甾类激素产品及其制备方法
专利名称：甾类激素产品及其制备方法
技术领域：
本发明涉及包含至少一种甾类活性成分以及赋形剂并且具有改良的溶解和释放速率性质的甾类激素产品。更具体地，本发明提供了一种具有改良的溶解曲线的口服避孕产品。本发明进一步涉及使用或不使用溶剂来制备该类甾类激素产品的方法。
如这里所用的，“甾类激素产品”的定义实际上是适宜作为人体用单一剂型的物理离散单元。该产品包含预定数量的能有效产生所需作用的至少一种甾类活性成分。该类产品的实例有片剂、胶囊、囊片、丸剂或离散量的粉末。
本发明的背景在二十世纪六十年代首次获得口服避孕药。从那时起，许多通过服用激素来控制排卵和避孕的方案已经变得公知并易于使用。口服避孕药制剂一般包含一种雌激素和一种孕激素。除这些甾类活性成分外，该制剂还可包含一种赋形剂，所说的赋形剂包括各种等级的乳糖、添加剂和填充剂如预胶化淀粉和硬脂酸镁、以及着色剂如氧化铝色淀。
在这里被称为“湿法”的以溶剂为基础的方法多年来是用于制造商业数量甾类激素产品如包含甾类活性成分的口服避孕药的常规方法。一种众所周知的方法是将一种活性成分如甾类激素溶解于适宜的挥发性溶剂中并将其喷洒到可药用赋形剂粉末床上直至每单位重量的粉末都获得了所需浓度的活性成分。一般而言，所用的溶剂与该活性成分和所选择的赋形剂是相容的，并且可以在不会引起该活性成分降解的情况下被除去。在使用甾类激素活性成分时特别适宜的溶剂包括醇如甲醇、乙醇和丙醇、酮如丙酮、烃类如氯化乙烯和氯仿、以及这些溶剂中的一种或几种与水的混合物。一般将该溶液喷洒到适宜处理器中的赋形剂粉末床上，其中所说的适宜处理器如带有增强器棒的V-混合器或流化床处理器。然后，将该溶液和粉末在处理器中充分地进行混合以确保活性成分均匀地分散在赋形剂中。在混合后，通过用加热和/或真空来除去该溶剂以获得一种干混合物。
在另一种供选择的被现有技术中的技术人员称为高剪切湿法制粒的湿法技术中，并不向赋形剂上喷洒溶剂，而是直接将其与赋形剂在高剪切混合器中混合。在混合后，用上述方法将溶剂除去，从而得到一种干的混合物。
湿法具有许多优点，包括具有活性成分均匀分布并且在通常的储存和操作条件下仅产生极小的分层的粉末混合物。用这些混合物所制备的甾类激素产品一般表现出极佳的含量均匀性。
这些以溶剂为基础的方法的一个主要缺点是在这些甾类活性成分的溶解度很差的情况中通常需要使用对环境不利的有机溶剂。除了在其释放到环境中时存在的危险外，这类有机溶剂在操作期间常会带来安全上的危险。由于这些溶剂的毒性和诱变性，健康管理当局越来越反对使用该类溶剂。
因此，对活性成分而言优选通常不需要使用有机溶剂的干法制粒或直接压片法。该类干法制粒或直接压片法在这里被称为“干法”。干法所涉及的步骤一般少于以溶剂为基础的湿法并且不需要升高温度，而升高温度可能会降低温度敏感活性成分的效能。干法还尤其适用于包括对与用水制粒的湿法有关的对水分敏感的甾类激素的产品。不需要使用昂贵的有机溶剂并且不需要蒸发步骤也使得干法在经济上更有吸引力。
美国专利5,382,434提出了在制备时不使用溶剂的一种包含甾族化合物(例如，孕激素和/或雌激素)和赋形剂(例如，乳糖)的药物制剂。根据该′434专利，至少80％的甾类物质必须与赋形剂结合并且该赋形剂必须具有一种低“分层性”，这是一种确保含量均匀性的措施。将赋形剂与甾类物质混合直至获得一种均匀的混合物。但是，该′434专利并没有对这些组合物的释放特性进行说明，其仅讲述了一种在混合操作时的机械相互作用。
正如现有技术中技术人员所意识到的那样，不管是用湿法技术还是用干法技术制备的，已知的甾类激素产品存在许多缺点。甾类物质以各种多晶型物存在，这里所定义的多晶型包括结晶、无定形和溶剂化物的形式。在湿法的情况中，不管是从将来物理/化学稳定性的角度还是从将来生物药学的角度来看，在除去所沉积的有机溶剂后不能确定存在于甾类激素产品中有效甾类物质的多晶型物都是可能令人担心的问题。不幸地是，干法的已知方法也不能完全消除可能存在的多晶型物问题。
此外，用湿法或干法所制备的甾类激素产品都可能存在生物利用率的问题。在以固体形式口服给药的药物能被吸收前，其必须首先溶解在胃肠介质中，然后，其必须以溶解态通过胃肠粘膜运送入血液。在一种药物产品商业发布之前，作为一种预测生物利用率的替代试验，制定规章的当局通常要求产品中至少80％的活性成分在60分钟内溶解于一种“生理学相关”介质中，即，溶解于一种用于体外试验的溶解介质中。正如在包含表面活性剂的水性介质中用溶解速率技术所测量的那样，用已知的湿法或干法所制备的低剂量的甾类物质制剂在释放速率上表现出了不希望的变异性。特别是一旦按规模进行放大，用干法所制备的并要用作口服避孕药的包含低剂量甾类物质的制剂通常具有较低的溶解速率或至少会出现溶解曲线的再现性很差的问题。
甾类激素如雌激素和孕激素还可以用于激素替代治疗(HRT)。用于HRT的甾类激素产品可包含比口服避孕药高至10倍的雌激素和通常比口服避孕药低的孕激素。因此，预期该类产品会经历类似的与溶解有关的问题。因此，在HRT甾类激素产品中也需要减少或消除这类问题。
本发明的概述根据本发明，其提供了一种具有改良的溶解曲线和释放速率曲线的甾类激素产品。该产品包含与主要赋形剂混合的至少一种基本上是非晶态形式的甾类激素，其中所说的赋形剂可以稳定基本为非晶态形式的甾类物质。本发明所讲述的激素产品的特征在于很好的溶解性。优选的赋形剂是乳糖，但是应当清楚本发明并不受这种指定的限制，可以使用现有技术中公知的其它赋形剂，包括葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、甘露醇、葡萄糖结合剂(dextrate)、纤维素、淀粉以及两种或多种上述物质的组合物。
本发明的甾类激素产品特别是用作口避孕药或HRT产品。在本发明这一方面的一个优选的实施方案中，该甾类激素产品是一种包含约10μg至约50μg雌激素和/或约50μg至约300μg孕激素的口服避孕药。孕激素优选是肟炔诺酯、甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、炔诺酮或去氧孕烯，雌激素优选是乙炔雌二醇、雌二醇、estopipate或美雌醇。
在第二方面，本发明提供了一种制备该类甾类激素产品的方法，该方法包括制备至少一种甾类激素和一种赋形剂的混合物，其中所说的赋形剂优选乳糖，然后向所说的混合物施予足够的机械能以得到一种赋形剂/甾类物质粉末混合物，在该混合物中，基本为非晶态形式的甾类物质被赋形剂所稳定。优选地，将至少约0.1hp-min/kg的机械能给予该混合物。可以使用任何高能加工的方法来给予足够的能以完成本发明的方法。给予足够机械能的一种优选方法包括将乳糖和甾类物质进行高能混合，但是也可以使用现有技术中已知的其它高能混合方法如将混合物共研磨或碾磨。
优选地，该混合物是由甾类激素与赋形剂以约1/1至约1/10的比例制备的。但是，应当清楚，本发明在这方面并不会受到任何限制，根据最终产品中所需的激素浓度，可以使用其它的激素/赋形剂比例。一般而言，在混合物中甾类物质与赋形剂的比例与最终产品所需的比例相同。但是，应当清楚的是，可以制备一种甾类激素和赋形剂的初始混合物，随后向其中加入附加的赋形剂以制备一种最终的混合物。然后，对该最终的混合物进行高能处理以给予其足够的机械能从而完成本发明。
在本发明的一个实施方案中，是用标准的湿法处理来形成该甾类物质/赋形剂的混合物的。例如，通过将至少一种甾类物质溶解于适宜的溶剂中来制备一种溶液，然后将其喷洒到赋形剂粉末上。用适宜的处理器将该溶液和赋形剂进行混合以确保该溶剂在赋形剂中的均匀分布。然后，将所得的混合物通过使用加热和/或真空的方法除去溶剂来进行干燥。然后，用如上所述的方法将机械能给予该混合物，得到一种甾类物质/赋形剂粉末混合物。在本发明另一个优选的实施方案中，用标准的干法操作来将甾类物质和赋形剂进行混合，然后用如上所述的方法将机械能给予该混合物，从而得到甾类物质/赋形剂粉末混合物。
本发明的详细描述正如这里所使用的这样，除非本文清楚地表明其具有不同含义，下面的术语具有如下所描述的含义溶解度“差”或“低”指的是根据如下的USP定义中十分微溶至不溶的物质。
“含量均匀性”指的是活性组分含量的相对标准偏差为±1.5％，优选为±1.0％并且最优选地为±0.5％。
如上所述，已知甾类激素如雌激素和孕激素可以以各种固态形式存在并且甾类物质的特定形式可以显著影响其性质，如可影响溶解速率和物理/化学稳定性。溶解速率和溶解程度增加以及物理/化学稳定性下降是改变这些甾类激素稳定的结晶形式可能会发生的两个后果。一般而言，较高能量的非结晶形式的固态形式表现出的溶解速率的增加超过较稳定的较低能量的结晶形式。
用某些赋形剂如乳糖也是如此情况。在片剂和胶囊剂中通常选择乳糖作为赋形剂。商购的乳糖有各种等级，包括无水α乳糖、α乳糖单水合物、无水β乳糖和喷雾干燥的乳糖。由于其优良的流动性和压缩性，通常选择喷雾干燥的乳糖(例如，得自ForemostFarms，Baraboo，Wi的FAST-FLO乳糖)作为直接压片制剂的赋形剂。这种等级的乳糖主要包含纯α乳糖单水合物和非结晶的乳糖。非结晶的组分增强了乳糖的压缩性。Morita等人，“结晶乳糖的物理化学性质，II.结晶性对机械和结构性质的影响”，Chem.Pharm.Bull.，第32卷，第4076页(1984)。非晶态本质上是亚稳态的并且会不可避免地重结晶成热力学上更稳定的形式。充分证明了非结晶性乳糖在接触高于约6 0％的相对湿度时有快速重结晶的趋势。Sebhatu等人，“用等温微量热法对结晶固体的无序度进行的评估”International Journalof Pharmaceuticals，第104卷，第135页(1994)。但是，对于许多药物而言，通过添加一些如微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或枸橼酸之类的物质可以延迟这种过程。Buckton等人，“添加剂对无定形喷雾干燥乳糖重结晶的影响”，International Journal of Pharmaceuticals，第121卷，第81页(1995)。
在常用甾类激素产品的制造中常使用各种单元操作，包括碾磨、混合、湿法制粒、干燥和压缩。每一过程都与将机械和/或热能加入到该系统中有关。因此，存在甾类活性成分和赋形剂的各种固态性质发生变化的可能性。Huttenraunch，等人，“药学系统的机械活化作用”，Pharmaceutical Research，第2卷，第302页(1985)。正如上面所表明的那样，该类变化可以显著地改变如溶解速率和溶解程度以及物理/化学稳定性之类的性质(例如，转化成不同的固态形式、水解等等)。溶解速率和溶解程度的增加以及物理/化学稳定性的下降是物质的稳定结晶形式改变而可能发生的两种后果。然而十分希望增加溶解速率同时增加或至少不降低其物理/化学稳定性。在剂型加工期间出现该类结晶形式改变的概率与各种成分以各种晶形存在的倾向直接相关。
肟炔诺酯是一种有效的促孕剂。对该物质可能的多晶型所作的全面的研究证明其存在至少两种固态形式，一种稳定的结晶形式和一种能量较高的非结晶形式。还已知除了在片剂制造中常用的稳定的结晶形式外，还存在能量较高的非结晶形式的乳糖。与乳糖相似，肟炔诺酯能量较高的非结晶形式可以通过物理或机械方法来获得。本发明的发明人已经发现非晶态的肟炔诺酯可以在将各种有机溶剂迅速蒸发后从溶液中用物理学的方法获得。实验室实验清楚地证明非结晶的肟炔诺酯还可以通过球磨来获得。在5分钟的碾磨中可以观察到肟炔诺酯结晶性的显著降低。考虑到通过机械能量较容易改变结晶结构，以及常规乳糖制剂中固有的非结晶乳糖的含量，假设乳糖和肟炔诺酯的共同加工可以产生一种固溶体。在理论上，这种固溶体将由在非结晶区的乳糖中被增溶了的非结晶肟炔诺酯所组成，从而可得到一种表现出更迅速的溶解速率和可能增强的物理/化学稳定性的组合物。
因此，进行了在存在或不存在乳糖的情况下通过物理和机械加工来制造非结晶形式的肟炔诺酯的研究尝试。制备了不同的肟炔诺酯和乳糖的混合物。为了能进行定性或半-定量分析，用一种共溶剂混合物或通过共研磨以1∶1和1∶9的比例对该组分进行仔细混合。用粉末X-射线衍射仪(PXRD)对结晶度进行定性评估。证明在这种固体混合物中结晶肟炔诺酯的最低可检测水平为约3％。
在对药物/赋形剂的相互作用进行研究前，对非结晶肟炔诺酯和非结晶乳糖的物理稳定性进行评估。采用在0％、31％和76％RH的各种相对湿度(％RH)下的室温储存条件。在所有的试验条件下，在3天内观察到无定形肟炔诺酯完全重结晶。在这些数据的基础上，对乳糖抑制重结晶和增强非结晶形式肟炔诺酯物理稳定性的能力进行了研究。
可以在减压的条件下将溶剂蒸发来完成肟炔诺酯和FAST-FLO乳糖从乙醇和水的溶剂混合物中的共沉淀。在存在乳糖的情况下，肟炔诺酯在0％RH的房间中，在室温下至少32天仍全部维持无定形形式。在不存在乳糖的情况下，在相同的条件下，肟炔诺酯在3天内重结晶。正如所预期的那样，用这种方法对1∶1和1∶9的肟炔诺酯FAST-FLO乳糖混合物进行的PXRD分析证明在75％RH下乳糖在1小时内重结晶。这是预料中的，因为在约60％RH下非结晶形式的乳糖迅速进行重结晶。Sebhatu等人，同上。但是，在这种高相对湿度的条件下，肟炔诺酯至少6天可以仍然有部分为非结晶的形式。在乳糖重结晶后肟炔诺酯仍然为非结晶形式的事实意味着这两种化合物在固态是可混溶的。这些发现进一步支持了当溶解于水醇体系并共沉淀时乳糖和肟炔诺酯之间形成亚稳态固溶体的假设。
为了更确切地模拟用干法制备甾类激素片剂时所用的过程，将1∶9的晶态肟炔诺酯/FAST-FLO乳糖混合物一起球磨20分钟。PXRD分析表明不存在晶态的肟炔诺酯。但是，并没有观察到乳糖结晶度的显著减少。将该进行了研磨的混合物在室温在0％RH和31％以及40℃在75％RH的条件下储存。以目测法为基础，在这种混合物中的肟炔诺酯在室温下放置至少103天仍为非结晶的形式。在加速的温度/湿度条件下，肟炔诺酯在54至82天之间开始重结晶。这些数据进一步支持了即使在乳糖不存在可检测的改变的情况下，肟炔诺酯也可被乳糖物理稳定的假设。还可以预期肟炔诺酯从固溶体中的溶解比从结晶形式中的溶解更迅速。
使用目前的溶解标准(USP装置2，75rpm，600ml 0.05％吐温20)，比较结晶和非结晶形式肟炔诺酯各样品的溶解速率和溶解程度。并不出乎意料，这种初步研究证明肟炔诺酯的两种固态形式之间的溶解行为不同。该研究的结果列于下面的表1。
表1
随后还评估了以1∶9的比例与乳糖进行共研磨的肟炔诺酯的溶解速率和溶解程度。PXRD表明在研磨后肟炔诺酯仍为非晶态，而乳糖出现了部分结晶。用体积为100ml的0.05％吐温20作为介质，测定了在约40℃和75％RH的储存条件下作为储存时间函数的肟炔诺酯的溶解特性。用PXRD来寻求所形成固溶体的重结晶动力学。正如所预期的那样，在0至2天之间乳糖发生重结晶。在17至22天之间肟炔诺酯开始出现重结晶。在加速的储存条件下，在至少44天的期间内，肟炔诺酯仍部分结晶。该评估的结果列于下面的表2中。
表2
这些数据证明由于开始从亚稳定的固溶体中重结晶，所以与乳糖结合(以1∶9的比例)的肟炔诺酯的溶解性发生了改变。这些数据进一步证明了机械能可能会影响肟炔诺酯片剂中肟炔诺酯和乳糖的固体形态。
还对肟炔诺酯从用干法小规模制造和生产规模制造的片剂中的溶解行为的差异进行了评估。可以在干法中用一种配有用以添加另外的混合能量的刀片或切碎机的几何滚筒混合器给予0.1hp-min/kg的最小机械能。可将孕激素如肟炔诺酯与乳糖和添加剂混合。在使用时增加用刀片或切碎机进行操作的时间将提供足够的能量从而制造出与本发明相一致的形式。将在两种不同设备规模下进行的溶解速率研究结果列于下面的表3a和3b中。由于增加溶解速率是本发明所采取的一种间接措施，所以该数据表明当在一段时间内给予的能量越大，低结晶孕激素的水平就越高。还注意到作为混合时间的函数的溶解速率的重要性。将评估结果分别列于下面的表3a和3b。
表3a
表3b
正如下面表4中所列数据所证明的那样，用湿法制造的和在加速条件下未进行保护地储存时的片剂的溶解性质的相对稳定性对于混合能量的改变也是敏感的。表4中的数据进一步支持了在存在乳糖的情况下存在高能量形式的肟炔诺酯。此外，表4证明了当在40℃和75％RH的条件下进行储存时溶解行为的改变。像表2中所报告的数据那样，溶解性质取决于储存条件。但是该类改变的程度显然还取决于加工期间所给予的混合能量。
表4
在上述报道研究的基础上，已经测得当赋形剂和甾类活性成分的混合物接受了足够的机械能耐，赋形剂和该甾类活性成分形成较少结晶、较高能量的组合物。此外，在适宜的混合条件下，乳糖组分稳定了高能量、基本未为非结晶态的甾类物质，从而防止了该甾类物质的重结晶。这在非晶态时十分不稳定并且易于快速重结晶的孕激素如肟炔诺酯的情况中特别重要。高能量非晶态的甾类活性成分溶解更迅速并且在环境湿度和室温的各种条件下能更好地维持所需的溶解性质。此外，已经证明高能量的甾体∶乳糖混合物比相同的条件下不接受高能量混合的相同的甾体乳糖混合物的重结晶温度高并且其中的组分仍然为无定形态。(表7，实施例3)正如前面所指出的那样，优选给予该混合物至少约0.1(hp-min)/kg的机械能，更优选给予至少约0.12(hp-min)/kg的机械能。可以用任何高能处理方法来给予足够的机械能以完成本发明的方法。一种优选的方法包括在能给予所需能量水平的装置内进行高能混合以完成本发明。该类装置的实例包括带有强化系统的几何滚筒混合器、带有高剪切刀片或叶轮的辊筒型混合器或带有适宜能量容量的螺条混合器。为了完成本发明，用适合于传递必需能量的参数来对该混合系统进行操作。或者可以使用研磨或碾磨。这是用通常可以获得的碾磨粉碎机来完成的。碾磨条件可以在很大的范围内变化，当使用带有球的小碾磨机时，一般将该混合物碾磨10-30分钟，优选约20分钟。
虽然并不关键，但在混合操作前和混合操作过程中优选将湿度控制在55％或低于55％的相对湿度上以进一步抑制组分的结晶作用，并且混合还优选在室温下进行。
以前还指出，可以向该混合物中加入另外的成分，优选地，该类成分在进行高能量的混合操作前被添加到赋形剂粉末中。所使用的成分一般包括(i)崩解剂如粘土、海藻酸及海藻酸盐、纤维素如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚合物如交联聚乙烯聚吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠、以及polacrilin钾、淀粉如羟乙酸淀粉钠、淀粉类和预胶化淀粉；(ii)润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶态二氧化硅、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙；和(iii)着色剂如焦糖，D&C和FD&C染料。其它附加成分包括助流剂、填充剂、粘合剂等等。
上述附加成分以及任何其它赋形剂或加工助剂可以根据需要来进行添加以生产出一种适于被加工成一种甾类激素产品的物质。
本发明的方法最适于制备包含一种或多种作为活性成分的甾类物质的口服避孕药，其中所说的甾类物质优选是孕激素和/或雌激素，所说的孕激素最优选肟炔诺酯，所说的雌激素最优选乙炔雌二醇。除肟炔诺酯外，本发明还可以制备包含作为孕激素的甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、去氧孕烯、3-ketodesorgestrel、或炔诺酮的口服避孕药。该口服避孕药还可以包含一种雌激素化合物如β-雌二醇、乙炔雌二醇、17-α乙炔雌二醇、3-甲基醚estropipate和美雌醇。不过，该方法适用于制备任何包含作为活性成分的、在水中具有低至中等溶解度并且可以以各种多晶型物的形式存在的物质的药物制剂，这些多晶型物中的一些可通过与赋形剂如乳糖的物理相互作用而被稳定从而产生一种能更迅速溶解的物质。此外，至于特定的活性成分，如上所述，该方法特别适用于包含在一种试剂盒中的各种效力的固体口服剂型的口服避孕药的制备。或者本发明的方法可被用于制备HRT产品，该产品也包含一般以不同于该口服避孕药的活性成分数量组合的雌激素和/或孕激素。
用下面的实施例来对本发明进行更详细的描述，这些实施例是为了说明并不是要对本发明的范围进行任何限制。
实施例1无定形乳糖/肟炔诺酯干研磨混合物无定形肟炔诺酯是通过将肟炔诺酯(200mg)溶解于5ml(DCM)二氯甲烷和0.26ml乙醇(EtOH)中制备的。通过0.2μm的过滤器对该溶液进行过滤，然后在减压下蒸发溶剂，从而得到无定形的固体。
将无定形和结晶形式的肟炔诺酯和乳糖的混合物研磨20分钟。用粉末X-射线衍射(PXRD)来证实各组分的无定形态和该混合物的无定形态。在下面对所得结果进行了描述并将其归纳于表5中。
将结晶肟炔诺酯∶结晶乳糖(1∶9)的混合物在Wig-L-Bug碾磨机中碾磨。用包含一个球的小型碾磨机对带有主要是结晶态乳糖的无定形肟炔诺酯进行处理，而用包含一个棒的较大的碾磨机对二者都是结晶态的物质进行处理。对晶态肟炔诺酯∶晶态乳糖的1∶1的混合物进行碾磨得到带有主要是晶态的乳糖的部分结晶的肟炔诺酯。
也对无定形肟炔诺酯和无定形乳糖(1∶9)的混合物进行了碾磨。所得的固体混合物对于两种组分而言都表现为无定形的PXRD模式。对无定形肟炔诺酯和无定形乳糖1∶1的混合物进行碾磨也可以得到非晶态的混合物。
表5用碾磨制备的无定形肟炔诺酯∶乳糖
a.在以分钟为单位的指定时间内用Wig-L-Bug(WLB)碾磨机对固体进行碾磨。
b.C＝晶态；A＝无定形；PC＝部分为晶态。
c.使用的都是晶态样品。
d.使用包含一个球的小型Wig-L-Bug碾磨机。
e.使用包含一个棒的大型Wig-L-Bug碾磨机。
f.使用的都是无定形样品。
实施例2无定形物质的稳定性研究这种研究表明在许多肟炔诺酯∶乳糖制剂中无定形肟炔诺酯都可以被乳糖所稳定。应力研究以及热分析(实施例3)表明了在肟炔诺酯∶乳糖混合物中肟炔诺酯的稳定性。
无定形肟炔诺酯是由DCM∶EtOH溶液制得的，在各种湿度条件下对其稳定性进行了研究以建立肟炔诺酯稳定性的基线。为了模拟药物产品，用如下四种方法之一来获得非晶态的肟炔诺酯∶乳糖混合物从EtOH∶H2O或2-BuOH∶H2O中共沉淀、喷雾干燥到无定形乳糖上、晶态混合物的碾磨、或无定形混合物的碾磨。还在不存在及存在等量乳糖的条件下研究了非晶态肟炔诺酯抵抗重结晶的物理稳定性。
如下制备各样品的物质无定形肟炔诺酯将肟炔诺酯(200mg)溶解于5mL DCM和0.26mL乙醇中。将该溶液通过0.2μm的过滤器过滤并且在减压条件下蒸发溶剂，得到无定形的固体。
无定形乳糖将FAST-FLO乳糖(516mg)溶解于17mL H2O中并使其通过0.2μm的过滤器过滤，然后将其冻干，得到一种干燥的物质。但是，该固体是部分结晶的。
共沉淀的肟炔诺酯/乳糖将肟炔诺酯(10mg)和FAST-FLO乳糖(91mg)溶解于143mLEtOH∶H2O(3.56∶1)中并使其通过0.45μm的过滤器过滤。在减压条件下蒸发溶剂，得到无定形的固体。
将肟炔诺酯(20mg)和FAST-FLO乳糖(180mg)溶解于65mL 2-丁醇∶水(68∶32)中并使其通过0.2μm的过滤器过滤。在30℃下减压蒸发溶剂，得到一种非晶态的固体。
在60℃下将肟炔诺酯(10mg)和FAST-FLO乳糖(90mg)溶解于29mL ACN∶H2O(2.6∶1)中并使其通过0.2μm的过滤器过滤。在35℃下减压蒸发溶剂，得到一种非晶态的固体。
喷雾干燥的肟炔诺酯/乳糖将无定形乳糖放置于一个圆底烧瓶中并将其与一个真空泵连接。将肟炔诺酯在95∶5 EtOH∶H2O中的溶液(0.5mg/mL)通过0.2μm的过滤器过滤，然后将其喷洒到该含有乳糖的圆底烧瓶中，同时使用真空。肟炔诺酯溶液在乳糖固体表面进行干燥，得到一种非晶态的肟炔诺酯。
将无定形乳糖在甲醇中的溶液施加到硅胶TLC上并在短波UV灯下进行观察。观察到一个UV活性的斑点。乳糖本身没有表现出UV活性的斑点。
碾磨的肟炔诺酯/乳糖将肟炔诺酯(50mg)和FAST-FLO乳糖(450mg)放置在一台Wig-L-Bug碾磨机中，用棒将其碾磨20分钟，得到非晶态的肟炔诺酯。
物理混合的肟炔诺酯/乳糖用刮勺将肟炔诺酯(2.2mg)和乳糖(2.6mg)在小瓶中混合1分钟。向其中再另外加入一定数量的乳糖(4.6mg)，然后将其用刮勺再混合1分钟。重复进行该操作直至将所有的乳糖(9.0mg、2.6mg，一共18.8mg)都加入到其中。
无定形物质的稳定性研究将一个盛有少量无定形物质的管瓶放置到一个包含盐水溶液的湿度室中，然后将该室密封。在给定的时间点用PXRD对该样品进行分析。PXRD使用Cu Kα辐射(1.5406.A)在Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪上进行PXRD分析。该仪器配有一根细焦点的X-射线管。将该管的电压和电流强度分别设置为40kV和40mA。将发散狭缝和散射狭缝设置为1°并将接受狭缝设置为0.15mm。用NaI闪烁检测器来对衍射辐射进行测定。使用3/分钟(0.4秒/0.2步距)从2.5至40°2的一种双-θ的θ连续扫描。每天对硅标准物进行分析以检查仪器定线。在石英进样管架上对各样品进行分析。
表6概括了该稳定性研究的结果。该数据证明与单独使用无定形肟炔诺酯相比，本发明所模拟的药物产品表现出良好的物理稳定性。在不存在乳糖的情况下，在0％的相对湿度下，无定形肟炔诺酯在低于3天的时间内重结晶，在31％和76％的相对湿度下，在少于1天的时间内重结晶。从EtOH∶H2O或2-BuOH∶H2O中获得的共沉淀物在0％RH下表现出稳定性(即肟炔诺酯重结晶开始)至90天或25天。在喷雾干燥或碾磨混合物中，肟炔诺酯在0％或31％RH下，在整个研究期间(97天)仍基本为非结晶态的形式。一种碾磨混合物在76％RH下表现出最好的稳定性，稳定非晶态的肟炔诺酯高至约82天。一种1∶1碾磨的无定形混合物出现部分结晶的肟炔诺酯并且在93天后，其仍然是部分结晶。从这些研究可以得出乳糖稳定了基本为非结晶形式的肟炔诺酯的结论。
表6无定形肟炔诺酯的稳定性
实施例3用常规的差示扫描量热法(DSC)对实施例2中所制备的乳糖/肟炔诺酯混合物进行热分析。
玻璃化转变温度和结晶放热曲线测定无定形物质表现出反映该无定形形式物理稳定性的玻璃化转变温度(Tg)。将稳定的混合物——肟炔诺酯∶乳糖(1∶9)混合物与各无定形物质一起进行检查以获得可看出与各单独组分系统相比较而言的各混合物稳定性的Tg值。玻璃化转变温度的测量通常需要靠DSC进行试验以获得一种观测玻璃化转变活动的最佳方法。无定形乳糖在114至115℃下表现出非常强的Tg活动。但是，无定形的肟炔诺酯并没有产生一致的Tg活动。一些无定形肟炔诺酯样品在122-123℃下产生了弱的Tg活动，而另一些样品表现出一种放热现象，这可能是由于肟炔诺酯的结晶作用所造成的。所有的肟炔诺酯样品在226-228℃下都表现出类似的吸热现象。样品的热重分析(TGA)在该温度下表现为快速失重，因此，高于220℃的吸热作用主要与降解作用相关。Merck指数列举出了在214-218℃下晶态肟炔诺酯的熔化温度。
所用的另一种DSC法显示出与肟炔诺酯的结晶作用相应的一致的热现象(Tc)。用这种热现象(Tc)来测定不同模拟药物产品的稳定性。如果肟炔诺酯被乳糖所稳定，则Tc温度应当较高。
与纯的无定形肟炔诺酯相比，所模拟的药物产品没有表现出或表现出了较高的结晶现象(Tc)(表7)。如果乳糖的确稳定了无定形的肟炔诺酯，则该Tc数据与该物理稳定性数据相一致。
表7无定形混合物的Tc测定
实施例4湿法/干法将一种孕激素如肟炔诺酯溶解于一种适宜的溶剂如甲醇或乙醇中。然后将该溶液沉积到一种包含乳糖和一些其它添加剂的粉末床上。该沉积作用将会产生一些溶液的小滴，在混合同时将其喷洒到该粉末床上以防止成块。在将所有的溶液都沉积了足够的时间后，用真空和加热来除去该溶剂。将预先确定的最小数量的溶剂除去后，将该混合物进行进一步的混合。例如在带有叶轮或切削刀片的几何滚筒混合器中来完成该混合，该混合进行足够长的时间以传递如上所述的机械能从而制造出一种具有基本为非结晶形式的稳定的孕激素的乳糖/孕激素粉末混合物。
权利要求
1.一种具有改善的溶解和释放速率性质的甾类激素产品，所说的产品包含一种与赋形剂混合的基本为非晶形式的甾类激素，所说的赋形剂稳定了所说的基本为非晶形的激素。
2.权利要求1的甾类激素产品，其中主要的赋形剂选自葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖结合剂、纤维素、淀粉以及它们的混合物。
3.权利要求1的甾类激素产品，其中所说的甾类激素是孕激素和雌激素中的至少一种。
4.权利要求3的甾类激素产品，其中所说的甾类激素是一种选自肟炔诺酯、甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、炔诺酮和去氧孕烯的孕激素。
5.权利要求4的甾类激素产品，其中所说的甾类激素是肟炔诺酯并且所说的赋形剂是乳糖。
6.权利要求3的甾类激素产品，其中所说的产品是口服避孕产品和激素替代治疗产品中的一种。
7.权利要求6的甾类激素产品，其中所说的产品是一种包含约10μg至约50μg雌激素和/或约50μg至约300μg孕激素的口服避孕产品。
8.权利要求7的甾类激素产品，其中所说的孕激素是肟炔诺酯并且所说的赋形剂是乳糖。
9.一种制备具有改善的溶解和释放速率性质的甾类激素产品的方法，所说方法包括的步骤有制备一种包含至少一种甾类激素和至少一种赋形剂的混合物；给予所说混合物足够的机械能以产生一种其中基本为非晶形式的激素被所说赋形剂所稳定的赋形剂/激素粉末混合物；和由粉末混合物形成所说的产品。
10.权利要求9的方法，其中将至少约0.1hp-min/kg的机械能给予所说的混合物以形成粉末混合物。
11.权利要求9的方法，其中给予该混合物机械能的步骤的另一个特征在于该混合物接受高能混合。
12.权利要求9的方法，其中所说的混合物包含一种比例为约1/1至约1/10的激素/赋形剂。
13.权利要求9的方法，其中所说的主要的赋形剂选自葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、dextrate、纤维素、淀粉以及它们的混合物。
14.权利要求9的方法，其中所说的甾类激素是孕激素和雌激素中的至少一种。
15.权利要求14的方法，其中所说的甾类激素是一种选自肟炔诺酯、甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、炔诺酮以及去氧孕烯的孕激素。
16.权利要求15的方法，其中所说的甾类激素是肟炔诺酯并且所说的赋形剂是乳糖。
17.权利要求9的方法，其中所说的制备该混合物的步骤包括如下步骤制备一种在适宜溶剂中的激素溶液；将所说溶液与所说赋形剂均匀混合；和除去所说的溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种甾类激素产品，如口服避孕产品，包括至少一种与赋形剂混合并具有改善的溶解和释放速率性质的甾类活性成分。本发明进一步涉及一种制备该类甾类激素产品的方法，其中所说激素和赋形剂的混合物接受了足够的机械能从而形成一种其中基本为非晶态形式的激素产品被赋形剂所稳定的粉末混合物。
文档编号A61K9/14GK1489468SQ01822557
公开日2004年4月14日 申请日期2001年12月13日 优先权日2000年12月14日
发明者T·舒尔茨, B·A·克拉克, A·法佐内, T 舒尔茨, 克拉克, 裟 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司
技术领域：
本发明涉及包含至少一种甾类活性成分以及赋形剂并且具有改良的溶解和释放速率性质的甾类激素产品。更具体地，本发明提供了一种具有改良的溶解曲线的口服避孕产品。本发明进一步涉及使用或不使用溶剂来制备该类甾类激素产品的方法。
如这里所用的，“甾类激素产品”的定义实际上是适宜作为人体用单一剂型的物理离散单元。该产品包含预定数量的能有效产生所需作用的至少一种甾类活性成分。该类产品的实例有片剂、胶囊、囊片、丸剂或离散量的粉末。
本发明的背景在二十世纪六十年代首次获得口服避孕药。从那时起，许多通过服用激素来控制排卵和避孕的方案已经变得公知并易于使用。口服避孕药制剂一般包含一种雌激素和一种孕激素。除这些甾类活性成分外，该制剂还可包含一种赋形剂，所说的赋形剂包括各种等级的乳糖、添加剂和填充剂如预胶化淀粉和硬脂酸镁、以及着色剂如氧化铝色淀。
在这里被称为“湿法”的以溶剂为基础的方法多年来是用于制造商业数量甾类激素产品如包含甾类活性成分的口服避孕药的常规方法。一种众所周知的方法是将一种活性成分如甾类激素溶解于适宜的挥发性溶剂中并将其喷洒到可药用赋形剂粉末床上直至每单位重量的粉末都获得了所需浓度的活性成分。一般而言，所用的溶剂与该活性成分和所选择的赋形剂是相容的，并且可以在不会引起该活性成分降解的情况下被除去。在使用甾类激素活性成分时特别适宜的溶剂包括醇如甲醇、乙醇和丙醇、酮如丙酮、烃类如氯化乙烯和氯仿、以及这些溶剂中的一种或几种与水的混合物。一般将该溶液喷洒到适宜处理器中的赋形剂粉末床上，其中所说的适宜处理器如带有增强器棒的V-混合器或流化床处理器。然后，将该溶液和粉末在处理器中充分地进行混合以确保活性成分均匀地分散在赋形剂中。在混合后，通过用加热和/或真空来除去该溶剂以获得一种干混合物。
在另一种供选择的被现有技术中的技术人员称为高剪切湿法制粒的湿法技术中，并不向赋形剂上喷洒溶剂，而是直接将其与赋形剂在高剪切混合器中混合。在混合后，用上述方法将溶剂除去，从而得到一种干的混合物。
湿法具有许多优点，包括具有活性成分均匀分布并且在通常的储存和操作条件下仅产生极小的分层的粉末混合物。用这些混合物所制备的甾类激素产品一般表现出极佳的含量均匀性。
这些以溶剂为基础的方法的一个主要缺点是在这些甾类活性成分的溶解度很差的情况中通常需要使用对环境不利的有机溶剂。除了在其释放到环境中时存在的危险外，这类有机溶剂在操作期间常会带来安全上的危险。由于这些溶剂的毒性和诱变性，健康管理当局越来越反对使用该类溶剂。
因此，对活性成分而言优选通常不需要使用有机溶剂的干法制粒或直接压片法。该类干法制粒或直接压片法在这里被称为“干法”。干法所涉及的步骤一般少于以溶剂为基础的湿法并且不需要升高温度，而升高温度可能会降低温度敏感活性成分的效能。干法还尤其适用于包括对与用水制粒的湿法有关的对水分敏感的甾类激素的产品。不需要使用昂贵的有机溶剂并且不需要蒸发步骤也使得干法在经济上更有吸引力。
美国专利5,382,434提出了在制备时不使用溶剂的一种包含甾族化合物(例如，孕激素和/或雌激素)和赋形剂(例如，乳糖)的药物制剂。根据该′434专利，至少80％的甾类物质必须与赋形剂结合并且该赋形剂必须具有一种低“分层性”，这是一种确保含量均匀性的措施。将赋形剂与甾类物质混合直至获得一种均匀的混合物。但是，该′434专利并没有对这些组合物的释放特性进行说明，其仅讲述了一种在混合操作时的机械相互作用。
正如现有技术中技术人员所意识到的那样，不管是用湿法技术还是用干法技术制备的，已知的甾类激素产品存在许多缺点。甾类物质以各种多晶型物存在，这里所定义的多晶型包括结晶、无定形和溶剂化物的形式。在湿法的情况中，不管是从将来物理/化学稳定性的角度还是从将来生物药学的角度来看，在除去所沉积的有机溶剂后不能确定存在于甾类激素产品中有效甾类物质的多晶型物都是可能令人担心的问题。不幸地是，干法的已知方法也不能完全消除可能存在的多晶型物问题。
此外，用湿法或干法所制备的甾类激素产品都可能存在生物利用率的问题。在以固体形式口服给药的药物能被吸收前，其必须首先溶解在胃肠介质中，然后，其必须以溶解态通过胃肠粘膜运送入血液。在一种药物产品商业发布之前，作为一种预测生物利用率的替代试验，制定规章的当局通常要求产品中至少80％的活性成分在60分钟内溶解于一种“生理学相关”介质中，即，溶解于一种用于体外试验的溶解介质中。正如在包含表面活性剂的水性介质中用溶解速率技术所测量的那样，用已知的湿法或干法所制备的低剂量的甾类物质制剂在释放速率上表现出了不希望的变异性。特别是一旦按规模进行放大，用干法所制备的并要用作口服避孕药的包含低剂量甾类物质的制剂通常具有较低的溶解速率或至少会出现溶解曲线的再现性很差的问题。
甾类激素如雌激素和孕激素还可以用于激素替代治疗(HRT)。用于HRT的甾类激素产品可包含比口服避孕药高至10倍的雌激素和通常比口服避孕药低的孕激素。因此，预期该类产品会经历类似的与溶解有关的问题。因此，在HRT甾类激素产品中也需要减少或消除这类问题。
本发明的概述根据本发明，其提供了一种具有改良的溶解曲线和释放速率曲线的甾类激素产品。该产品包含与主要赋形剂混合的至少一种基本上是非晶态形式的甾类激素，其中所说的赋形剂可以稳定基本为非晶态形式的甾类物质。本发明所讲述的激素产品的特征在于很好的溶解性。优选的赋形剂是乳糖，但是应当清楚本发明并不受这种指定的限制，可以使用现有技术中公知的其它赋形剂，包括葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、甘露醇、葡萄糖结合剂(dextrate)、纤维素、淀粉以及两种或多种上述物质的组合物。
本发明的甾类激素产品特别是用作口避孕药或HRT产品。在本发明这一方面的一个优选的实施方案中，该甾类激素产品是一种包含约10μg至约50μg雌激素和/或约50μg至约300μg孕激素的口服避孕药。孕激素优选是肟炔诺酯、甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、炔诺酮或去氧孕烯，雌激素优选是乙炔雌二醇、雌二醇、estopipate或美雌醇。
在第二方面，本发明提供了一种制备该类甾类激素产品的方法，该方法包括制备至少一种甾类激素和一种赋形剂的混合物，其中所说的赋形剂优选乳糖，然后向所说的混合物施予足够的机械能以得到一种赋形剂/甾类物质粉末混合物，在该混合物中，基本为非晶态形式的甾类物质被赋形剂所稳定。优选地，将至少约0.1hp-min/kg的机械能给予该混合物。可以使用任何高能加工的方法来给予足够的能以完成本发明的方法。给予足够机械能的一种优选方法包括将乳糖和甾类物质进行高能混合，但是也可以使用现有技术中已知的其它高能混合方法如将混合物共研磨或碾磨。
优选地，该混合物是由甾类激素与赋形剂以约1/1至约1/10的比例制备的。但是，应当清楚，本发明在这方面并不会受到任何限制，根据最终产品中所需的激素浓度，可以使用其它的激素/赋形剂比例。一般而言，在混合物中甾类物质与赋形剂的比例与最终产品所需的比例相同。但是，应当清楚的是，可以制备一种甾类激素和赋形剂的初始混合物，随后向其中加入附加的赋形剂以制备一种最终的混合物。然后，对该最终的混合物进行高能处理以给予其足够的机械能从而完成本发明。
在本发明的一个实施方案中，是用标准的湿法处理来形成该甾类物质/赋形剂的混合物的。例如，通过将至少一种甾类物质溶解于适宜的溶剂中来制备一种溶液，然后将其喷洒到赋形剂粉末上。用适宜的处理器将该溶液和赋形剂进行混合以确保该溶剂在赋形剂中的均匀分布。然后，将所得的混合物通过使用加热和/或真空的方法除去溶剂来进行干燥。然后，用如上所述的方法将机械能给予该混合物，得到一种甾类物质/赋形剂粉末混合物。在本发明另一个优选的实施方案中，用标准的干法操作来将甾类物质和赋形剂进行混合，然后用如上所述的方法将机械能给予该混合物，从而得到甾类物质/赋形剂粉末混合物。
本发明的详细描述正如这里所使用的这样，除非本文清楚地表明其具有不同含义，下面的术语具有如下所描述的含义溶解度“差”或“低”指的是根据如下的USP定义中十分微溶至不溶的物质。
“含量均匀性”指的是活性组分含量的相对标准偏差为±1.5％，优选为±1.0％并且最优选地为±0.5％。
如上所述，已知甾类激素如雌激素和孕激素可以以各种固态形式存在并且甾类物质的特定形式可以显著影响其性质，如可影响溶解速率和物理/化学稳定性。溶解速率和溶解程度增加以及物理/化学稳定性下降是改变这些甾类激素稳定的结晶形式可能会发生的两个后果。一般而言，较高能量的非结晶形式的固态形式表现出的溶解速率的增加超过较稳定的较低能量的结晶形式。
用某些赋形剂如乳糖也是如此情况。在片剂和胶囊剂中通常选择乳糖作为赋形剂。商购的乳糖有各种等级，包括无水α乳糖、α乳糖单水合物、无水β乳糖和喷雾干燥的乳糖。由于其优良的流动性和压缩性，通常选择喷雾干燥的乳糖(例如，得自ForemostFarms，Baraboo，Wi的FAST-FLO乳糖)作为直接压片制剂的赋形剂。这种等级的乳糖主要包含纯α乳糖单水合物和非结晶的乳糖。非结晶的组分增强了乳糖的压缩性。Morita等人，“结晶乳糖的物理化学性质，II.结晶性对机械和结构性质的影响”，Chem.Pharm.Bull.，第32卷，第4076页(1984)。非晶态本质上是亚稳态的并且会不可避免地重结晶成热力学上更稳定的形式。充分证明了非结晶性乳糖在接触高于约6 0％的相对湿度时有快速重结晶的趋势。Sebhatu等人，“用等温微量热法对结晶固体的无序度进行的评估”International Journalof Pharmaceuticals，第104卷，第135页(1994)。但是，对于许多药物而言，通过添加一些如微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或枸橼酸之类的物质可以延迟这种过程。Buckton等人，“添加剂对无定形喷雾干燥乳糖重结晶的影响”，International Journal of Pharmaceuticals，第121卷，第81页(1995)。
在常用甾类激素产品的制造中常使用各种单元操作，包括碾磨、混合、湿法制粒、干燥和压缩。每一过程都与将机械和/或热能加入到该系统中有关。因此，存在甾类活性成分和赋形剂的各种固态性质发生变化的可能性。Huttenraunch，等人，“药学系统的机械活化作用”，Pharmaceutical Research，第2卷，第302页(1985)。正如上面所表明的那样，该类变化可以显著地改变如溶解速率和溶解程度以及物理/化学稳定性之类的性质(例如，转化成不同的固态形式、水解等等)。溶解速率和溶解程度的增加以及物理/化学稳定性的下降是物质的稳定结晶形式改变而可能发生的两种后果。然而十分希望增加溶解速率同时增加或至少不降低其物理/化学稳定性。在剂型加工期间出现该类结晶形式改变的概率与各种成分以各种晶形存在的倾向直接相关。
肟炔诺酯是一种有效的促孕剂。对该物质可能的多晶型所作的全面的研究证明其存在至少两种固态形式，一种稳定的结晶形式和一种能量较高的非结晶形式。还已知除了在片剂制造中常用的稳定的结晶形式外，还存在能量较高的非结晶形式的乳糖。与乳糖相似，肟炔诺酯能量较高的非结晶形式可以通过物理或机械方法来获得。本发明的发明人已经发现非晶态的肟炔诺酯可以在将各种有机溶剂迅速蒸发后从溶液中用物理学的方法获得。实验室实验清楚地证明非结晶的肟炔诺酯还可以通过球磨来获得。在5分钟的碾磨中可以观察到肟炔诺酯结晶性的显著降低。考虑到通过机械能量较容易改变结晶结构，以及常规乳糖制剂中固有的非结晶乳糖的含量，假设乳糖和肟炔诺酯的共同加工可以产生一种固溶体。在理论上，这种固溶体将由在非结晶区的乳糖中被增溶了的非结晶肟炔诺酯所组成，从而可得到一种表现出更迅速的溶解速率和可能增强的物理/化学稳定性的组合物。
因此，进行了在存在或不存在乳糖的情况下通过物理和机械加工来制造非结晶形式的肟炔诺酯的研究尝试。制备了不同的肟炔诺酯和乳糖的混合物。为了能进行定性或半-定量分析，用一种共溶剂混合物或通过共研磨以1∶1和1∶9的比例对该组分进行仔细混合。用粉末X-射线衍射仪(PXRD)对结晶度进行定性评估。证明在这种固体混合物中结晶肟炔诺酯的最低可检测水平为约3％。
在对药物/赋形剂的相互作用进行研究前，对非结晶肟炔诺酯和非结晶乳糖的物理稳定性进行评估。采用在0％、31％和76％RH的各种相对湿度(％RH)下的室温储存条件。在所有的试验条件下，在3天内观察到无定形肟炔诺酯完全重结晶。在这些数据的基础上，对乳糖抑制重结晶和增强非结晶形式肟炔诺酯物理稳定性的能力进行了研究。
可以在减压的条件下将溶剂蒸发来完成肟炔诺酯和FAST-FLO乳糖从乙醇和水的溶剂混合物中的共沉淀。在存在乳糖的情况下，肟炔诺酯在0％RH的房间中，在室温下至少32天仍全部维持无定形形式。在不存在乳糖的情况下，在相同的条件下，肟炔诺酯在3天内重结晶。正如所预期的那样，用这种方法对1∶1和1∶9的肟炔诺酯FAST-FLO乳糖混合物进行的PXRD分析证明在75％RH下乳糖在1小时内重结晶。这是预料中的，因为在约60％RH下非结晶形式的乳糖迅速进行重结晶。Sebhatu等人，同上。但是，在这种高相对湿度的条件下，肟炔诺酯至少6天可以仍然有部分为非结晶的形式。在乳糖重结晶后肟炔诺酯仍然为非结晶形式的事实意味着这两种化合物在固态是可混溶的。这些发现进一步支持了当溶解于水醇体系并共沉淀时乳糖和肟炔诺酯之间形成亚稳态固溶体的假设。
为了更确切地模拟用干法制备甾类激素片剂时所用的过程，将1∶9的晶态肟炔诺酯/FAST-FLO乳糖混合物一起球磨20分钟。PXRD分析表明不存在晶态的肟炔诺酯。但是，并没有观察到乳糖结晶度的显著减少。将该进行了研磨的混合物在室温在0％RH和31％以及40℃在75％RH的条件下储存。以目测法为基础，在这种混合物中的肟炔诺酯在室温下放置至少103天仍为非结晶的形式。在加速的温度/湿度条件下，肟炔诺酯在54至82天之间开始重结晶。这些数据进一步支持了即使在乳糖不存在可检测的改变的情况下，肟炔诺酯也可被乳糖物理稳定的假设。还可以预期肟炔诺酯从固溶体中的溶解比从结晶形式中的溶解更迅速。
使用目前的溶解标准(USP装置2，75rpm，600ml 0.05％吐温20)，比较结晶和非结晶形式肟炔诺酯各样品的溶解速率和溶解程度。并不出乎意料，这种初步研究证明肟炔诺酯的两种固态形式之间的溶解行为不同。该研究的结果列于下面的表1。
表1
随后还评估了以1∶9的比例与乳糖进行共研磨的肟炔诺酯的溶解速率和溶解程度。PXRD表明在研磨后肟炔诺酯仍为非晶态，而乳糖出现了部分结晶。用体积为100ml的0.05％吐温20作为介质，测定了在约40℃和75％RH的储存条件下作为储存时间函数的肟炔诺酯的溶解特性。用PXRD来寻求所形成固溶体的重结晶动力学。正如所预期的那样，在0至2天之间乳糖发生重结晶。在17至22天之间肟炔诺酯开始出现重结晶。在加速的储存条件下，在至少44天的期间内，肟炔诺酯仍部分结晶。该评估的结果列于下面的表2中。
表2
这些数据证明由于开始从亚稳定的固溶体中重结晶，所以与乳糖结合(以1∶9的比例)的肟炔诺酯的溶解性发生了改变。这些数据进一步证明了机械能可能会影响肟炔诺酯片剂中肟炔诺酯和乳糖的固体形态。
还对肟炔诺酯从用干法小规模制造和生产规模制造的片剂中的溶解行为的差异进行了评估。可以在干法中用一种配有用以添加另外的混合能量的刀片或切碎机的几何滚筒混合器给予0.1hp-min/kg的最小机械能。可将孕激素如肟炔诺酯与乳糖和添加剂混合。在使用时增加用刀片或切碎机进行操作的时间将提供足够的能量从而制造出与本发明相一致的形式。将在两种不同设备规模下进行的溶解速率研究结果列于下面的表3a和3b中。由于增加溶解速率是本发明所采取的一种间接措施，所以该数据表明当在一段时间内给予的能量越大，低结晶孕激素的水平就越高。还注意到作为混合时间的函数的溶解速率的重要性。将评估结果分别列于下面的表3a和3b。
表3a
表3b
正如下面表4中所列数据所证明的那样，用湿法制造的和在加速条件下未进行保护地储存时的片剂的溶解性质的相对稳定性对于混合能量的改变也是敏感的。表4中的数据进一步支持了在存在乳糖的情况下存在高能量形式的肟炔诺酯。此外，表4证明了当在40℃和75％RH的条件下进行储存时溶解行为的改变。像表2中所报告的数据那样，溶解性质取决于储存条件。但是该类改变的程度显然还取决于加工期间所给予的混合能量。
表4
在上述报道研究的基础上，已经测得当赋形剂和甾类活性成分的混合物接受了足够的机械能耐，赋形剂和该甾类活性成分形成较少结晶、较高能量的组合物。此外，在适宜的混合条件下，乳糖组分稳定了高能量、基本未为非结晶态的甾类物质，从而防止了该甾类物质的重结晶。这在非晶态时十分不稳定并且易于快速重结晶的孕激素如肟炔诺酯的情况中特别重要。高能量非晶态的甾类活性成分溶解更迅速并且在环境湿度和室温的各种条件下能更好地维持所需的溶解性质。此外，已经证明高能量的甾体∶乳糖混合物比相同的条件下不接受高能量混合的相同的甾体乳糖混合物的重结晶温度高并且其中的组分仍然为无定形态。(表7，实施例3)正如前面所指出的那样，优选给予该混合物至少约0.1(hp-min)/kg的机械能，更优选给予至少约0.12(hp-min)/kg的机械能。可以用任何高能处理方法来给予足够的机械能以完成本发明的方法。一种优选的方法包括在能给予所需能量水平的装置内进行高能混合以完成本发明。该类装置的实例包括带有强化系统的几何滚筒混合器、带有高剪切刀片或叶轮的辊筒型混合器或带有适宜能量容量的螺条混合器。为了完成本发明，用适合于传递必需能量的参数来对该混合系统进行操作。或者可以使用研磨或碾磨。这是用通常可以获得的碾磨粉碎机来完成的。碾磨条件可以在很大的范围内变化，当使用带有球的小碾磨机时，一般将该混合物碾磨10-30分钟，优选约20分钟。
虽然并不关键，但在混合操作前和混合操作过程中优选将湿度控制在55％或低于55％的相对湿度上以进一步抑制组分的结晶作用，并且混合还优选在室温下进行。
以前还指出，可以向该混合物中加入另外的成分，优选地，该类成分在进行高能量的混合操作前被添加到赋形剂粉末中。所使用的成分一般包括(i)崩解剂如粘土、海藻酸及海藻酸盐、纤维素如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚合物如交联聚乙烯聚吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠、以及polacrilin钾、淀粉如羟乙酸淀粉钠、淀粉类和预胶化淀粉；(ii)润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶态二氧化硅、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙；和(iii)着色剂如焦糖，D&C和FD&C染料。其它附加成分包括助流剂、填充剂、粘合剂等等。
上述附加成分以及任何其它赋形剂或加工助剂可以根据需要来进行添加以生产出一种适于被加工成一种甾类激素产品的物质。
本发明的方法最适于制备包含一种或多种作为活性成分的甾类物质的口服避孕药，其中所说的甾类物质优选是孕激素和/或雌激素，所说的孕激素最优选肟炔诺酯，所说的雌激素最优选乙炔雌二醇。除肟炔诺酯外，本发明还可以制备包含作为孕激素的甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、去氧孕烯、3-ketodesorgestrel、或炔诺酮的口服避孕药。该口服避孕药还可以包含一种雌激素化合物如β-雌二醇、乙炔雌二醇、17-α乙炔雌二醇、3-甲基醚estropipate和美雌醇。不过，该方法适用于制备任何包含作为活性成分的、在水中具有低至中等溶解度并且可以以各种多晶型物的形式存在的物质的药物制剂，这些多晶型物中的一些可通过与赋形剂如乳糖的物理相互作用而被稳定从而产生一种能更迅速溶解的物质。此外，至于特定的活性成分，如上所述，该方法特别适用于包含在一种试剂盒中的各种效力的固体口服剂型的口服避孕药的制备。或者本发明的方法可被用于制备HRT产品，该产品也包含一般以不同于该口服避孕药的活性成分数量组合的雌激素和/或孕激素。
用下面的实施例来对本发明进行更详细的描述，这些实施例是为了说明并不是要对本发明的范围进行任何限制。
实施例1无定形乳糖/肟炔诺酯干研磨混合物无定形肟炔诺酯是通过将肟炔诺酯(200mg)溶解于5ml(DCM)二氯甲烷和0.26ml乙醇(EtOH)中制备的。通过0.2μm的过滤器对该溶液进行过滤，然后在减压下蒸发溶剂，从而得到无定形的固体。
将无定形和结晶形式的肟炔诺酯和乳糖的混合物研磨20分钟。用粉末X-射线衍射(PXRD)来证实各组分的无定形态和该混合物的无定形态。在下面对所得结果进行了描述并将其归纳于表5中。
将结晶肟炔诺酯∶结晶乳糖(1∶9)的混合物在Wig-L-Bug碾磨机中碾磨。用包含一个球的小型碾磨机对带有主要是结晶态乳糖的无定形肟炔诺酯进行处理，而用包含一个棒的较大的碾磨机对二者都是结晶态的物质进行处理。对晶态肟炔诺酯∶晶态乳糖的1∶1的混合物进行碾磨得到带有主要是晶态的乳糖的部分结晶的肟炔诺酯。
也对无定形肟炔诺酯和无定形乳糖(1∶9)的混合物进行了碾磨。所得的固体混合物对于两种组分而言都表现为无定形的PXRD模式。对无定形肟炔诺酯和无定形乳糖1∶1的混合物进行碾磨也可以得到非晶态的混合物。
表5用碾磨制备的无定形肟炔诺酯∶乳糖
a.在以分钟为单位的指定时间内用Wig-L-Bug(WLB)碾磨机对固体进行碾磨。
b.C＝晶态；A＝无定形；PC＝部分为晶态。
c.使用的都是晶态样品。
d.使用包含一个球的小型Wig-L-Bug碾磨机。
e.使用包含一个棒的大型Wig-L-Bug碾磨机。
f.使用的都是无定形样品。
实施例2无定形物质的稳定性研究这种研究表明在许多肟炔诺酯∶乳糖制剂中无定形肟炔诺酯都可以被乳糖所稳定。应力研究以及热分析(实施例3)表明了在肟炔诺酯∶乳糖混合物中肟炔诺酯的稳定性。
无定形肟炔诺酯是由DCM∶EtOH溶液制得的，在各种湿度条件下对其稳定性进行了研究以建立肟炔诺酯稳定性的基线。为了模拟药物产品，用如下四种方法之一来获得非晶态的肟炔诺酯∶乳糖混合物从EtOH∶H2O或2-BuOH∶H2O中共沉淀、喷雾干燥到无定形乳糖上、晶态混合物的碾磨、或无定形混合物的碾磨。还在不存在及存在等量乳糖的条件下研究了非晶态肟炔诺酯抵抗重结晶的物理稳定性。
如下制备各样品的物质无定形肟炔诺酯将肟炔诺酯(200mg)溶解于5mL DCM和0.26mL乙醇中。将该溶液通过0.2μm的过滤器过滤并且在减压条件下蒸发溶剂，得到无定形的固体。
无定形乳糖将FAST-FLO乳糖(516mg)溶解于17mL H2O中并使其通过0.2μm的过滤器过滤，然后将其冻干，得到一种干燥的物质。但是，该固体是部分结晶的。
共沉淀的肟炔诺酯/乳糖将肟炔诺酯(10mg)和FAST-FLO乳糖(91mg)溶解于143mLEtOH∶H2O(3.56∶1)中并使其通过0.45μm的过滤器过滤。在减压条件下蒸发溶剂，得到无定形的固体。
将肟炔诺酯(20mg)和FAST-FLO乳糖(180mg)溶解于65mL 2-丁醇∶水(68∶32)中并使其通过0.2μm的过滤器过滤。在30℃下减压蒸发溶剂，得到一种非晶态的固体。
在60℃下将肟炔诺酯(10mg)和FAST-FLO乳糖(90mg)溶解于29mL ACN∶H2O(2.6∶1)中并使其通过0.2μm的过滤器过滤。在35℃下减压蒸发溶剂，得到一种非晶态的固体。
喷雾干燥的肟炔诺酯/乳糖将无定形乳糖放置于一个圆底烧瓶中并将其与一个真空泵连接。将肟炔诺酯在95∶5 EtOH∶H2O中的溶液(0.5mg/mL)通过0.2μm的过滤器过滤，然后将其喷洒到该含有乳糖的圆底烧瓶中，同时使用真空。肟炔诺酯溶液在乳糖固体表面进行干燥，得到一种非晶态的肟炔诺酯。
将无定形乳糖在甲醇中的溶液施加到硅胶TLC上并在短波UV灯下进行观察。观察到一个UV活性的斑点。乳糖本身没有表现出UV活性的斑点。
碾磨的肟炔诺酯/乳糖将肟炔诺酯(50mg)和FAST-FLO乳糖(450mg)放置在一台Wig-L-Bug碾磨机中，用棒将其碾磨20分钟，得到非晶态的肟炔诺酯。
物理混合的肟炔诺酯/乳糖用刮勺将肟炔诺酯(2.2mg)和乳糖(2.6mg)在小瓶中混合1分钟。向其中再另外加入一定数量的乳糖(4.6mg)，然后将其用刮勺再混合1分钟。重复进行该操作直至将所有的乳糖(9.0mg、2.6mg，一共18.8mg)都加入到其中。
无定形物质的稳定性研究将一个盛有少量无定形物质的管瓶放置到一个包含盐水溶液的湿度室中，然后将该室密封。在给定的时间点用PXRD对该样品进行分析。PXRD使用Cu Kα辐射(1.5406.A)在Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪上进行PXRD分析。该仪器配有一根细焦点的X-射线管。将该管的电压和电流强度分别设置为40kV和40mA。将发散狭缝和散射狭缝设置为1°并将接受狭缝设置为0.15mm。用NaI闪烁检测器来对衍射辐射进行测定。使用3/分钟(0.4秒/0.2步距)从2.5至40°2的一种双-θ的θ连续扫描。每天对硅标准物进行分析以检查仪器定线。在石英进样管架上对各样品进行分析。
表6概括了该稳定性研究的结果。该数据证明与单独使用无定形肟炔诺酯相比，本发明所模拟的药物产品表现出良好的物理稳定性。在不存在乳糖的情况下，在0％的相对湿度下，无定形肟炔诺酯在低于3天的时间内重结晶，在31％和76％的相对湿度下，在少于1天的时间内重结晶。从EtOH∶H2O或2-BuOH∶H2O中获得的共沉淀物在0％RH下表现出稳定性(即肟炔诺酯重结晶开始)至90天或25天。在喷雾干燥或碾磨混合物中，肟炔诺酯在0％或31％RH下，在整个研究期间(97天)仍基本为非结晶态的形式。一种碾磨混合物在76％RH下表现出最好的稳定性，稳定非晶态的肟炔诺酯高至约82天。一种1∶1碾磨的无定形混合物出现部分结晶的肟炔诺酯并且在93天后，其仍然是部分结晶。从这些研究可以得出乳糖稳定了基本为非结晶形式的肟炔诺酯的结论。
表6无定形肟炔诺酯的稳定性
实施例3用常规的差示扫描量热法(DSC)对实施例2中所制备的乳糖/肟炔诺酯混合物进行热分析。
玻璃化转变温度和结晶放热曲线测定无定形物质表现出反映该无定形形式物理稳定性的玻璃化转变温度(Tg)。将稳定的混合物——肟炔诺酯∶乳糖(1∶9)混合物与各无定形物质一起进行检查以获得可看出与各单独组分系统相比较而言的各混合物稳定性的Tg值。玻璃化转变温度的测量通常需要靠DSC进行试验以获得一种观测玻璃化转变活动的最佳方法。无定形乳糖在114至115℃下表现出非常强的Tg活动。但是，无定形的肟炔诺酯并没有产生一致的Tg活动。一些无定形肟炔诺酯样品在122-123℃下产生了弱的Tg活动，而另一些样品表现出一种放热现象，这可能是由于肟炔诺酯的结晶作用所造成的。所有的肟炔诺酯样品在226-228℃下都表现出类似的吸热现象。样品的热重分析(TGA)在该温度下表现为快速失重，因此，高于220℃的吸热作用主要与降解作用相关。Merck指数列举出了在214-218℃下晶态肟炔诺酯的熔化温度。
所用的另一种DSC法显示出与肟炔诺酯的结晶作用相应的一致的热现象(Tc)。用这种热现象(Tc)来测定不同模拟药物产品的稳定性。如果肟炔诺酯被乳糖所稳定，则Tc温度应当较高。
与纯的无定形肟炔诺酯相比，所模拟的药物产品没有表现出或表现出了较高的结晶现象(Tc)(表7)。如果乳糖的确稳定了无定形的肟炔诺酯，则该Tc数据与该物理稳定性数据相一致。
表7无定形混合物的Tc测定
实施例4湿法/干法将一种孕激素如肟炔诺酯溶解于一种适宜的溶剂如甲醇或乙醇中。然后将该溶液沉积到一种包含乳糖和一些其它添加剂的粉末床上。该沉积作用将会产生一些溶液的小滴，在混合同时将其喷洒到该粉末床上以防止成块。在将所有的溶液都沉积了足够的时间后，用真空和加热来除去该溶剂。将预先确定的最小数量的溶剂除去后，将该混合物进行进一步的混合。例如在带有叶轮或切削刀片的几何滚筒混合器中来完成该混合，该混合进行足够长的时间以传递如上所述的机械能从而制造出一种具有基本为非结晶形式的稳定的孕激素的乳糖/孕激素粉末混合物。
权利要求
1.一种具有改善的溶解和释放速率性质的甾类激素产品，所说的产品包含一种与赋形剂混合的基本为非晶形式的甾类激素，所说的赋形剂稳定了所说的基本为非晶形的激素。
2.权利要求1的甾类激素产品，其中主要的赋形剂选自葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖结合剂、纤维素、淀粉以及它们的混合物。
3.权利要求1的甾类激素产品，其中所说的甾类激素是孕激素和雌激素中的至少一种。
4.权利要求3的甾类激素产品，其中所说的甾类激素是一种选自肟炔诺酯、甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、炔诺酮和去氧孕烯的孕激素。
5.权利要求4的甾类激素产品，其中所说的甾类激素是肟炔诺酯并且所说的赋形剂是乳糖。
6.权利要求3的甾类激素产品，其中所说的产品是口服避孕产品和激素替代治疗产品中的一种。
7.权利要求6的甾类激素产品，其中所说的产品是一种包含约10μg至约50μg雌激素和/或约50μg至约300μg孕激素的口服避孕产品。
8.权利要求7的甾类激素产品，其中所说的孕激素是肟炔诺酯并且所说的赋形剂是乳糖。
9.一种制备具有改善的溶解和释放速率性质的甾类激素产品的方法，所说方法包括的步骤有制备一种包含至少一种甾类激素和至少一种赋形剂的混合物；给予所说混合物足够的机械能以产生一种其中基本为非晶形式的激素被所说赋形剂所稳定的赋形剂/激素粉末混合物；和由粉末混合物形成所说的产品。
10.权利要求9的方法，其中将至少约0.1hp-min/kg的机械能给予所说的混合物以形成粉末混合物。
11.权利要求9的方法，其中给予该混合物机械能的步骤的另一个特征在于该混合物接受高能混合。
12.权利要求9的方法，其中所说的混合物包含一种比例为约1/1至约1/10的激素/赋形剂。
13.权利要求9的方法，其中所说的主要的赋形剂选自葡萄糖、果糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、dextrate、纤维素、淀粉以及它们的混合物。
14.权利要求9的方法，其中所说的甾类激素是孕激素和雌激素中的至少一种。
15.权利要求14的方法，其中所说的甾类激素是一种选自肟炔诺酯、甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、炔诺酮以及去氧孕烯的孕激素。
16.权利要求15的方法，其中所说的甾类激素是肟炔诺酯并且所说的赋形剂是乳糖。
17.权利要求9的方法，其中所说的制备该混合物的步骤包括如下步骤制备一种在适宜溶剂中的激素溶液；将所说溶液与所说赋形剂均匀混合；和除去所说的溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种甾类激素产品，如口服避孕产品，包括至少一种与赋形剂混合并具有改善的溶解和释放速率性质的甾类活性成分。本发明进一步涉及一种制备该类甾类激素产品的方法，其中所说激素和赋形剂的混合物接受了足够的机械能从而形成一种其中基本为非晶态形式的激素产品被赋形剂所稳定的粉末混合物。
文档编号A61K9/14GK1489468SQ01822557
公开日2004年4月14日 申请日期2001年12月13日 优先权日2000年12月14日
发明者T·舒尔茨, B·A·克拉克, A·法佐内, T 舒尔茨, 克拉克, 裟 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司
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