杂环化合物的制作方法
专利名称：杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的杂环化合物等，其用作糖尿病、高脂血症等的预防或治疗用药物 有用。
背景技术：
公知视黄醇结合蛋白4(在下文有时缩写为“RBP4”)主要在肝脏中产生，是血液中 唯一的视黄醇转运蛋白。此外，近年来，认为RBP4是引发胰岛素抵抗性的因素，如下所示。(1)在显示胰岛素抵抗性的GLUT4灭活小鼠的脂肪细胞中，RBP4表达提高。由此认 为RBP4可能是引发胰岛素抵抗性的潜在脂肪细胞激素(参见Nature 436，356-362 (2005) (非专利文献1))。(2) RBP4超表达小鼠显示高血糖和高胰岛素血症，并且RBP4灭活小鼠显示作为表 现型的葡糖耐量和胰岛素敏感性的促进作用(参见Nature 436，356-362 (2005)(非专利文 献 1))。(3)用高油脂饮食饲养的小鼠显示高血液RBP4值，其与胰岛素抵抗性的诱导有关 (参见 Nature 436，356-362 (2005)(非专利文献 1))。(4)显示糖尿病和肥胖症病变的疾病模型小鼠例如ob/ob小鼠、11 β -HSDl超表达 (脂肪组织特异性)小鼠、MC4R灭活小鼠、GLUT4灭活(脂肪组织和骨骼肌特异性)小鼠等 等也显示高血液RBP4值(参见Nature 436，356-362 (2005)(非专利文献1))。(5)已经报道说，在人体中，血液RBP4浓度和胰岛素敏感性以及糖处理率是逆向 相关的。在正常血糖高胰岛素葡萄糖钳夹试验中，葡萄糖液输注率随着血液RBP4浓度提高 而降低(参见Cell Metab.，6，79-87(2007)(非专利文献2))。(6)同时已知运动可改善胰岛素敏感性，在这种改善效果和降低血液RBP4浓度 之间显示了极其高度的相关性(参见N. Engl. J. Med.，354，2552-2563 (2006)(非专利文献 3))。(7) WO 2005/059564号小册子(专利文献1)描述了调节RBP4活性的化合物可有 效用于治疗胰岛素抵抗性。RBP4通过由视黄醇和TTR(甲状腺素运载蛋白)结合形成复合物而稳定地存在于 血液中。当RBP4与TTR分离并变成游离形式时，它在肾中裂解并相对快速地从肾中排泄出 来。芬维A胺(视黄醇衍生物)抑制RBP4和视黄醇的结合，并因而抑制与TTR形成复合 物。已知的是，给予动物芬维A胺可以引发血液RBP4的降低(参见Biochim. Biophys. Acta， 1294，48-54 (1996)(非专利文献 4))。由上述发现可知，通过抑制RBP4和视黄醇的结合来抑制RBP4和TTR形成复合物 的化合物，期待能够降低血液RBP4浓度，并由此导致高血糖的矫正和改善胰岛素抵抗性。如上所述，能够降低血液RBP4浓度的化合物可以是糖尿病的预防或治疗药物。此外，近年来，有报道证明，在人体中，血液RBP4值和血液TG (甘油三酯)或LDL胆固醇值有正相关，而血液RBP4值与HDL胆固醇值呈现负相关(参见J. Atheroscler. Thromb.，13, 209-215 (2006)(非专利文献 5)，N. Engl. J. Med.，355,1392-1395 (2006)(非专 利文献 6) ,Diabetes，56 (Supplement 1)，A378 (1477-P) (2007)(非专利文献 7))，由此提示 在RBP4和脂类代谢之间存在相关性。鉴于以上所述，具有降低血液RBP4值(浓度)作用(在本说明书中也称为“RBP4 降低作用”)的药物(在本说明书中也称为“RBP4降低药物”)可以是高脂血症的预防或治 疗药物。如上所述，具有降低血液RBP4值(浓度)作用(在本说明书中也称为“RBP4降低 作用”)的药物(在本说明书中也称为“RBP4降低药物”)可以广泛地适用于生活方式相关 的疾病(糖尿病，高脂血症等等)。作为具有与本发明化合物相似结构的化合物，下列化合物是已知的。DffO 03/031984号小册子(专利文献2)公开了下列化合物。
权利要求
1.下式代表的化合物或其盐，
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X是0，CH2O,OCH2, CH2, S，CH2S, SCH2, S(O) 或 S(0)2。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环B是任选进一步被1至3个选自下列的取 代基取代的苯环(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷氧基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是任选进一步被一个选自CV6烷基和氧代基的取代基取代的5元非芳香杂环。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是吡咯烷环或四氢呋喃环，每个任选进 一步被一个氧代基取代。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是任选进一步被一个选自CV6烷基和氧代基的取代基取代的5元非芳香杂环； 环B是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的苯环(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷氧基；和 X 是 0，CH2O, OCH2, CH2, S, CH2S, SCH2, S(O)或 S(0)2。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中环A是吡咯烷环或四氢呋喃环，每个任选进一步被一个氧代基取代； 环B是进一步被1至3个选自下列的取代基取代的苯环(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷氧基；和 X是键。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是任选进一步被一个选自CV6烷基和氧代基的取代基取代的5元非芳香杂环； 环B是任选进一步取代的苯环；和 X 是 0，S 或 CH2。
9.({(3S)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]吡咯烷_3_基}氧基)乙酸或其盐。
10.({1-[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}硫基)乙酸或其盐。
11.3-{(2R，5S)-5-[3，5-二 (三氟甲基)苯基]四氢呋喃_2_基}丙酸或其盐。
12.权利要求1所述的化合物或其盐的前药。
13.包含权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药的药物。
14.权利要求13所述的药物，其是降低视黄醇结合蛋白4的药物。
15.权利要求13所述的药物，其是预防或治疗视黄醇结合蛋白4相关疾病的药物。
16.权利要求13所述的药物，其是预防或治疗糖尿病的药物。
17.降低哺乳动物的视黄醇结合蛋白4的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权 利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药。
18.预防或治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利 要求1所述的化合物或其盐或它们的前药。
19.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药用于制备降低视黄醇结合蛋白4的 药物的用途。
20.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药用于制备预防或治疗糖尿病的药物 的用途。
全文摘要
本发明涉及下式代表的化合物或其盐，式中每个符号如说明书所定义。
文档编号A61K31/425GK102112440SQ200980129848
公开日2011年6月29日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月30日
发明者河西静夫, 竃浦政宏, 长展生 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及新的杂环化合物等，其用作糖尿病、高脂血症等的预防或治疗用药物 有用。
背景技术：
公知视黄醇结合蛋白4(在下文有时缩写为“RBP4”)主要在肝脏中产生，是血液中 唯一的视黄醇转运蛋白。此外，近年来，认为RBP4是引发胰岛素抵抗性的因素，如下所示。(1)在显示胰岛素抵抗性的GLUT4灭活小鼠的脂肪细胞中，RBP4表达提高。由此认 为RBP4可能是引发胰岛素抵抗性的潜在脂肪细胞激素(参见Nature 436，356-362 (2005) (非专利文献1))。(2) RBP4超表达小鼠显示高血糖和高胰岛素血症，并且RBP4灭活小鼠显示作为表 现型的葡糖耐量和胰岛素敏感性的促进作用(参见Nature 436，356-362 (2005)(非专利文 献 1))。(3)用高油脂饮食饲养的小鼠显示高血液RBP4值，其与胰岛素抵抗性的诱导有关 (参见 Nature 436，356-362 (2005)(非专利文献 1))。(4)显示糖尿病和肥胖症病变的疾病模型小鼠例如ob/ob小鼠、11 β -HSDl超表达 (脂肪组织特异性)小鼠、MC4R灭活小鼠、GLUT4灭活(脂肪组织和骨骼肌特异性)小鼠等 等也显示高血液RBP4值(参见Nature 436，356-362 (2005)(非专利文献1))。(5)已经报道说，在人体中，血液RBP4浓度和胰岛素敏感性以及糖处理率是逆向 相关的。在正常血糖高胰岛素葡萄糖钳夹试验中，葡萄糖液输注率随着血液RBP4浓度提高 而降低(参见Cell Metab.，6，79-87(2007)(非专利文献2))。(6)同时已知运动可改善胰岛素敏感性，在这种改善效果和降低血液RBP4浓度 之间显示了极其高度的相关性(参见N. Engl. J. Med.，354，2552-2563 (2006)(非专利文献 3))。(7) WO 2005/059564号小册子(专利文献1)描述了调节RBP4活性的化合物可有 效用于治疗胰岛素抵抗性。RBP4通过由视黄醇和TTR(甲状腺素运载蛋白)结合形成复合物而稳定地存在于 血液中。当RBP4与TTR分离并变成游离形式时，它在肾中裂解并相对快速地从肾中排泄出 来。芬维A胺(视黄醇衍生物)抑制RBP4和视黄醇的结合，并因而抑制与TTR形成复合 物。已知的是，给予动物芬维A胺可以引发血液RBP4的降低(参见Biochim. Biophys. Acta， 1294，48-54 (1996)(非专利文献 4))。由上述发现可知，通过抑制RBP4和视黄醇的结合来抑制RBP4和TTR形成复合物 的化合物，期待能够降低血液RBP4浓度，并由此导致高血糖的矫正和改善胰岛素抵抗性。如上所述，能够降低血液RBP4浓度的化合物可以是糖尿病的预防或治疗药物。此外，近年来，有报道证明，在人体中，血液RBP4值和血液TG (甘油三酯)或LDL胆固醇值有正相关，而血液RBP4值与HDL胆固醇值呈现负相关(参见J. Atheroscler. Thromb.，13, 209-215 (2006)(非专利文献 5)，N. Engl. J. Med.，355,1392-1395 (2006)(非专 利文献 6) ,Diabetes，56 (Supplement 1)，A378 (1477-P) (2007)(非专利文献 7))，由此提示 在RBP4和脂类代谢之间存在相关性。鉴于以上所述，具有降低血液RBP4值(浓度)作用(在本说明书中也称为“RBP4 降低作用”)的药物(在本说明书中也称为“RBP4降低药物”)可以是高脂血症的预防或治 疗药物。如上所述，具有降低血液RBP4值(浓度)作用(在本说明书中也称为“RBP4降低 作用”)的药物(在本说明书中也称为“RBP4降低药物”)可以广泛地适用于生活方式相关 的疾病(糖尿病，高脂血症等等)。作为具有与本发明化合物相似结构的化合物，下列化合物是已知的。DffO 03/031984号小册子(专利文献2)公开了下列化合物。
权利要求
1.下式代表的化合物或其盐，
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X是0，CH2O,OCH2, CH2, S，CH2S, SCH2, S(O) 或 S(0)2。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环B是任选进一步被1至3个选自下列的取 代基取代的苯环(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷氧基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是任选进一步被一个选自CV6烷基和氧代基的取代基取代的5元非芳香杂环。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是吡咯烷环或四氢呋喃环，每个任选进 一步被一个氧代基取代。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是任选进一步被一个选自CV6烷基和氧代基的取代基取代的5元非芳香杂环； 环B是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的苯环(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷氧基；和 X 是 0，CH2O, OCH2, CH2, S, CH2S, SCH2, S(O)或 S(0)2。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中环A是吡咯烷环或四氢呋喃环，每个任选进一步被一个氧代基取代； 环B是进一步被1至3个选自下列的取代基取代的苯环(a)卤素原子，(b)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个卤素原子取代的Cp6烷氧基；和 X是键。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，环A是任选进一步被一个选自CV6烷基和氧代基的取代基取代的5元非芳香杂环； 环B是任选进一步取代的苯环；和 X 是 0，S 或 CH2。
9.({(3S)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]吡咯烷_3_基}氧基)乙酸或其盐。
10.({1-[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}硫基)乙酸或其盐。
11.3-{(2R，5S)-5-[3，5-二 (三氟甲基)苯基]四氢呋喃_2_基}丙酸或其盐。
12.权利要求1所述的化合物或其盐的前药。
13.包含权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药的药物。
14.权利要求13所述的药物，其是降低视黄醇结合蛋白4的药物。
15.权利要求13所述的药物，其是预防或治疗视黄醇结合蛋白4相关疾病的药物。
16.权利要求13所述的药物，其是预防或治疗糖尿病的药物。
17.降低哺乳动物的视黄醇结合蛋白4的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权 利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药。
18.预防或治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的权利 要求1所述的化合物或其盐或它们的前药。
19.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药用于制备降低视黄醇结合蛋白4的 药物的用途。
20.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药用于制备预防或治疗糖尿病的药物 的用途。
全文摘要
本发明涉及下式代表的化合物或其盐，式中每个符号如说明书所定义。
文档编号A61K31/425GK102112440SQ200980129848
公开日2011年6月29日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月30日
发明者河西静夫, 竃浦政宏, 长展生 申请人:武田药品工业株式会社
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