含有吡唑并[4,3-d]嘧啶和硝酸酯或噻吩并嘧啶和硝酸酯的药物组合物的制作方法
专利名称：含有吡唑并[4,3-d]嘧啶和硝酸酯或噻吩并嘧啶和硝酸酯的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有至少一种式I的磷酸二酯酶V抑制剂 其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自独立表示H或A，X表示R5、R6或R7，它们每一个是被R8单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被基团-CH＝CH-、O、S或SO替代，R6表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7表示苯基或苯基甲基，R8表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I，和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的药物组合物，其用于制备治疗下述疾病的药物绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病(corpulmonale)、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化。
本发明还涉及含有至少一种式I-I的磷酸二酯酶V抑制剂 其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中基团R1或R2之一总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，或表示-C6H4-(CH2)m-，R6表示具有6-12个碳原子环烷基亚烷基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基Hal表示F、Cl、Br或I，m表示1或2，和n表示0、1、2或3，和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的药物组合物，其用于制备治疗下述疾病的药物绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化。
本发明还涉及含有至少一种式I-II的磷酸二酯酶V抑制剂
其中R1和R2各自独立表示H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R4表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，R5表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6表示苯基或苯基甲基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I，和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的药物组合物，其用于制备治疗下述疾病的药物绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂与硝酸酯组成的药物组合物描述于WO 00/15228。
施用硝酸酯同时施用PDE V抑制剂在勃起功能障碍疾病中的已知禁忌描述于例如WO 00/10542中。但是，同时也公开了，作为抗绞痛剂的硝酸酯可与被用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶V抑制剂同时施用。
该说明书还描述了药物组合物，其含有硝酸酯和磷酸二酯酶抑制剂，在相应的另一种疾病存在时用于治疗勃起功能障碍和/或用于同时治疗心血管疾病。
本发明的目的是提供药物组合物形式的新的药物，与可用于同一目的的已知药物相比它们具有更好的性能。
通过发现新的组合物达到了这一目的。
式I、I-I和I-II化合物及其盐具有很有价值的药理性能并且具有良好的耐受性。特别是它们显示出对cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特异性抑制。
具有cGMP磷酸二酯酶-抑制活性的喹唑啉被描述在例如J.Med.Chem.36，3765(1993)和J.Med.Chem.37，2106(1994)。
式I、I-I和I-II化合物的生物活性可通过例如描述于WO93/06104中的方法测定。按照本发明的化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性通过测定其IC50值(达到酶活性50％抑制所需抑制剂的浓度)确定。
所述测定可通过已知方法(例如W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)应用分离的酶进行。实验可应用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改进的批次方法进行。
因此，这些化合物适合用于治疗心血管系统疾病，特别是心机能不全，和用于处理和/或治疗功能紊乱(勃起机能障碍)。
取代的吡唑并嘧啶酮用于治疗阳痿的应用描述于例如WO 94/28902中。
这些化合物是脱羟肾上腺素-诱导的兔阴茎海绵体收缩有效的抑制剂。这一生物作用可通过例如F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法证明。
所述收缩的抑制表明按照本发明的化合物用于治疗和/或处理机能障碍的有效性。
按照本发明的药物组合物，特别是用于治疗肺动脉高血压的效力可通过E.Braunwald在Heart Disease第5版，WB Saunders Company，1997，第6章Cardiac catheterisation 177-200中的描述证明。
式I、I-I和I-II化合物可用作人类和兽医学中的药物活性成分。它们还可被用作制备其它药物活性成分的中间体。
式I的化合物按照权利要求1的式I的化合物及其盐是通过下述方法制备的，其特征在于a)式II的化合物与式III的化合物反应 其中R3、R4和X如上所述，和L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化的OH基， 其中R1和R2如上所述，或b)通过例如将酯基水解成COOH基或将COOH转化成酰胺或氰基，将式I化合物的基团X转换成其它的基团X，和/或将式I的化合物转化成其盐的一种。
术语式I的化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I的化合物由于相互之间的引力形成的加合物。溶剂化物例如是一-或二水合物或醇化物。
除非另有说明，在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L具有在式I、II和III中给出的含义。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上述结构式中，烷基优选是直链的并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并优选为甲基、乙基或丙基，此外，优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X表示基团R5、R6或R7，它是被R7单取代的。
R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中所述亚烷基优选表示例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链的亚庚基、亚辛基，亚壬基或亚癸基。
此外，R5表示例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。R5中的一个CH2基优选被氧替代。特别优选的是亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6表示具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R6也可以表示环烷基，优选具有5-7个碳原子。环烷基是例如环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选为F、Cl或Br，另外为I。
基团R1和R2可以相同或不同并且优选在苯环的3-或4-位。例如它们各自独立为H、烷基、OH、F、Cl、Br或I或一起表示亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外是亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。另外，它们各自优选为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R8优选表示，例如，COOH、COOA，例如，COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但特别是COOH或COOA。
贯穿本发明，所有存在不只一次的基团可以相同或不同，即相互独立。
本发明特别涉及包含硝酸酯和至少一种式I化合物的药物组合物，其中至少一个所述基团具有上述优选的含义。化合物的一些优选基团可通过下述符合式I的亚式Ia-If表示，其中没有详细说明的基团具有式I中给出的含义，但是其中在Ia中，X是R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在式Ib中，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在式Ic中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在式Id中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被R8单取代；R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，R8表示COOH、COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I；在式Ie中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，X表示-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基。
在式If中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，
X表示-(CH2)2-5-R8、其中一个CH2基团可被O代替，或表示4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8表示COOH或COOA。
本发明优选涉及含有[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基-甲氧基]乙酸和其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和硝酸酯的组合物。
除了所述游离酸外，乙醇胺盐是优选的。
优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
特别优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯，特别优选季五四醇四硝酸酯。
此外，式I的化合物和其制备所用的原料是按照本身已知的方法，如文献中描述的方法，在已知的和适合于所述反应的条件下制备的(例如在标准文献中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可应用本身已知的变体，但在本文中没有更详细地描述。
在式II或III化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有给出的含义，特别是给出的优选含义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，它优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基，此外是2-萘磺酰基氧基)。
式I的化合物可优选通过式II化合物与式III化合物反应得到。如果需要可就地制备原料，不从反应混合物中分离它们，而是直接将其转化为式I的化合物。另一方面，也可分步进行所述反应。
式II和III的起始化合物是已知的。如果不是已知的，可以通过本身已知的方法合成它们。式II的化合物可通过文献已知的方法制备，例如由4-氨基-3-烷氧基羰基吡唑通过用腈环化，然后环化产物与磷酰氯(类似于Houben Weyl E9b/2)反应。
具体地，式II的化合物与式III化合物的反应在有或无惰性溶剂存在下，在约-20-约150℃，优选20-100℃下进行。
优选加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的其它弱酸盐，或加入有机碱，如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或加入过量的胺组分。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲基醚或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物类，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
此外，可以将式I化合物中的基团X转变成另一基团X，例如通过水解酯或氰基得到COOH基团。
酯基可以，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中于0-100°的温度下进行皂化。羧酸可被转化成相应的酰氯，例如用氯化亚砜，并且它们可被转化成酰胺。按照已知方式消去水得到腈类。
用碱可将式I的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的所述酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I的酸可被转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
适合于该反应的也特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I的碱转化成酸加成盐，例如通过等当量的碱和酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。用于该反应合适的酸特别是生成生理可接受盐的那些。因此，可应用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸、或氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其中包含至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受的盐和至少一种硝酸酯并含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
这些药物组合物特别可通过非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半-液体赋型剂或助剂一起转化成合适的剂型。
这些制剂在人类或兽医学中可用作药物。合适的赋型剂是有机或无机物质，它们适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、亚烷基二醇类、聚乙二醇类、甘油三酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适合用于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，合适用于直肠给药的是栓剂，合适用于非肠道给药的是溶液剂，优选油基的或水溶液，此外是悬浮剂、乳剂或植入剂，和合适用于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。所述新化合物也可是冷冻干燥的并且所得到的冷干物用于，例如制备注射剂。这些所述制剂可以是经过灭菌的和/或含有助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。此外，它们可以作为鼻喷雾剂给药。
一般地，所述物质优选按照每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于每一个患者的具体剂量取决于很多因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本发明特别涉及本发明的组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
新的药物组合物的成分优选合并给药，但是它们也可同时或先后单独给药。
本发明还涉及一种试剂盒，其中包括如下独立的包装(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯。
特别地，本发明涉及包含下述独立包装的试剂盒(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯，用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
所述试剂盒包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、纸盒、袋或安瓿。所述试剂盒可包含，例如，独立的安瓿，每个分别以溶解的形式或冷冻干燥的形式含有有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸，乙醇胺盐，和硝酸酯。
在上下文中，所有温度用℃表示。在下述实施例中，“常规后处理”是指，若需要，加入水，若需要，将pH调到2-10，根据最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，进行分相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)El(电子轰击离子化)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1在碳酸钾存在下、于60℃，在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌3g3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯和1.9g 3-氯-4-甲氧基苄基胺(“A”)12小时。过滤后，除去溶剂，产物经过常规后处理得到4.6g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯，为无色油状物。
类似地，“A”与2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯反应得到
2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反应得到3-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯。
类似地，“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
类似地，“A”与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应得到5-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
类似地，“A”与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反应得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲基酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反应得到7-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
类似地，“A”与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基(cyclohexyl-1-yl)]乙酸甲酯反应得到
2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反应得到3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯；与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应得到4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯；与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应得到5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲基。
类似地，“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯与3，4-亚甲基二氧基苄基胺反应得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯。
实施例2将4.3g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯溶于30ml四氢呋喃(THF)中，加入10ml 10％NaOH并于60°搅拌该混合物8小时，加入10％HCl后，过滤沉淀的晶体并用甲醇重结晶，得到3.7g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，m.p.178°。与等当量氢氧化钾的甲醇溶液一起蒸发得到所述酸的钾盐，为无定形粉末。
类似地，与实施例1所列的酯反应得到下述化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸，3-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.152°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.172°；5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，mp.159°；5-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.160°；7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，7-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，2-{4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.185°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸。
类似的反应得到下列化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，环己基胺盐，m.p.148°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.176°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.187°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.206°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.177°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.208°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.250°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.225°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.201°；5-[7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.160°；5-[7-(3-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.141°；5-[7-(4-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.I48°；5-[7-(3-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.151°；实施例3将1.8g 4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基甲酸甲酯(“B”)和1.5g 3-氯-4-甲氧基苄基胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于110°加热4小时。冷却后对该混合物进行常规处理得到2.2g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯。
类似于实施例2，由1.2g所述酯得到1.0g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.139°。
类似于实施例1，“B”和3，4-亚甲基二氧基苄基胺得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯，和其酯水解得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸。
类似地反应得到化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸，葡糖胺盐，m.p.114°和4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
实施例4将1当量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸和1.2当量氯化亚砜在二氯甲烷中搅拌2小时，除去溶剂得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰氯。
将该产物转移至氨水中，并搅拌该混合物1小时和进行常规后处理得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。
实施例5在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1当量3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺，再搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)丙腈。
实施例6类似于实施例1、2和3，相应的氯代嘧啶衍生物与3，4-亚乙基二氧基苄基胺反应得到下述羧酸4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3，4-二氯苄基胺类似地反应得到下述化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.209°；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，
2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-乙氧基苄基胺类似地反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄基胺类似地反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，
7-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
实施例7类似于实施例1和2得到下述化合物[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.138°。
下述实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式I的活性组分、100g硝酸酯和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg各活性组分。
实施例B栓剂将20g式I的活性组分和20g硝酸酯的混合物与100g豆磷脂和1400g可可油一起熔融，倒入模子中并冷却。每一栓剂含有20mg各活性组分。
实施例C溶液剂制备1g式I的活性组分、1g硝酸酯、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，并将该溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼液。
实施例D软膏剂将500mg式I的活性组分和500mg硝酸酯与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂按照常规方式，将1kg式I的活性组分、1g硝酸酯、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁压片得到片剂，使得每片含有10mg各种活性组分。
实施例F包衣片剂类似于实施例E压制片剂，然后按照常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂衣膜包衣。
实施例G胶囊剂按照常规方式将2kg式I的活性组分和2kg硝酸酯装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg各种活性组分。
实施例H安瓿将1kg式I的活性组分和1kg硝酸酯在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿含有10mg各活性组分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性组分和14g硝酸酯溶于10升等渗的NaCl溶液中，并将该溶液转移至具有泵的市售可得的喷雾容器中。可将该溶液喷雾到口腔或鼻子中。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg各种活性组分的剂量。
式I-I的化合物式I-I的化合物及其盐通过一种方法制备，这种方法的特征在于
a)式II-I的化合物与式III的化合物反应 其中R1、R2和X如上所述，和L是Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化的OH基， 其中R3、R4和n如上所述，或b)将式I-I化合物中的基团X转化成另一基团X，例如水解酯基得到COOH基或将COOH基转化成酰胺或转化成氰基，和/或将式I-I化合物转化成其盐的一种。
术语式I-I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I-I化合物由于相互之间的引力而形成的加合物。溶剂化物是，例如，一-或二水合物或醇化物。
除非另有说明，在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、L和n如对于式I-I、II-I和III的限定。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上述结构式中，烷基优选为直链的并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选甲基、乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X为基团R5或R6，它是被R7单取代的。
R5是具有1-10，优选1-8个碳原子的直链的或支链的亚烷基，该亚烷基优选表示，例如，亚甲基，亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基-亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链的或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
此外，R5是例如，亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
R6表示具有6-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
对于基团R1和R2，优选其中之一为H，同时另一个优选丙基或丁基，但特别优选乙基或甲基。此外，R1和R2一起也优选表示亚丙基、亚丁基或亚戊基。
Hal优选为F、Cl或Br，但也可以为I。
基团R3和R4可以相同或不同并优选在苯环的3-或4-位。它们，例如，各自独立是H、OH、烷基、F、Cl、Br或I或一起表示亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外，表示亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。另外，它们也优选各自为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R7优选表示，例如，COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
贯穿本发明，存在多于一次的所有基团可相同或不同，即相互独立。
本发明特别涉及包含硝酸酯和至少一种式I-I化合物的药物组合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一。化合物的一些优选基团可通过相应于式I-I的下述亚式Ia-Ie表示，并且其中不进一步详细描述的基团如同对式I-I的限定，但是其中在Ia中X表示R5或R6，它们每一个被COOH或COOA取代；在Ib中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1和R2至少一个总是≠H，R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH或COOA取代；在Ic中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1或R2至少一个总是≠H，R3和R4各自独立为H、A、OA或Hal，R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH或COOA取代，n为1或2；在Id中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1和R2至少一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立为H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，其被R7单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，和n是1或2；在Ie中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1和R2至少一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立为H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，其被R7单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，和
n是1或2；本发明优选涉及含有5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和其生理可接受盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的组合物。
除了游离酸外，优选乙醇胺盐。
优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
特别优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯，特别优选季五四醇四硝酸酯。
此外，式I-I的化合物和其制备所用的原料是按照本身已知的方法，如文献中描述的方法，在已知的和适合于所述反应的条件下制备的(例如在标准文献中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可应用本身已知的变体，但在本文中没有更详细地描述。
在式II-I或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有给出的含义，特别是给出的优选含义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，它优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基，此外是2-萘磺酰基氧基)。
式I-I的化合物可优选通过式II-I化合物与式III化合物反应得到。
如果需要也可就地制备原料，不从反应混合物中分离它们，而是直接将其转化为式I的化合物。另一方面，也可分步进行所述反应。
式II-I和III的起始化合物一般是已知的。如果不是已知的，可以通过本身已知的方法合成它们。式II-I的化合物可通过，例如由噻吩衍生物和CN-取代的链烯羧酸酯构建的化合物与POCl3反应得到(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。
具体地，式II-I的化合物与式III化合物的反应在有或无惰性溶剂存在下，在约-20-约150℃，优选20-100℃下进行。
优选加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的其它弱酸盐或加入有机碱，如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或加入过量的胺组分。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇一甲基醚或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物类，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。
此外，可以将式I-I化合物中的基团X转变成另一基团X，例如通过水解酯或氰基得到COOH基团。
酯基可以，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中于0-100°的温度下进行皂化。羧酸可被转化成相应的酰氯，例如用氯化亚砜，并且它们可被转化成酰胺。按照已知方式消去水得到腈类。
用碱可将式I-I的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的所述酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-I的酸可被转化成相应的金属盐，特别为碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
适合于该反应的还特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
用碱可将式I-I的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-I的酸可被转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
还适合于该反应的特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I-I的碱转化成酸加成盐，例如通过等当量的碱和酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。用于该反应合适的酸特别是生成生理可接受盐的那些。因此，可应用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸、或氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其中包含至少一种式I-I化合物和/或一种其生理可接受的盐和至少一种硝酸酯并含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
这些药物组合物特别是通过非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半-液体赋型剂或助剂转化成合适的剂型。
这些制剂在人类或兽医学中可用作药物。合适的赋型剂是有机或无机物质，它们适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、亚烷基二醇类、聚乙二醇类、甘油三酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适合用于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，合适用于直肠给药的是栓剂，合适用于非肠道给药的是溶液剂，优选油基的或水溶液，此外是悬浮剂、乳剂或植入剂，和合适用于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。所述新化合物也可是冷冻干燥的并且所得到的冷干物用于，例如制备注射剂。这些所述制剂可以是经过灭菌的和/或含有助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。此外，它们可以作为鼻喷雾剂给药。
一般地，所述物质优选按照每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于每一个患者的具体剂量取决于很多因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本发明特别涉及本发明的组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
新的药物组合物的成分优选合并给药，但是它们也可同时或先后单独给药。
本发明还涉及一种试剂盒，其中包括如下独立的包装(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的前列腺素或前列腺素衍生物。的独立包装。
特别地，本发明涉及包含下述独立包装的试剂盒(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯，用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
所述试剂盒包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、纸盒、袋或安瓿。所述试剂盒可包含，例如，独立的安瓿，每个分别以溶解的形式或冷冻干燥的形式含有有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d)嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，和硝酸酯。
在上下文中，所有温度用℃表示。在下述实施例中，“常规后处理”是指，若需要，加入水，若需要，将pH调到2-10，根据最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，进行分相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)El(电子轰击离子化)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1将1.9g 3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[通过用3-氰基-丙酸甲酯环化2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯，然后用磷酰氯/二甲胺氯化得到]和2.3g 3-氯-4-甲氧基苄基胺(“A”)在20ml N-甲基吡咯烷酮中于110°搅拌5小时，除去溶剂，并对产物经过常规后处理得到2.6g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯，为无色油状物。
类似地，“A”与3-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与2-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯反应得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯类似地，“A”与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4，6-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，“A”与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2-3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；与5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似地，“A”与7-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与7-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，“A”与2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-(4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯；与2-[4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯；类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到
2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，苄基胺与3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-苄基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-苄基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
实施例2将2.2g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于20ml乙二醇-甲醚中，加入10ml 32％的NaOH，并在110°搅拌该混合物5小时，加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取该混合物。加入石油醚得到2.0g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.229°。
将沉淀出的晶体溶于30ml异丙醇中，并加入0.5g乙醇胺，结晶得到1.3g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.135°。
实施例1中所列酯的类似反应得到下述羧酸3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.126°；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.142°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.170°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.114°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，mp.170°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.165°；乙醇胺盐，m.p.112°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.167°；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.137°；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；3-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，乙醇胺盐m.p.126°；4-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，乙醇胺盐，m.p.133°；5-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，乙醇胺盐，m.p.135°；4-[4-苄基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.165°；5-[4-苄基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.162°。
实施例3在二氯甲烷中搅拌1当量的3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2当量的氯化亚砜2小时，除去溶剂得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。
将该产物转移至氨水中并搅拌该混合物1小时，然后进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例4在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺，再搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-丙腈。
实施例5类似于实施例1和2得到下述化合物6-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]己酸，m.p.165°；2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.150°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.130°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.126°；5-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.179°；5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐m.p.136°；5-[4-(3-氯-4-异丙基氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.118°；
2-[4-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.119°；2-[4-(4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，m p.214°。
下述实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式I-I的活性组分、100g硝酸酯和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg各活性组分。
实施例B栓剂将20g式I-I的活性组分和20g硝酸酯的混合物与100g豆磷脂和1400g可可油一起熔融，倒入模子中并冷却。每一栓剂含有20mg各活性组分。
实施例C溶液剂制备1g式I-I的活性组分、1g硝酸酯、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，并将该溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼液。
实施例D软膏剂将500mg式I-I的活性组分和500mg硝酸酯与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂按照常规方式，将1kg式I-I的活性组分、1g硝酸酯、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁压片得到片剂，使得每片含有10mg各种活性组分。
实施例F包衣片剂类似于实施例E压制片剂，然后按照常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂衣膜包衣。
实施例G胶囊剂按照常规方式将2kg式I-I的活性组分和2kg硝酸酯装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg各种活性组分。
实施例H安瓿将1kg式I-I的活性组分和1kg硝酸酯在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿含有10mg各活性组分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I-I的活性组分和14g硝酸酯溶于10升等渗的NaCl溶液中，并将该溶液转移至具有泵的市售可得的喷雾容器中。可将该溶液喷雾到口腔或鼻子中。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg各种活性组分的剂量。
式I-II的化合物按照权利要求1的式I-II的化合物及其盐可通过一种方法制备，这种方法的特征在于a)式II-II的化合物与式III的化合物反应 其中X如上所述，和L是Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化的OH基，
其中R1和R2如上所述，或b)将式I-II化合物中的基团X转化成另一基团X，例如水解酯基得到COOH基或将COOH基转化成酰胺或转化成氰基，和/或将式I-II化合物转化成其盐的一种。
术语式I-II化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I-II化合物由于相互之间的引力而形成的加合物。溶剂化物是，例如，一-或二水合物或醇化物。
除非另有说明，在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和L如对于式I-II、II-II和III的限定。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上述结构式中，烷基优选为直链的并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选甲基、乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X为基团R4、R5或R6，它是被R7单取代的。
R4是具有1-10个碳原子的直链的或支链的亚烷基，其中亚烷基优选表示，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基-亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基-亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链的或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
此外，R5是例如，亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。特别优选亚乙基、亚丙基或亚丁基。
R5表示5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如，环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。或者R5表示环烷基，优选5-7个碳原子，环烷基是，例如，环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R1和R2可以相同或不同并优选在苯环的3-或4-位。它们，例如，各自独立是H、OH、烷基、F、Cl、Br或I或一起表示亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外，表示亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。另外，它们也优选各自为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R7优选表示，例如，COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
贯穿本发明，存在多于一次的所有基团可相同或不同，即相互独立。
本发明特别涉及包含硝酸酯和至少一种式I-II化合物的药物组合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一。化合物的一些优选基团可通过相应于式I-II的下述亚式Ia-Ie表示，并且其中不进一步详细描述的基团如同对式I-II的限定，但是其中在Ia中X表示R4、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在Ib中，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在Ic中，R1和R2各自独立为H、A、OA或Hal，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在Id中，R1和R2各自独立为H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R7单取代，
R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；在Ie中，R1和R2各自独立为H、A、OA或Hal，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R7单取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
本发明优选涉及含有[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷甲酸和其生理可接受盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的制剂。
除了游离酸外，优选乙醇胺盐。
优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
特别优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯，特别优选季五四醇四硝酸酯。
此外，式I-II的化合物和其制备所用的原料是按照本身已知的方法，如文献中描述的方法，在已知的和适合于所述反应的条件下制备的(例如在标准文献中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Qrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可应用本身已知的变体，但在本文中没有更详细地描述。
在式II-II或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有给出的含义，特别是给出的优选含义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，它优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基，此外是2-萘磺酰基氧基)。
式I-II的化合物可优选通过式II-II化合物与式III化合物反应得到。
如果需要也可就地制备原料，不从反应混合物中分离它们，而是直接将其转化为式I-II的化合物。另一方面，也可分步进行所述反应。
式II-II和III的起始化合物一般是已知的。如果不是已知的，可以通过本身已知的方法合成它们。式II-II的化合物可通过，例如由噻吩衍生物和CN-取代的链烯羧酸酯构建的相应的羟基嘧啶化合物与POCl3反应得到(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。
所述羟基嘧啶或者通过相应的四氢苯并噻吩并嘧啶化合物的脱氢制备或者通过用常用于嘧啶衍生物制备的醛类或腈类环化2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物制备(例如Houben Weyl E9b/2)。
具体地，式II-II的化合物与式III化合物的反应在有或无惰性溶剂存在下，在约-20-约150℃，优选20-100℃下进行。
优选加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的其它弱酸盐或加入有机碱，如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或加入过量的胺组分。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇一甲基醚或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物类，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。
此外，可以将式I-II化合物中的基团X转变成另一基团X，例如通过水解酯或氰基得到COOH基团。
酯基可以，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中于0-100°的温度下进行皂化。羧酸可被转化成相应的酰氯，例如用氯化亚砜，并且它们可被转化成酰胺。按照已知方式消去水得到腈类。
用碱可将式I-II的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的所述酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-II的酸可被转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
还适合于该反应的特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
用碱可将式I-II的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱具体是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-II的酸可被转化成相应的金属盐，具体为碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
还适合于该反应的是具体是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I-II的碱转化成酸加成盐，例如通过等当量的碱和酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。用于该反应合适的酸特别是生成生理可接受盐的那些。因此，可应用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸、或氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I-II的化合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其中包含至少一种式I-II化合物和/或一种其生理可接受的盐和至少一种硝酸酯并含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
这些药物组合物特别是通过非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半-液体赋型剂或助剂转化成合适的剂型。
这些制剂在人类或兽医学中可用作药物。合适的赋型剂是有机或无机物质，它们适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、亚烷基二醇类、聚乙二醇类、甘油三酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适合用于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，合适用于直肠给药的是栓剂，合适用于非肠道给药的是溶液剂，优选油基的或水溶液，此外是悬浮剂、乳剂或植入剂，和合适用于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。所述新化合物也可是冷冻干燥的并且所得到的冷干物用于，例如制备注射剂。这些所述制剂可以是经过灭菌的和/或含有助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。此外，它们可以作为鼻喷雾剂给药。
一般地，所述物质优选按照每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于每一个患者的具体剂量取决于很多因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本发明特别涉及本发明的组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
本发明进一步涉及含有至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物的药物组合物用于制备用于口服治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
新的药物组合物的成分优选合并给药，但是它们也可同时或先后单独给药。
本发明还涉及一种药盒(试剂盒)，其中包括如下独立包装(a)有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯。
特别地，本发明涉及包含下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，和
(b)有效量的硝酸酯用于制备肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
所述试剂盒包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、纸盒、袋或安瓿。所述试剂盒可包含，例如，独立的安瓿，每个分别以溶解的形式或冷冻干燥的形式含有有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，和硝酸酯。
在上下文中，所有温度用℃表示。在下述实施例中，“常规后处理”是指，若需要，加入水，若需要，将pH调到2-10，根据最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，进行分相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)El(电子轰击离子化)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1在N-甲基吡咯烷酮中于110°搅拌3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[用3-氰基丙酸甲酯环化2-氨基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯，用硫脱氢化，然后用磷酰氯/二甲基胺氯化得到]和3-氯-4-甲氧基苄基胺(“A”)5小时，除去溶剂，将混合物进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯，为无色油状物。
类似地，“A”与2-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯反应得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
类似地，“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，“A”与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似地，“A”与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，“A”与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，苄基胺与3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸酯反应得到4-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯。
类似地，“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己烷甲酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯和3，4-亚甲基二氧基苄基胺反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯。
实施例2将3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于乙二醇一甲基醚中，加入32％NaOH，并在110°搅拌该混合物5小时。加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取该混合物，加入石油醚得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.218°。
将沉淀的晶体溶于异丙醇中，加入乙醇胺，结晶得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐。
类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，m.p.225°；乙醇胺盐m.p.150°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.210°；乙醇胺盐m.p.141°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，盐酸盐，m.p.245°。
实施例1所列的酯发生类似反应得到下述羧酸2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，3-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，
4-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，5-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，m.p.167°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，m.p.143°。
实施例3在110°下，于20ml N-甲基吡咯烷酮中加热1.5g 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基甲酸甲酯(“B”)(用硫对相应的5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物脱氢，然后用磷酰氯/二甲基胺氯化得到)，和1.5g 3-氯-4-甲氧基苄基胺的混合物4小时，冷却后，进行常规后处理得到2.6g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，m.p.203-204°。
类似于实施例2，由1.2g所述酯得到1.0g4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.189-190°。
类似于实施例1，“B”和3，4-亚甲基二氧基苄基胺得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，并对其进行酯水解得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，钠盐，m.p.＞260°。
类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.130°；和4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.202°。
实施例4在二氯甲烷中搅拌1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2当量氯化亚砜2小时，除去溶剂得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-丙酰氯。
将该产物转移至氨水中并搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例5在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，加入1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺，继续搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
实施例6类似于实施例1、2和3，相应的氯代嘧啶衍生物与3，4-亚乙基二氧基苄基胺反应得到下述羧酸4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-庚酸，2-{4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸，分解点220-230°；4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.252°；4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
与3，4-二氯苄基胺进行类似反应得到下述化合物4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺盐，m.p.160°；7-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-庚酸，2-{4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸.
与3-氯-4-乙氧基苄基胺进行类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.185-187°；4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄基胺进行类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.240-241°；4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯基乙酸。
下述实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式I-II的活性组分、100g硝酸酯和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg各活性组分。
实施例B栓剂将20g式I-II的活性组分和20g硝酸酯的混合物与100g豆磷脂和1400g可可油一起熔融，倒入模子中并冷却。每一栓剂含有20mg各活性组分。
实施例C溶液剂制备1g式I-II的活性组分、1g硝酸酯、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，并将该溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼液。
实施例D软膏剂将500mg式I-II的活性组分和500mg硝酸酯与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂按照常规方式，将1kg式I-II的活性组分、1g硝酸酯、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁压片得到片剂，使得每片含有10mg各种活性组分。
实施例F包衣片剂类似于实施例E压制片剂，然后按照常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂衣膜包衣。
实施例G胶囊剂按照常规方式将2kg式I-II的活性组分和2kg硝酸酯装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg各种活性组分。
实施例H安瓿将1kg式I-II的活性组分和1kg硝酸酯在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿含有10mg各活性组分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I-II的活性组分和14g硝酸酯溶于10升等渗的NaCl溶液中，并将该溶液转移至具有泵的市售可得的喷雾容器中。可将该溶液喷雾到口腔或鼻子中。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg各种活性组分的剂量。
权利要求
1.一种用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物的药物组合物，其中含有至少一种式I的化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯， 其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自独立表示H或A，X表示R5、R6或R7，它们每一个是被R8单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被基团-CH＝CH-、O、S或SO替代，R6表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7表示苯基或苯基甲基，R8表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I。
2.按照权利要求1药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
3.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
4.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
5.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们每一个被R8单取代，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，R8表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
6.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，X表示-(CH2)2-5-R8，其中一个CH2基团可被O代替，或表示4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8表示COOH或COOA。
7.按照权利要求1的药物组合物，含有至少一种选自下列的按照权利要求1的式I化合物(a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸；(c)4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸；(d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(e)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
8.按照权利要求1的药物组合物，含有[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐。
9.按照权利要求1-8的药物组合物，其中硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
10.按照权利要求9的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或甘油三硝酸酯。
11.按照权利要求10的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯。
12.按照前述权利要求任一项的药物组合物，含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
13.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，所述组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物。
14.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯。
15.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
16.一种用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物的药物组合物，其中含有至少一种式I-I的化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯， 其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中基团R1或R2之一总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，或表示-C6H4-(CH2)m-，R6表示具有6-12个碳原子的环烷基亚烷基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基Hal表示F、Cl、Br或I，m表示1或2，和n表示0、1、2或3。
17.按照权利要求16的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中X为R5或R6，它们每一个被COOH、COOA取代。
18.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中，基团R1和R2的至少一个总是≠H，R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH、COOA取代。
19.按照权利要求16的药物组合物，包含至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中，基团R1和R2的至少一个总是≠H，R3和R4各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH、COOA取代，n表示1或2。
20.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中，基团R1和R2的一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，该R5被R7单取代，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，或表示-C6H4-CH2-，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，m为1，和n表示1或2。
21.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中基团R1和R2的一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，该R5被R7单取代，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，或表示-C6H4-CH2-，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，m为1，和n表示1或2。
22.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种选自下列的按照权利要求16的式I-I化合物(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(g)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(i)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸；(k)5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
23.按照权利要求1 6的药物组合物，含有5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐。
24.按照权利要求16-23的药物组合物，其中硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
25.按照权利要求24的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或甘油三硝酸酯。
26.按照权利要求25的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯。
27.按照前述权利要求任一项的药物组合物，含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
28.按照权利要求16-27任一项的药物组合物，所述组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物。
29.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯。
30.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
31.一种用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物的药物组合物，其中含有至少一种式I-II的化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯， 其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R4表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，R5表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6表示苯基或苯基甲基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I。
32.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II的化合物，其中X表示R4、苯基或苯基甲基，它们中每一个被COOH、COOA、CONH2，CONA2、CONHA或CN取代。
33.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II的化合物，其中R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们中每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
34.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II的化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们中每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
35.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被R7单取代，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
36.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被R7单取代，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
37.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种选自下列的按照权利要求31的式I-II化合物(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸；(g)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸；(i)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸；(j)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸。
38.按照权利要求31的药物组合物，含有至少4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐。
39.按照权利要求31-38的药物组合物，其中硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
40.按照权利要求39的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或甘油三硝酸酯。
41.按照权利要求40的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯。
42.按照前述权利要求任一项的药物组合物，含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
43.按照权利要求31-42任一项的药物组合物，所述组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其中含有至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和至少一种硝酸酯，所述药物组合物用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物。
文档编号A61P11/02GK1499969SQ01822438
公开日2004年5月26日 申请日期2001年12月27日 优先权日2001年1月31日
发明者H·－M·埃根维勒, V·埃尔曼, P·舍林, H -M 埃根维勒 申请人:默克专利股份公司
技术领域：
本发明涉及含有至少一种式I的磷酸二酯酶V抑制剂 其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自独立表示H或A，X表示R5、R6或R7，它们每一个是被R8单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被基团-CH＝CH-、O、S或SO替代，R6表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7表示苯基或苯基甲基，R8表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I，和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的药物组合物，其用于制备治疗下述疾病的药物绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病(corpulmonale)、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化。
本发明还涉及含有至少一种式I-I的磷酸二酯酶V抑制剂 其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中基团R1或R2之一总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，或表示-C6H4-(CH2)m-，R6表示具有6-12个碳原子环烷基亚烷基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基Hal表示F、Cl、Br或I，m表示1或2，和n表示0、1、2或3，和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的药物组合物，其用于制备治疗下述疾病的药物绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化。
本发明还涉及含有至少一种式I-II的磷酸二酯酶V抑制剂
其中R1和R2各自独立表示H、A、OA、OH或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R4表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，R5表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6表示苯基或苯基甲基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I，和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的药物组合物，其用于制备治疗下述疾病的药物绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制剂与硝酸酯组成的药物组合物描述于WO 00/15228。
施用硝酸酯同时施用PDE V抑制剂在勃起功能障碍疾病中的已知禁忌描述于例如WO 00/10542中。但是，同时也公开了，作为抗绞痛剂的硝酸酯可与被用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶V抑制剂同时施用。
该说明书还描述了药物组合物，其含有硝酸酯和磷酸二酯酶抑制剂，在相应的另一种疾病存在时用于治疗勃起功能障碍和/或用于同时治疗心血管疾病。
本发明的目的是提供药物组合物形式的新的药物，与可用于同一目的的已知药物相比它们具有更好的性能。
通过发现新的组合物达到了这一目的。
式I、I-I和I-II化合物及其盐具有很有价值的药理性能并且具有良好的耐受性。特别是它们显示出对cGMP磷酸二酯酶(PDE V)的特异性抑制。
具有cGMP磷酸二酯酶-抑制活性的喹唑啉被描述在例如J.Med.Chem.36，3765(1993)和J.Med.Chem.37，2106(1994)。
式I、I-I和I-II化合物的生物活性可通过例如描述于WO93/06104中的方法测定。按照本发明的化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性通过测定其IC50值(达到酶活性50％抑制所需抑制剂的浓度)确定。
所述测定可通过已知方法(例如W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)应用分离的酶进行。实验可应用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改进的批次方法进行。
因此，这些化合物适合用于治疗心血管系统疾病，特别是心机能不全，和用于处理和/或治疗功能紊乱(勃起机能障碍)。
取代的吡唑并嘧啶酮用于治疗阳痿的应用描述于例如WO 94/28902中。
这些化合物是脱羟肾上腺素-诱导的兔阴茎海绵体收缩有效的抑制剂。这一生物作用可通过例如F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法证明。
所述收缩的抑制表明按照本发明的化合物用于治疗和/或处理机能障碍的有效性。
按照本发明的药物组合物，特别是用于治疗肺动脉高血压的效力可通过E.Braunwald在Heart Disease第5版，WB Saunders Company，1997，第6章Cardiac catheterisation 177-200中的描述证明。
式I、I-I和I-II化合物可用作人类和兽医学中的药物活性成分。它们还可被用作制备其它药物活性成分的中间体。
式I的化合物按照权利要求1的式I的化合物及其盐是通过下述方法制备的，其特征在于a)式II的化合物与式III的化合物反应 其中R3、R4和X如上所述，和L是Cl、Br、OH、SCH3或反应性的酯化的OH基， 其中R1和R2如上所述，或b)通过例如将酯基水解成COOH基或将COOH转化成酰胺或氰基，将式I化合物的基团X转换成其它的基团X，和/或将式I的化合物转化成其盐的一种。
术语式I的化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I的化合物由于相互之间的引力形成的加合物。溶剂化物例如是一-或二水合物或醇化物。
除非另有说明，在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L具有在式I、II和III中给出的含义。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上述结构式中，烷基优选是直链的并且具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并优选为甲基、乙基或丙基，此外，优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X表示基团R5、R6或R7，它是被R7单取代的。
R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中所述亚烷基优选表示例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链或支链的亚庚基、亚辛基，亚壬基或亚癸基。
此外，R5表示例如亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。R5中的一个CH2基优选被氧替代。特别优选的是亚乙基、亚丙基、亚丁基或CH2-O-CH2。
R6表示具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R6也可以表示环烷基，优选具有5-7个碳原子。环烷基是例如环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选为F、Cl或Br，另外为I。
基团R1和R2可以相同或不同并且优选在苯环的3-或4-位。例如它们各自独立为H、烷基、OH、F、Cl、Br或I或一起表示亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外是亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。另外，它们各自优选为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R8优选表示，例如，COOH、COOA，例如，COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但特别是COOH或COOA。
贯穿本发明，所有存在不只一次的基团可以相同或不同，即相互独立。
本发明特别涉及包含硝酸酯和至少一种式I化合物的药物组合物，其中至少一个所述基团具有上述优选的含义。化合物的一些优选基团可通过下述符合式I的亚式Ia-If表示，其中没有详细说明的基团具有式I中给出的含义，但是其中在Ia中，X是R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在式Ib中，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在式Ic中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在式Id中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被R8单取代；R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，R8表示COOH、COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I；在式Ie中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，X表示-(CH2)2-5-R8、4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基。
在式If中，R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，
X表示-(CH2)2-5-R8、其中一个CH2基团可被O代替，或表示4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8表示COOH或COOA。
本发明优选涉及含有[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基-甲氧基]乙酸和其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和硝酸酯的组合物。
除了所述游离酸外，乙醇胺盐是优选的。
优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
特别优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯，特别优选季五四醇四硝酸酯。
此外，式I的化合物和其制备所用的原料是按照本身已知的方法，如文献中描述的方法，在已知的和适合于所述反应的条件下制备的(例如在标准文献中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可应用本身已知的变体，但在本文中没有更详细地描述。
在式II或III化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有给出的含义，特别是给出的优选含义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，它优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基，此外是2-萘磺酰基氧基)。
式I的化合物可优选通过式II化合物与式III化合物反应得到。如果需要可就地制备原料，不从反应混合物中分离它们，而是直接将其转化为式I的化合物。另一方面，也可分步进行所述反应。
式II和III的起始化合物是已知的。如果不是已知的，可以通过本身已知的方法合成它们。式II的化合物可通过文献已知的方法制备，例如由4-氨基-3-烷氧基羰基吡唑通过用腈环化，然后环化产物与磷酰氯(类似于Houben Weyl E9b/2)反应。
具体地，式II的化合物与式III化合物的反应在有或无惰性溶剂存在下，在约-20-约150℃，优选20-100℃下进行。
优选加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的其它弱酸盐，或加入有机碱，如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或加入过量的胺组分。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲基醚或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物类，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
此外，可以将式I化合物中的基团X转变成另一基团X，例如通过水解酯或氰基得到COOH基团。
酯基可以，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中于0-100°的温度下进行皂化。羧酸可被转化成相应的酰氯，例如用氯化亚砜，并且它们可被转化成酰胺。按照已知方式消去水得到腈类。
用碱可将式I的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的所述酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I的酸可被转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
适合于该反应的也特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I的碱转化成酸加成盐，例如通过等当量的碱和酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。用于该反应合适的酸特别是生成生理可接受盐的那些。因此，可应用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸、或氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其中包含至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受的盐和至少一种硝酸酯并含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
这些药物组合物特别可通过非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半-液体赋型剂或助剂一起转化成合适的剂型。
这些制剂在人类或兽医学中可用作药物。合适的赋型剂是有机或无机物质，它们适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、亚烷基二醇类、聚乙二醇类、甘油三酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适合用于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，合适用于直肠给药的是栓剂，合适用于非肠道给药的是溶液剂，优选油基的或水溶液，此外是悬浮剂、乳剂或植入剂，和合适用于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。所述新化合物也可是冷冻干燥的并且所得到的冷干物用于，例如制备注射剂。这些所述制剂可以是经过灭菌的和/或含有助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。此外，它们可以作为鼻喷雾剂给药。
一般地，所述物质优选按照每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于每一个患者的具体剂量取决于很多因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本发明特别涉及本发明的组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
新的药物组合物的成分优选合并给药，但是它们也可同时或先后单独给药。
本发明还涉及一种试剂盒，其中包括如下独立的包装(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯。
特别地，本发明涉及包含下述独立包装的试剂盒(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯，用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
所述试剂盒包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、纸盒、袋或安瓿。所述试剂盒可包含，例如，独立的安瓿，每个分别以溶解的形式或冷冻干燥的形式含有有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸，乙醇胺盐，和硝酸酯。
在上下文中，所有温度用℃表示。在下述实施例中，“常规后处理”是指，若需要，加入水，若需要，将pH调到2-10，根据最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，进行分相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)El(电子轰击离子化)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1在碳酸钾存在下、于60℃，在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌3g3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯和1.9g 3-氯-4-甲氧基苄基胺(“A”)12小时。过滤后，除去溶剂，产物经过常规后处理得到4.6g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯，为无色油状物。
类似地，“A”与2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯反应得到
2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反应得到3-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯。
类似地，“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯。
类似地，“A”与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应得到5-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯。
类似地，“A”与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反应得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲基酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯反应得到7-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸甲酯。
类似地，“A”与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基(cyclohexyl-1-yl)]乙酸甲酯反应得到
2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，苄基胺与3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯反应得到3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯；与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯反应得到4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸甲酯；与5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲酯反应得到5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸甲基。
类似地，“A”与4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯反应得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯与3，4-亚甲基二氧基苄基胺反应得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸甲酯。
实施例2将4.3g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸甲酯溶于30ml四氢呋喃(THF)中，加入10ml 10％NaOH并于60°搅拌该混合物8小时，加入10％HCl后，过滤沉淀的晶体并用甲醇重结晶，得到3.7g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，m.p.178°。与等当量氢氧化钾的甲醇溶液一起蒸发得到所述酸的钾盐，为无定形粉末。
类似地，与实施例1所列的酯反应得到下述化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]乙酸，3-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.152°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.172°；5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，mp.159°；5-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.160°；7-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，7-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，2-{4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.185°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸。
类似的反应得到下列化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-异丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，环己基胺盐，m.p.148°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.176°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.187°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.206°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.177°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.208°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.250°；4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.225°；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.201°；5-[7-(4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.160°；5-[7-(3-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.141°；5-[7-(4-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.I48°；5-[7-(3-氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，m.p.151°；实施例3将1.8g 4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基甲酸甲酯(“B”)和1.5g 3-氯-4-甲氧基苄基胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于110°加热4小时。冷却后对该混合物进行常规处理得到2.2g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯。
类似于实施例2，由1.2g所述酯得到1.0g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.139°。
类似于实施例1，“B”和3，4-亚甲基二氧基苄基胺得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯，和其酯水解得到4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸。
类似地反应得到化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸，葡糖胺盐，m.p.114°和4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
实施例4将1当量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸和1.2当量氯化亚砜在二氯甲烷中搅拌2小时，除去溶剂得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰氯。
将该产物转移至氨水中，并搅拌该混合物1小时和进行常规后处理得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺。
实施例5在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1当量3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酰胺，再搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)丙腈。
实施例6类似于实施例1、2和3，相应的氯代嘧啶衍生物与3，4-亚乙基二氧基苄基胺反应得到下述羧酸4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3，4-二氯苄基胺类似地反应得到下述化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，m.p.209°；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，
2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-乙氧基苄基胺类似地反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄基胺类似地反应得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸，3-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丙酸，5-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸，
7-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己-1-基}乙酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]环己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯基乙酸。
实施例7类似于实施例1和2得到下述化合物[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.138°。
下述实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式I的活性组分、100g硝酸酯和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg各活性组分。
实施例B栓剂将20g式I的活性组分和20g硝酸酯的混合物与100g豆磷脂和1400g可可油一起熔融，倒入模子中并冷却。每一栓剂含有20mg各活性组分。
实施例C溶液剂制备1g式I的活性组分、1g硝酸酯、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，并将该溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼液。
实施例D软膏剂将500mg式I的活性组分和500mg硝酸酯与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂按照常规方式，将1kg式I的活性组分、1g硝酸酯、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁压片得到片剂，使得每片含有10mg各种活性组分。
实施例F包衣片剂类似于实施例E压制片剂，然后按照常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂衣膜包衣。
实施例G胶囊剂按照常规方式将2kg式I的活性组分和2kg硝酸酯装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg各种活性组分。
实施例H安瓿将1kg式I的活性组分和1kg硝酸酯在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿含有10mg各活性组分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性组分和14g硝酸酯溶于10升等渗的NaCl溶液中，并将该溶液转移至具有泵的市售可得的喷雾容器中。可将该溶液喷雾到口腔或鼻子中。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg各种活性组分的剂量。
式I-I的化合物式I-I的化合物及其盐通过一种方法制备，这种方法的特征在于
a)式II-I的化合物与式III的化合物反应 其中R1、R2和X如上所述，和L是Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化的OH基， 其中R3、R4和n如上所述，或b)将式I-I化合物中的基团X转化成另一基团X，例如水解酯基得到COOH基或将COOH基转化成酰胺或转化成氰基，和/或将式I-I化合物转化成其盐的一种。
术语式I-I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I-I化合物由于相互之间的引力而形成的加合物。溶剂化物是，例如，一-或二水合物或醇化物。
除非另有说明，在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、L和n如对于式I-I、II-I和III的限定。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上述结构式中，烷基优选为直链的并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选甲基、乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X为基团R5或R6，它是被R7单取代的。
R5是具有1-10，优选1-8个碳原子的直链的或支链的亚烷基，该亚烷基优选表示，例如，亚甲基，亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基-亚丙基、1-乙基亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链的或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
此外，R5是例如，亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。
R6表示具有6-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
对于基团R1和R2，优选其中之一为H，同时另一个优选丙基或丁基，但特别优选乙基或甲基。此外，R1和R2一起也优选表示亚丙基、亚丁基或亚戊基。
Hal优选为F、Cl或Br，但也可以为I。
基团R3和R4可以相同或不同并优选在苯环的3-或4-位。它们，例如，各自独立是H、OH、烷基、F、Cl、Br或I或一起表示亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外，表示亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。另外，它们也优选各自为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R7优选表示，例如，COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
贯穿本发明，存在多于一次的所有基团可相同或不同，即相互独立。
本发明特别涉及包含硝酸酯和至少一种式I-I化合物的药物组合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一。化合物的一些优选基团可通过相应于式I-I的下述亚式Ia-Ie表示，并且其中不进一步详细描述的基团如同对式I-I的限定，但是其中在Ia中X表示R5或R6，它们每一个被COOH或COOA取代；在Ib中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1和R2至少一个总是≠H，R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH或COOA取代；在Ic中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1或R2至少一个总是≠H，R3和R4各自独立为H、A、OA或Hal，R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH或COOA取代，n为1或2；在Id中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1和R2至少一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立为H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，其被R7单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，和n是1或2；在Ie中，R1和R2各自独立为H、A或Hal，其中基团R1和R2至少一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立为H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，其被R7单取代，R5是具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，或-C6H4-CH2-，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是1，和
n是1或2；本发明优选涉及含有5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸和其生理可接受盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的组合物。
除了游离酸外，优选乙醇胺盐。
优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
特别优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯，特别优选季五四醇四硝酸酯。
此外，式I-I的化合物和其制备所用的原料是按照本身已知的方法，如文献中描述的方法，在已知的和适合于所述反应的条件下制备的(例如在标准文献中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可应用本身已知的变体，但在本文中没有更详细地描述。
在式II-I或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有给出的含义，特别是给出的优选含义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，它优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基，此外是2-萘磺酰基氧基)。
式I-I的化合物可优选通过式II-I化合物与式III化合物反应得到。
如果需要也可就地制备原料，不从反应混合物中分离它们，而是直接将其转化为式I的化合物。另一方面，也可分步进行所述反应。
式II-I和III的起始化合物一般是已知的。如果不是已知的，可以通过本身已知的方法合成它们。式II-I的化合物可通过，例如由噻吩衍生物和CN-取代的链烯羧酸酯构建的化合物与POCl3反应得到(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。
具体地，式II-I的化合物与式III化合物的反应在有或无惰性溶剂存在下，在约-20-约150℃，优选20-100℃下进行。
优选加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的其它弱酸盐或加入有机碱，如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或加入过量的胺组分。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇一甲基醚或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物类，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。
此外，可以将式I-I化合物中的基团X转变成另一基团X，例如通过水解酯或氰基得到COOH基团。
酯基可以，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中于0-100°的温度下进行皂化。羧酸可被转化成相应的酰氯，例如用氯化亚砜，并且它们可被转化成酰胺。按照已知方式消去水得到腈类。
用碱可将式I-I的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的所述酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-I的酸可被转化成相应的金属盐，特别为碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
适合于该反应的还特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
用碱可将式I-I的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-I的酸可被转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
还适合于该反应的特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I-I的碱转化成酸加成盐，例如通过等当量的碱和酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。用于该反应合适的酸特别是生成生理可接受盐的那些。因此，可应用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸、或氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I的化合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其中包含至少一种式I-I化合物和/或一种其生理可接受的盐和至少一种硝酸酯并含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
这些药物组合物特别是通过非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半-液体赋型剂或助剂转化成合适的剂型。
这些制剂在人类或兽医学中可用作药物。合适的赋型剂是有机或无机物质，它们适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、亚烷基二醇类、聚乙二醇类、甘油三酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适合用于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，合适用于直肠给药的是栓剂，合适用于非肠道给药的是溶液剂，优选油基的或水溶液，此外是悬浮剂、乳剂或植入剂，和合适用于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。所述新化合物也可是冷冻干燥的并且所得到的冷干物用于，例如制备注射剂。这些所述制剂可以是经过灭菌的和/或含有助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。此外，它们可以作为鼻喷雾剂给药。
一般地，所述物质优选按照每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于每一个患者的具体剂量取决于很多因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本发明特别涉及本发明的组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
新的药物组合物的成分优选合并给药，但是它们也可同时或先后单独给药。
本发明还涉及一种试剂盒，其中包括如下独立的包装(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的前列腺素或前列腺素衍生物。的独立包装。
特别地，本发明涉及包含下述独立包装的试剂盒(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯，用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
所述试剂盒包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、纸盒、袋或安瓿。所述试剂盒可包含，例如，独立的安瓿，每个分别以溶解的形式或冷冻干燥的形式含有有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d)嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，和硝酸酯。
在上下文中，所有温度用℃表示。在下述实施例中，“常规后处理”是指，若需要，加入水，若需要，将pH调到2-10，根据最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，进行分相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)El(电子轰击离子化)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1将1.9g 3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[通过用3-氰基-丙酸甲酯环化2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯，然后用磷酰氯/二甲胺氯化得到]和2.3g 3-氯-4-甲氧基苄基胺(“A”)在20ml N-甲基吡咯烷酮中于110°搅拌5小时，除去溶剂，并对产物经过常规后处理得到2.6g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯，为无色油状物。
类似地，“A”与3-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与2-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-乙酸甲酯反应得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯；与3-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯类似地，“A”与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4，6-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到
4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与4-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，“A”与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；
与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2-3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；与5-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似地，“A”与7-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与7-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯；与7-(4-氯-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯；与7-(4，6-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，“A”与2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-(4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯；与2-[4-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯；类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与2-[4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到
2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，苄基胺与3-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；与4-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；与5-(4-氯-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯；与4-(4-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-苄基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯；与5-(4-氯-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-苄基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
实施例2将2.2g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于20ml乙二醇-甲醚中，加入10ml 32％的NaOH，并在110°搅拌该混合物5小时，加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取该混合物。加入石油醚得到2.0g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.229°。
将沉淀出的晶体溶于30ml异丙醇中，并加入0.5g乙醇胺，结晶得到1.3g 3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.135°。
实施例1中所列酯的类似反应得到下述羧酸3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.126°；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.142°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.170°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.114°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，mp.170°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.165°；乙醇胺盐，m.p.112°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.156°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.167°；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，乙醇胺盐，m.p.137°；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环戊烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-环庚烯并-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-乙基噻吩[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己基}乙酸；3-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，乙醇胺盐m.p.126°；4-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，乙醇胺盐，m.p.133°；5-(4-苄基氨基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，乙醇胺盐，m.p.135°；4-[4-苄基氨基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，乙醇胺盐，m.p.165°；5-[4-苄基氨基-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.162°。
实施例3在二氯甲烷中搅拌1当量的3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2当量的氯化亚砜2小时，除去溶剂得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。
将该产物转移至氨水中并搅拌该混合物1小时，然后进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例4在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，然后加入1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺，再搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-丙腈。
实施例5类似于实施例1和2得到下述化合物6-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]己酸，m.p.165°；2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐，m.p.150°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.130°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]2，2-二甲基丁酸，乙醇胺盐，m.p.126°；5-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.179°；5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐m.p.136°；5-[4-(3-氯-4-异丙基氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.118°；
2-[4-(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，乙醇胺盐，m.p.119°；2-[4-(4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]乙酸，m p.214°。
下述实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式I-I的活性组分、100g硝酸酯和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg各活性组分。
实施例B栓剂将20g式I-I的活性组分和20g硝酸酯的混合物与100g豆磷脂和1400g可可油一起熔融，倒入模子中并冷却。每一栓剂含有20mg各活性组分。
实施例C溶液剂制备1g式I-I的活性组分、1g硝酸酯、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，并将该溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼液。
实施例D软膏剂将500mg式I-I的活性组分和500mg硝酸酯与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂按照常规方式，将1kg式I-I的活性组分、1g硝酸酯、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁压片得到片剂，使得每片含有10mg各种活性组分。
实施例F包衣片剂类似于实施例E压制片剂，然后按照常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂衣膜包衣。
实施例G胶囊剂按照常规方式将2kg式I-I的活性组分和2kg硝酸酯装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg各种活性组分。
实施例H安瓿将1kg式I-I的活性组分和1kg硝酸酯在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿含有10mg各活性组分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I-I的活性组分和14g硝酸酯溶于10升等渗的NaCl溶液中，并将该溶液转移至具有泵的市售可得的喷雾容器中。可将该溶液喷雾到口腔或鼻子中。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg各种活性组分的剂量。
式I-II的化合物按照权利要求1的式I-II的化合物及其盐可通过一种方法制备，这种方法的特征在于a)式II-II的化合物与式III的化合物反应 其中X如上所述，和L是Cl、Br、OH、SCH3或活性酯化的OH基，
其中R1和R2如上所述，或b)将式I-II化合物中的基团X转化成另一基团X，例如水解酯基得到COOH基或将COOH基转化成酰胺或转化成氰基，和/或将式I-II化合物转化成其盐的一种。
术语式I-II化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I-II化合物由于相互之间的引力而形成的加合物。溶剂化物是，例如，一-或二水合物或醇化物。
除非另有说明，在上下文中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和L如对于式I-II、II-II和III的限定。
A是具有1-6个碳原子的烷基。
在上述结构式中，烷基优选为直链的并具有1、2、3、4、5或6个碳原子，并且优选甲基、乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、以及正戊基、新戊基、异戊基或己基。
X为基团R4、R5或R6，它是被R7单取代的。
R4是具有1-10个碳原子的直链的或支链的亚烷基，其中亚烷基优选表示，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基-亚丙基、亚己基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基-亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基、直链的或支链的亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
此外，R5是例如，亚丁-2-烯基或亚己-3-烯基。特别优选亚乙基、亚丙基或亚丁基。
R5表示5-12个碳原子的环烷基亚烷基，优选例如，环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。或者R5表示环烷基，优选5-7个碳原子，环烷基是，例如，环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
基团R1和R2可以相同或不同并优选在苯环的3-或4-位。它们，例如，各自独立是H、OH、烷基、F、Cl、Br或I或一起表示亚烷基，例如，亚丙基、亚丁基或亚戊基，此外，表示亚乙基氧基、亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。另外，它们也优选各自为烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团R7优选表示，例如，COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN。
贯穿本发明，存在多于一次的所有基团可相同或不同，即相互独立。
本发明特别涉及包含硝酸酯和至少一种式I-II化合物的药物组合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一。化合物的一些优选基团可通过相应于式I-II的下述亚式Ia-Ie表示，并且其中不进一步详细描述的基团如同对式I-II的限定，但是其中在Ia中X表示R4、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在Ib中，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在Ic中，R1和R2各自独立为H、A、OA或Hal，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代；在Id中，R1和R2各自独立为H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R7单取代，
R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I；在Ie中，R1和R2各自独立为H、A、OA或Hal，R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们各自被R7单取代，R7是COOH或COOA，A是具有1-6个碳原子的烷基，Hal是F、Cl、Br或I。
本发明优选涉及含有[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷甲酸和其生理可接受盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯的制剂。
除了游离酸外，优选乙醇胺盐。
优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
特别优选的硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯，特别优选季五四醇四硝酸酯。
此外，式I-II的化合物和其制备所用的原料是按照本身已知的方法，如文献中描述的方法，在已知的和适合于所述反应的条件下制备的(例如在标准文献中，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Qrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可应用本身已知的变体，但在本文中没有更详细地描述。
在式II-II或III化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有给出的含义，特别是给出的优选含义。
如果L是反应性的酯化的OH基团，它优选是具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基，此外是2-萘磺酰基氧基)。
式I-II的化合物可优选通过式II-II化合物与式III化合物反应得到。
如果需要也可就地制备原料，不从反应混合物中分离它们，而是直接将其转化为式I-II的化合物。另一方面，也可分步进行所述反应。
式II-II和III的起始化合物一般是已知的。如果不是已知的，可以通过本身已知的方法合成它们。式II-II的化合物可通过，例如由噻吩衍生物和CN-取代的链烯羧酸酯构建的相应的羟基嘧啶化合物与POCl3反应得到(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))。
所述羟基嘧啶或者通过相应的四氢苯并噻吩并嘧啶化合物的脱氢制备或者通过用常用于嘧啶衍生物制备的醛类或腈类环化2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物制备(例如Houben Weyl E9b/2)。
具体地，式II-II的化合物与式III化合物的反应在有或无惰性溶剂存在下，在约-20-约150℃，优选20-100℃下进行。
优选加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠或钙的其它弱酸盐或加入有机碱，如三乙胺、二甲基胺、吡啶或喹啉，或加入过量的胺组分。
合适的惰性溶剂的实例是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇一甲基醚或一乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物类，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。
此外，可以将式I-II化合物中的基团X转变成另一基团X，例如通过水解酯或氰基得到COOH基团。
酯基可以，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中于0-100°的温度下进行皂化。羧酸可被转化成相应的酰氯，例如用氯化亚砜，并且它们可被转化成酰胺。按照已知方式消去水得到腈类。
用碱可将式I-II的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的所述酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱特别是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-II的酸可被转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
还适合于该反应的特别是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
用碱可将式I-II的酸转化成相关的酸加成盐，例如通过等当量的酸和碱在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应合适的碱具体是能得到生理上可接受盐的那些。
因此，式I-II的酸可被转化成相应的金属盐，具体为碱金属或碱土金属盐，或用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的铵盐。
还适合于该反应的是具体是生成生理可接受盐的有机碱，例如，乙醇胺。
另一方面，可以用酸将式I-II的碱转化成酸加成盐，例如通过等当量的碱和酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，然后蒸发。用于该反应合适的酸特别是生成生理可接受盐的那些。因此，可应用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例如正磷酸、或氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I-II的化合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其中包含至少一种式I-II化合物和/或一种其生理可接受的盐和至少一种硝酸酯并含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
这些药物组合物特别是通过非化学方法制备，其中将活性成分与至少一种固体、液体和/或半-液体赋型剂或助剂转化成合适的剂型。
这些制剂在人类或兽医学中可用作药物。合适的赋型剂是有机或无机物质，它们适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇类、亚烷基二醇类、聚乙二醇类、甘油三酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适合用于口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，合适用于直肠给药的是栓剂，合适用于非肠道给药的是溶液剂，优选油基的或水溶液，此外是悬浮剂、乳剂或植入剂，和合适用于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。所述新化合物也可是冷冻干燥的并且所得到的冷干物用于，例如制备注射剂。这些所述制剂可以是经过灭菌的和/或含有助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。此外，它们可以作为鼻喷雾剂给药。
一般地，所述物质优选按照每剂量单位约1-500mg，特别是5-100mg给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于每一个患者的具体剂量取决于很多因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本发明特别涉及本发明的组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
本发明进一步涉及含有至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和至少一种前列腺素或前列腺素衍生物的药物组合物用于制备用于口服治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物的用途。
新的药物组合物的成分优选合并给药，但是它们也可同时或先后单独给药。
本发明还涉及一种药盒(试剂盒)，其中包括如下独立包装(a)有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，和(b)有效量的硝酸酯。
特别地，本发明涉及包含下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，和
(b)有效量的硝酸酯用于制备肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
所述试剂盒包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、纸盒、袋或安瓿。所述试剂盒可包含，例如，独立的安瓿，每个分别以溶解的形式或冷冻干燥的形式含有有效量的[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，和硝酸酯。
在上下文中，所有温度用℃表示。在下述实施例中，“常规后处理”是指，若需要，加入水，若需要，将pH调到2-10，根据最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，进行分相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和/或结晶纯化。
质谱(MS)El(电子轰击离子化)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+实施例1在N-甲基吡咯烷酮中于110°搅拌3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[用3-氰基丙酸甲酯环化2-氨基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩-3-甲酸甲酯，用硫脱氢化，然后用磷酰氯/二甲基胺氯化得到]和3-氯-4-甲氧基苄基胺(“A”)5小时，除去溶剂，将混合物进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯，为无色油状物。
类似地，“A”与2-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯反应得到2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
类似地，“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，“A”与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似地，“A”与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应得到7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，“A”与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，3，4-亚甲基二氧基苄基胺与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基]乙酸甲酯反应得到2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，苄基胺与3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯反应得到3-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯；与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸酯反应得到4-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯；与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应得到5-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯。
类似地，“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己烷甲酸甲酯反应得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯和3，4-亚甲基二氧基苄基胺反应得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸甲酯。
实施例2将3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于乙二醇一甲基醚中，加入32％NaOH，并在110°搅拌该混合物5小时。加入20％HCl后，用二氯甲烷萃取该混合物，加入石油醚得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.218°。
将沉淀的晶体溶于异丙醇中，加入乙醇胺，结晶得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，乙醇胺盐。
类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，m.p.225°；乙醇胺盐m.p.150°；5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.210°；乙醇胺盐m.p.141°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，盐酸盐，m.p.245°。
实施例1所列的酯发生类似反应得到下述羧酸2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，3-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，2-{4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，3-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸，
4-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸，5-(4-苄基氨基-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸，4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，m.p.167°；4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐，m.p.143°。
实施例3在110°下，于20ml N-甲基吡咯烷酮中加热1.5g 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯基甲酸甲酯(“B”)(用硫对相应的5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物脱氢，然后用磷酰氯/二甲基胺氯化得到)，和1.5g 3-氯-4-甲氧基苄基胺的混合物4小时，冷却后，进行常规后处理得到2.6g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，m.p.203-204°。
类似于实施例2，由1.2g所述酯得到1.0g4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.189-190°。
类似于实施例1，“B”和3，4-亚甲基二氧基苄基胺得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，并对其进行酯水解得到4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，钠盐，m.p.＞260°。
类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.130°；和4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2-基]苯基乙酸，乙醇胺盐，m.p.202°。
实施例4在二氯甲烷中搅拌1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸和1.2当量氯化亚砜2小时，除去溶剂得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-丙酰氯。
将该产物转移至氨水中并搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例5在0°下，将1当量DMF和1当量草酰氯溶于乙腈中，加入1当量3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺，继续搅拌该混合物1小时，进行常规后处理得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
实施例6类似于实施例1、2和3，相应的氯代嘧啶衍生物与3，4-亚乙基二氧基苄基胺反应得到下述羧酸4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-庚酸，2-{4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸，分解点220-230°；4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.252°；4-[4-(3，4-亚乙基二氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
与3，4-二氯苄基胺进行类似反应得到下述化合物4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺盐，m.p.160°；7-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-庚酸，2-{4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-环己-1-基}乙酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-苯甲酸，4-[4-(3，4-二氯苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸.
与3-氯-4-乙氧基苄基胺进行类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，7-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.185-187°；4-[4-(3-氯-4-乙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸。
与3-氯-4-异丙氧基苄基胺进行类似反应得到下述化合物4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，3-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，5-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐，m.p.130°；7-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，2-{4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，m.p.240-241°；4-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基氨基)-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)苯基乙酸。
下述实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g式I-II的活性组分、100g硝酸酯和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一注射小瓶含有5mg各活性组分。
实施例B栓剂将20g式I-II的活性组分和20g硝酸酯的混合物与100g豆磷脂和1400g可可油一起熔融，倒入模子中并冷却。每一栓剂含有20mg各活性组分。
实施例C溶液剂制备1g式I-II的活性组分、1g硝酸酯、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，并将该溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼液。
实施例D软膏剂将500mg式I-II的活性组分和500mg硝酸酯与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂按照常规方式，将1kg式I-II的活性组分、1g硝酸酯、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁压片得到片剂，使得每片含有10mg各种活性组分。
实施例F包衣片剂类似于实施例E压制片剂，然后按照常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂衣膜包衣。
实施例G胶囊剂按照常规方式将2kg式I-II的活性组分和2kg硝酸酯装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含有20mg各种活性组分。
实施例H安瓿将1kg式I-II的活性组分和1kg硝酸酯在60升双蒸水中的溶液过滤灭菌，转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿含有10mg各活性组分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I-II的活性组分和14g硝酸酯溶于10升等渗的NaCl溶液中，并将该溶液转移至具有泵的市售可得的喷雾容器中。可将该溶液喷雾到口腔或鼻子中。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg各种活性组分的剂量。
权利要求
1.一种用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物的药物组合物，其中含有至少一种式I的化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯， 其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自独立表示H或A，X表示R5、R6或R7，它们每一个是被R8单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被基团-CH＝CH-、O、S或SO替代，R6表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R7表示苯基或苯基甲基，R8表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I。
2.按照权利要求1药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中X为R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
3.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X为R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
4.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R5、苯基或苯基甲基，它们每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
5.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们每一个被R8单取代，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，R8表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
6.按照权利要求1的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求1的式I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，R4表示具有1-6个碳原子的烷基，X表示-(CH2)2-5-R8，其中一个CH2基团可被O代替，或表示4-R8-环己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)苯基，R8表示COOH或COOA。
7.按照权利要求1的药物组合物，含有至少一种选自下列的按照权利要求1的式I化合物(a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸；(c)4-[7-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]丁酸；(d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]戊酸；(e)[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸。
8.按照权利要求1的药物组合物，含有[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐。
9.按照权利要求1-8的药物组合物，其中硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
10.按照权利要求9的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或甘油三硝酸酯。
11.按照权利要求10的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯。
12.按照前述权利要求任一项的药物组合物，含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
13.按照权利要求1-12任一项的药物组合物，所述组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物。
14.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯。
15.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的[7-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
16.一种用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物的药物组合物，其中含有至少一种式I-I的化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯， 其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中基团R1或R2之一总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，或表示-C6H4-(CH2)m-，R6表示具有6-12个碳原子的环烷基亚烷基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基Hal表示F、Cl、Br或I，m表示1或2，和n表示0、1、2或3。
17.按照权利要求16的药物组合物，其中含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中X为R5或R6，它们每一个被COOH、COOA取代。
18.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中，基团R1和R2的至少一个总是≠H，R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH、COOA取代。
19.按照权利要求16的药物组合物，包含至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中，基团R1和R2的至少一个总是≠H，R3和R4各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X表示R5或R6，它们每一个被COOH、COOA取代，n表示1或2。
20.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中，基团R1和R2的一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，该R5被R7单取代，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，或表示-C6H4-CH2-，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，m为1，和n表示1或2。
21.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种按照权利要求16的式I-I化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A或Hal，其中基团R1和R2的一个总是≠H，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基，R3和R4各自独立表示H、A、OH、OA或Hal，或者R3和R4一起表示-O-CH2-O-，X表示R5，该R5被R7单取代，R5表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，或表示-C6H4-CH2-，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I，m为1，和n表示1或2。
22.按照权利要求16的药物组合物，含有至少一种选自下列的按照权利要求16的式I-I化合物(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(g)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(i)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸；(k)5-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸。
23.按照权利要求1 6的药物组合物，含有5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，乙醇胺盐。
24.按照权利要求16-23的药物组合物，其中硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
25.按照权利要求24的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或甘油三硝酸酯。
26.按照权利要求25的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯。
27.按照前述权利要求任一项的药物组合物，含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
28.按照权利要求16-27任一项的药物组合物，所述组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物。
29.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯。
30.含有下述独立包装的药盒(试剂盒)(a)有效量的5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基-氨基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-戊酸，乙醇胺盐和(b)有效量的硝酸酯用于治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全。
31.一种用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物的药物组合物，其中含有至少一种式I-II的化合物和/或其生理上可接受的盐和/或其溶剂化物和至少一种硝酸酯， 其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、R5或R6，它们每一个是被R7单取代的，R4表示直链的或支链的具有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个或两个CH2基团可被-CH＝CH-基团替代，R5表示具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，R6表示苯基或苯基甲基，R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A表示具有1-6个碳原子的烷基，和Hal表示F、Cl、Br或I。
32.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II的化合物，其中X表示R4、苯基或苯基甲基，它们中每一个被COOH、COOA、CONH2，CONA2、CONHA或CN取代。
33.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II的化合物，其中R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们中每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
34.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II的化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示R4、苯基或苯基甲基，它们中每一个被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
35.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被R7单取代，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
36.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种按照权利要求31的式I-II化合物，其中R1和R2各自独立表示H、A、OA或Hal，或者R1和R2一起表示具有3-5个碳原子的亚烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X表示具有2-5个碳原子的亚烷基、环己基、苯基或苯基甲基，它们中的每一个被R7单取代，R7表示COOH或COOA，A表示具有1-6个碳原子的烷基，Hal表示F、Cl、Br或I。
37.按照权利要求31的药物组合物，含有至少一种选自下列的按照权利要求31的式I-II化合物(a)3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸；(b)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸；(c)7-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(d)7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸；(e)5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸；(f)2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸；(g)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸；(h)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸；(i)4-[4-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯基乙酸；(j)4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸。
38.按照权利要求31的药物组合物，含有至少4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷甲酸，乙醇胺盐。
39.按照权利要求31-38的药物组合物，其中硝酸酯选自季五四醇四硝酸酯、三硝酸酯、二硝酸酯和一硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯。
40.按照权利要求39的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯、异山梨醇一硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯或甘油三硝酸酯。
41.按照权利要求40的药物组合物，其中硝酸酯是季五四醇四硝酸酯。
42.按照前述权利要求任一项的药物组合物，含有一种或多种赋型剂和/或助剂。
43.按照权利要求31-42任一项的药物组合物，所述组合物用于制备治疗肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右位心机能不全的药物。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，其中含有至少一种磷酸二酯酶V抑制剂和至少一种硝酸酯，所述药物组合物用于制备治疗绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右位心机能不全、动脉硬化症、心血管通透性不足、周围血管病、中风、支气管炎、变应性哮喘、慢性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、过敏性肠综合征、肿瘤、肾机能不全和肝硬化的药物。
文档编号A61P11/02GK1499969SQ01822438
公开日2004年5月26日 申请日期2001年12月27日 优先权日2001年1月31日
发明者H·－M·埃根维勒, V·埃尔曼, P·舍林, H -M 埃根维勒 申请人:默克专利股份公司
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