含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的香味改善方法。实施例以下例举实施例对本发明进行更加详细地说明，但本发明并不限于以下的实施 例。此外，如无特别限定，在本说明书中份及％等为重量标准，记录的数值范围包括其端点 数值。实施例1在含有槲皮素糖苷的组合物中，对于适合遮蔽槲皮素糖苷异味的组成进行了研 究。具体为作为用于遮蔽槲皮素糖苷异味的成分，试验了水提取硫酸软骨素(蛋白复合 品 蛋白去除品)、粉碎硫酸软骨素、糊精。(材料)使用的材料如下所述。·槲皮素糖苷=San-Ei Mic (寸 > 工彡^夕)P15 (三荣源F. F. I制、含槲皮素糖苷 15% )·水提取硫酸软骨素(蛋白复合品)SCP (Maruha Nichiro食品制、含硫酸软骨素 20%、在鲨鱼软骨的热水提取物中加入糊精后的粉末)·水提取硫酸软骨素(蛋白去除品)软骨素Q(丘比(Kewpie Corporation)制、 含硫酸软骨素20%、用酒精精制鲨鱼软骨的热水提取物并去除复合蛋白质、加入糊精后的 粉末)·粉碎硫酸软骨素鲨鱼软骨粉末KSCP-S (日本水产制、含硫酸软骨素20%、鲨鱼 软骨的粉碎粉末)·糊精SANDEC ( > r ^ ) #250 (三和淀粉工业制)(评价方法)以表1所示的组成配合槲皮素糖苷和各种遮蔽成分，制备混合粉末。6名专业评委 将制备的混合粉末Ig与水同时口服摄取，根据以下标准来评价来自槲皮素糖苷的苦味的强度。3 分“苦”2 分“稍苦”1分“感到弱的苦味”0分“几乎感觉不到苦味”对6名专业评委的评价进行合计，将平均得分为3分以下超过2分的记为X，2分 以下超过1分的记为Δ，1分以下到0分记为〇。结果如表1所示。表 权利要求
1.口服给药用制剂，其特征在于，通过含有水提取硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成。
2.根据权利要求1所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述槲皮素糖苷为酶改性芸香苷。
3.根据权利要求1或2所述的口服给药用制剂，其特征在于，通过进一步含有葡糖胺类 而形成。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述制剂为固体 制剂。
5.根据权利要求4所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂或颗粒剂。
6.根据权利要求1 5中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，水提取硫酸软骨 素和槲皮素糖苷的重量比为1 50 200 1。
7.根据权利要求1 6中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，所述水提取硫酸 软骨素是作为与蛋白质的复合体而存在的硫酸软骨素。
8.根据权利要求1 7中任一项所述的口服给药用制剂，其特征在于，其为功能性食品。
9.含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂的制造方法，其特征在于，通过包含配合水提取 硫酸软骨素和槲皮素糖苷而形成。
10.含有槲皮素糖苷的组合物的香味改善方法，其特征在于，通过包含配合水提取硫酸 软骨素而形成。
全文摘要
本发明的课题是提供由槲皮素糖苷引起的苦味得到了改善的口服给药用制剂。通过在含有槲皮素糖苷的口服给药用制剂中配合水提取硫酸软骨素，可改善来自槲皮素糖苷的异味，提高嗜好性。
文档编号A61K31/7048GK102105154SQ20098012960
公开日2011年6月22日 申请日期2009年6月15日 优先权日2008年7月30日
发明者伊地智节, 城处绚子, 泰松暁 申请人:三得利控股株式会社
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