血液脂质改善剂组合物的制作方法
专利名称：血液脂质改善剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种或2种以上。
背景技术：
过氧化脂质在血液中浓度增加时，具有引起动脉硬化的血管内皮细胞障碍、血小板凝集亢进、泡沫细胞形成等作用，因此过氧化脂质降低剂是有用的药物。
辛伐他汀是在生物体内通过抑制HMG-CoA还原酶，具有降低血液中总胆固醇量的作用的药物，也已知降低血液中过氧化脂质的作用。
另一方面，核黄素类、生育酚类和抗坏血酸类的抗氧化作用是众所周知的，另外对于泛硫乙胺和牛磺酸，也已知具有降低血液中过氧化脂质的作用(文献含硫氨基酸，Vol.7 No.1 1984 p.201-205以及Geriat.Med.，Vol.19 No.3 1981 p.415-422)。
发明公开本发明人对降低血中过氧化脂质量的组合物不断进行悉心研究，结果发现通过将辛伐他汀与某种维生素类或牛磺酸联用，能够显著降低血中过氧化脂质量等，从而完成了本发明。
本发明为一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种或2种以上。
辛伐他汀是指(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8 a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯及其盐(特别是钠盐)及其酸。
核黄素类是指核黄素以及丁酸核黄素等核黄素的酸酯，优选核黄素、磷酸核黄素钠、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸或黄素腺嘌呤二核苷酸钠，更优选磷酸核黄素钠或丁酸核黄素，特别优选丁酸核黄素。
生育酚类是指生育酚(消旋体和光学活性体)以及醋酸生育酚(消旋体和光学活性体)等生育酚的酸酯，优选琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚钙、醋酸d-α-生育酚、醋酸d1-α-生育酚、d-α-生育酚或d1-α-生育酚，更优选琥珀酸d1-α-生育酚或醋酸d-α-生育酚，特别优选醋酸d-α-生育酚。
抗坏血酸类是指抗坏血酸、抗坏血酸钠等抗坏血酸盐以及抗坏血酸硬脂酸酯等抗坏血酸的酸酯，优选抗坏血酸、抗坏血酸钠或抗坏血酸钙，更优选抗坏血酸。
泛硫乙胺是指2，4-二羟基-N-[3-[(2-巯基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺。
牛磺酸是指2-氨基乙磺酸及其盐。
血中过氧化脂质是存在于血液中的过氧化脂质，包括例如过氧化LDL(低密度脂蛋白)等。
血中脂质改善剂的“改善”是指临床上有意义地改善。
本发明的血中脂质改善剂组合物在固体制剂的场合，含有的辛伐他汀的重量％通常为0.005～3％，优选0.03～2％，核黄素类的重量％通常为0.002～40.0％，优选0.01～20.0％，抗坏血酸类的重量％通常为0.05～50.0％，优选0.5～25.0％，而且，生育酚类的重量％通常为0.002～40.0％，优选0.02～20.0％，另外，泛硫乙胺的重量％通常为0.3～50％，优选1.0～20％，且牛磺酸的重量％通常为0.3～50％，优选1～25％。
本发明的血中脂质改善剂组合物在液体制剂的场合，含有的辛伐他汀的含量通常为0.03～1mg/mL，优选0.05～0.5mg/mL，另外，核黄素类的含量通常为0.05～5mg/mL，优选0.1～3mg/mL，抗坏血酸类的含量通常为1～20mg/mL，优选2～10mg/mL，而且生育酚类的含量通常为0.5～5mg/mL，优选1.5～3mg/mL，另外，泛硫乙胺的含量通常为0.5～20mg/mL，优选1～10mg/mL，且牛磺酸的含量通常为1.0～50mg/mL，优选2～35mg/mL。
作为本发明的血中脂质改善剂组合物的具体剂型，例如片剂、细粒剂(包括散剂)、胶囊、液体制剂等，可以适当使用适于各种剂型的添加剂或基质，根据日本药典等记载的常规方法进行制备。
上述各种剂型中，根据其剂型，也可以使用通常使用的各种添加剂。
例如，片剂的场合，可以使用乳糖、结晶纤维素等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁等作为稳定剂，使用羟丙基纤维素等作为粘合剂，使用硬脂酸镁等作为润滑剂。
细粒剂和胶囊剂的场合，可以使用乳糖、精制蔗糖等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁等作为稳定剂，使用玉米淀粉等作为吸附剂，使用羟丙基纤维素、聚山梨醇酯等作为粘合剂。
液体制剂的场合，可以使用D-山梨醇溶液、蜂蜜等作为甜味剂，使用d1-苹果酸等作为矫味剂，使用乙二胺四乙酸钠等作为稳定剂，使用乙醇等作为溶解助剂，使用硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油60等作为增溶剂。
上述各种剂型中，根据需要，也可以添加交联聚维酮等崩解剂，硅酸钙等吸附剂，三氧化二铁、焦糖等着色剂，苯甲酸钠等pH调节剂，香料。
给予本发明的组合物时，可以同时给予组合物的各种成分，或者间隔一定时间分别给予组合物的各种成分。
上述“同时”给药，只要是能够在几乎相同的时间给药的给药方式即可，没有特别的限定，优选作为单一的组合物给药。
另外，上述“间隔一定时间分别”给药，只要是能够在不同的时间分别给药的给药方式即可，没有特别的限定，例如给予1种成分，接着在经过确定的时间后，给予其它成分的方法。
另外，给予的组合物的成分合计有3种以上时，“同时或间隔一定时间分别”给予，包括同时给予所有这些成分的方法，分别间隔一定时间各自独立给药的方法，同时给予2种以上，间隔一定时间给予剩余药物的方法，或者间隔一定时间给予2种以上，然后同时给予剩余药物的方法等。
发明的最佳实施方式以下例举实施例等，进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例1片剂(1)成分表1<核黄素> <抗坏血酸> <生育酚><泛硫乙胺><牛磺酸>
4片中 4片中 4片中 4片中 4片中(800mg) (1200mg) (900mg) (1200mg) (1200mg)辛伐他汀 10mg 10mg 10mg10mg 10mg丁酸核黄素 100mg - - - -抗坏血酸 - 500mg - - -琥珀酸dl- - - 200mg - -α-生育酚泛硫乙胺 - - - 500mg -牛磺酸 - - - - 500mg(氨基乙磺酸)结晶纤维素 120mg 12mg 12mg12mg 120mg偏硅酸铝酸镁 144mg - - - 144mg蔗糖脂肪酸酯 - 140mg 108mg 140mg -羟丙基纤维素 96mg 48mg 48mg48mg 96mg硬脂酸镁 24mg 24mg 24mg24mg 24mg交联聚维酮 100mg 48mg 48mg48mg 100mg乳糖 适量 适量 适量适量 适量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“片剂”一项制备片剂。
实施例2细粒剂(1)成分表2<核黄素><抗坏血酸> <生育酚> <泛硫乙胺><牛磺酸>
4包中 4包中 4包中4包中 4包中(4g)(5.2g) (4.2g) (4.6g)(5.2g)辛伐他汀 10mg10mg 10mg 10mg 10mg丁酸核黄素100mg - -- -抗坏血酸 - 1.0g -- -琥珀酸d1- - - 200mg- -α-生育酚泛硫乙胺 - - -500mg -牛磺酸- - -- 1.0g(氨基乙磺酸)精制蔗糖 1.4g1.6g 1.4g 1.6g 1.4g斯特维亚菊- 16mg -16mg -(stevia)提取物玉米淀粉 1.2g1.2g 1.2g 1.2g 1.2g聚山梨醇酯80 80mg48mg 48mg 48mg 80mg偏硅酸铝酸镁 144mg - 128mg- 144mg硬脂酸镁 24mg24mg 24mg 24mg 24mg乳糖 适量适量 适量 适量 适量
(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”一项制备颗粒剂。
实施例3胶囊剂(1)成分表3<核黄素> <抗坏血酸> <生育酚> <泛硫乙胺> <牛磺酸>
4胶囊中8胶囊中 4胶囊中8胶囊中 8胶囊中辛伐他汀 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg丁酸核黄素 100mg -- --抗坏血酸 - 500mg- --琥珀酸d1-- -200mg --α-生育酚泛硫乙胺 - -- 500mg -牛磺酸 - -- - 500mg(氨基乙磺酸)玉米淀粉 960mg 960mg840mg 960mg 960mg聚山梨醇酯80 80mg 48mg 48mg 48mg 80mg偏硅酸铝酸镁 144mg -128mg - 144mg硬脂酸镁 24mg 24mg 24mg 24mg 24mg乳糖 适量 适量 适量 适量 适量小计 1520mg 1940mg 1580mg1940mg2008mg胶囊 320mg 640mg320mg 640mg 640mg合计 1840mg 2580mg 1900mg2580mg2648mg
(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”一项制备细粒剂，然后填充至胶囊中，制得硬胶囊剂。
实施例4液体制剂(1)成分表4<核黄素><抗坏血酸><生育酚> <泛硫乙胺> <牛磺酸>
100mL中 100mL中 100mL中100mL中 100mL中辛伐他汀10mg10mg 10mg 10mg 10mg磷酸核黄素钠200mg - - --抗坏血酸- 500mg - --醋酸d-α-生育酚 - - 50mg --泛硫乙胺- - - 500mg-牛磺酸 - - - -500mg(氨基乙磺酸)D-山梨醇液 4g 6g4g 6g 4g(70％)蜂蜜 7g 8g 7g8g 7gd1-苹果酸 200mg- 200mg -200mg乙二胺四乙酸钠 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg乙醇 2mL 2mL2mL 2mL 2mL硬脂酸聚氧乙烯 100mg100mg 100mg 100mg100mg硬化蓖麻油60
苯甲酸钠60mg60mg60mg60mg60mg香料微量微量微量微量微量蒸馏水 适量适量适量适量适量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“液体制剂”一项制备液体制剂。
(试验例)血中过氧化脂质量等的改善作用的评价试验<试验方法>
(1)被测物质辛伐他汀、丁酸核黄素、醋酸d-α-生育酚、抗坏血酸、泛硫乙胺和牛磺酸分别采购和使用Chemtech Labo、三菱东京制药、Eisai、日本ROCHE、Nacalai Tesque、第一制药制的产品。
(2)试验动物作为试验动物，由Covance Research Products Inc.购入5月龄的雄性小猎犬(Beagle)，经过约1个月的检疫和驯化饲养后使用。
(3)给药剂型、制剂的配制方法和制剂的保存方法在由TORPAC公司购入的明胶胶囊(1/2盎司)中填充根据各试验动物体重计算出的必要量的辛伐他汀或各种配合剂。另外，辛伐他汀填充后的胶囊在冷藏下保存直至给药前，填充配合剂的胶囊在室温下保存直至给药前。
另外，配合剂的场合，填充在相同的明胶胶囊中。
(4)给药途径和给药期间将填充有辛伐他汀或配合剂的胶囊每日1次在9:00～12:30之间强制口服给与试验动物。另外，试验动物在给药前2至3小时断食。
给药期间为11天。
(5)被测试样的配制和试验方法在开始给与胶囊前第1周和第2周、给药4天、8天和12天由头静脉取血约10mL。另外，取血前约18小时，给试验动物断食。将得到的血液收集在试管中，室温下放置30分钟至1小时后，离心分离(3000rpm，10分钟)，使用得到的血清，分别采用八木法、CEH-COD-POD法、GK-GPO-POD法、ACS-ACOD-POD法、UV-rate法和UV-rate法测定血中过氧化脂质、总胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、GOT和CPK含量。
另外，过氧化脂质及其它含量的测定中，使用日立制作所的荧光光度计F3000、Instrumentation Laboratory社的全自动分析装置Monarch以及日立制作所的自动分析装置7170。
<试验结果>
以给药2周以及1周前的血中过氧化脂质量等的平均值为100，换算求出辛伐他汀与丁酸核黄素、醋酸d-α-生育酚、抗坏血酸、泛硫乙胺和牛磺酸各自的给药量的单剂以及配合剂的血中过氧化脂质量等。各数值为1组5只的平均值。
(辛伐他汀与丁酸核黄素的联用效果)表5被测物质 血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂96.286.4 91.0(1mg)丁酸核黄素单剂 88.9101.080.8(200mg)辛伐他汀89.575.9 84.8(1mg)+丁酸核黄素(200mg)
表6被测物质 血中游离脂肪酸量(mg/Kg)给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 93.8 99.397.0(1mg)丁酸核黄素单剂 97.6 101.2 92.9(200mg)辛伐他汀 102.6 84.372.4(1mg)+丁酸核黄素(200mg)(辛伐他汀与醋酸d-α-生育酚的联用效果)表7被测物质血中过氧化脂质量(mg/Kg)给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 96.2 86.4 91.0(1mg)醋酸d-α-生育酚106.3 119.075.9单剂(300mg)
辛伐他汀85.1 67.2 75.2(1mg)+醋酸d-α-生育酚(300mg)表8被测物质 血中游离脂肪酸量(mg/Kg) 给药后4天给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 93.8 99.3 97.0(1mg)醋酸d-α-生育酚 115.4103.1 86.2单剂(300mg)辛伐他汀 94.3 95.7 81.6(1mg)+醋酸d-α-生育酚(300mg)
表9被测物质GOT量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 98.1 93.9100.4(1mg)醋酸d-α-生育酚 114.9 139.7 109.1单剂(300mg)辛伐他汀 89.185.6 89.1(1mg)+醋酸d-α-生育酚(300mg)(辛伐他汀与抗坏血酸的联用效果)
表10被测物质 血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 96.286.4 91.0(1mg)抗坏血酸单剂 87.689.9 94.4(500mg)辛伐他汀 85.375.7 78.9(1mg)+抗坏血酸(500mg)表11被测物质血中游离脂肪酸量(mg/Kg)给药后4天给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 93.8 99.3 97.0(1mg)抗坏血酸单剂 87.4 109.697.8(500mg)辛伐他汀 82.8 76.1 69.5(1mg)+抗坏血酸(500mg)
表12被测物质CPK量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂94.599.4 91.0(1mg)抗坏血酸单剂98.395.1 91.5(500mg)辛伐他汀90.688.8 89.3(1mg)+抗坏血酸(500mg)(辛伐他汀与泛硫乙胺的联用效果)表13被测物质 血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 96.2 86.4 91.0(1mg)泛硫乙胺 82.5 105.087.5(300mg)辛伐他汀 83.8 75.4 75.9(1mg)+泛硫乙胺(300mg)
表14被测物质 血中甘油三酯量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 97.688.9 89.3(1mg)泛硫乙胺 104.4 103.9 96.6(300mg)辛伐他汀 98.984.8 83.9(1mg)+泛硫乙胺(300mg)(辛伐他汀与牛磺酸的联用效果)表15被测物质血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 96.2 86.4 91.0(1mg)牛磺酸 95.8 93.8 87.5(1000mg)辛伐他汀 83.7 76.2 80.5(1mg)+牛磺酸(1000mg)
表16被测物质血中总胆固醇量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂102.1 93.286.6(1mg)牛磺酸 95.990.287.2(1000mg)辛伐他汀98.679.074.8(1mg)+牛磺酸(1000mg)表17被测物质血中甘油三酯量(mg/Kg) 给药后4天给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 97.6 88.9 89.3(1mg)牛磺酸98.6 95.8 80.8(1000mg)辛伐他汀 97.2 77.1 71.4(1mg)+牛磺酸(1000mg)
工业实用性本发明的辛伐他汀与抗坏血酸等组合而成的组合物具有优良的降低血中过氧化脂质量等的作用，因此作为血中脂质改善剂有用。
权利要求
1.一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种或2种以上。
2.如权利要求1所述的组合物，核黄素类是核黄素、磷酸核黄素钠、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸或黄素腺嘌呤二核苷酸钠。
3.如权利要求1所述的组合物，核黄素类是磷酸核黄素钠或丁酸核黄素。
4.如权利要求1所述的组合物，核黄素类是丁酸核黄素。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的组合物，生育酚类是琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚钙、醋酸d-α-生育酚、醋酸d1-α-生育酚、d-α-生育酚或d1-α-生育酚。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的组合物，生育酚类是琥珀酸d1-α-生育酚或醋酸d-α-生育酚。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的组合物，生育酚类是醋酸d-α-生育酚。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的组合物，抗坏血酸类是抗坏血酸、抗坏血酸钠或抗坏血酸钙。
9.如权利要求1至7中任意一项所述的组合物，抗坏血酸类是抗坏血酸。
10.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和丁酸核黄素。
11.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和抗坏血酸。
12.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和醋酸d-α-生育酚。
13.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和泛硫乙胺。
14.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和牛磺酸。
全文摘要
本发明涉及一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、d－α－生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种以上。
文档编号A61K31/365GK1489462SQ01822639
公开日2004年4月14日 申请日期2001年12月12日 优先权日2000年12月14日
发明者大泽常起, 高木郁夫, 清水一平, 近藤达仁, 中山正人, 鸟住保博, 人, 仁, 博, 夫, 平 申请人:三共株式会社
技术领域：
本发明涉及一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种或2种以上。
背景技术：
过氧化脂质在血液中浓度增加时，具有引起动脉硬化的血管内皮细胞障碍、血小板凝集亢进、泡沫细胞形成等作用，因此过氧化脂质降低剂是有用的药物。
辛伐他汀是在生物体内通过抑制HMG-CoA还原酶，具有降低血液中总胆固醇量的作用的药物，也已知降低血液中过氧化脂质的作用。
另一方面，核黄素类、生育酚类和抗坏血酸类的抗氧化作用是众所周知的，另外对于泛硫乙胺和牛磺酸，也已知具有降低血液中过氧化脂质的作用(文献含硫氨基酸，Vol.7 No.1 1984 p.201-205以及Geriat.Med.，Vol.19 No.3 1981 p.415-422)。
发明公开本发明人对降低血中过氧化脂质量的组合物不断进行悉心研究，结果发现通过将辛伐他汀与某种维生素类或牛磺酸联用，能够显著降低血中过氧化脂质量等，从而完成了本发明。
本发明为一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种或2种以上。
辛伐他汀是指(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8 a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯及其盐(特别是钠盐)及其酸。
核黄素类是指核黄素以及丁酸核黄素等核黄素的酸酯，优选核黄素、磷酸核黄素钠、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸或黄素腺嘌呤二核苷酸钠，更优选磷酸核黄素钠或丁酸核黄素，特别优选丁酸核黄素。
生育酚类是指生育酚(消旋体和光学活性体)以及醋酸生育酚(消旋体和光学活性体)等生育酚的酸酯，优选琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚钙、醋酸d-α-生育酚、醋酸d1-α-生育酚、d-α-生育酚或d1-α-生育酚，更优选琥珀酸d1-α-生育酚或醋酸d-α-生育酚，特别优选醋酸d-α-生育酚。
抗坏血酸类是指抗坏血酸、抗坏血酸钠等抗坏血酸盐以及抗坏血酸硬脂酸酯等抗坏血酸的酸酯，优选抗坏血酸、抗坏血酸钠或抗坏血酸钙，更优选抗坏血酸。
泛硫乙胺是指2，4-二羟基-N-[3-[(2-巯基乙基)氨基]-3-氧代丙基]-3，3-二甲基丁酰胺。
牛磺酸是指2-氨基乙磺酸及其盐。
血中过氧化脂质是存在于血液中的过氧化脂质，包括例如过氧化LDL(低密度脂蛋白)等。
血中脂质改善剂的“改善”是指临床上有意义地改善。
本发明的血中脂质改善剂组合物在固体制剂的场合，含有的辛伐他汀的重量％通常为0.005～3％，优选0.03～2％，核黄素类的重量％通常为0.002～40.0％，优选0.01～20.0％，抗坏血酸类的重量％通常为0.05～50.0％，优选0.5～25.0％，而且，生育酚类的重量％通常为0.002～40.0％，优选0.02～20.0％，另外，泛硫乙胺的重量％通常为0.3～50％，优选1.0～20％，且牛磺酸的重量％通常为0.3～50％，优选1～25％。
本发明的血中脂质改善剂组合物在液体制剂的场合，含有的辛伐他汀的含量通常为0.03～1mg/mL，优选0.05～0.5mg/mL，另外，核黄素类的含量通常为0.05～5mg/mL，优选0.1～3mg/mL，抗坏血酸类的含量通常为1～20mg/mL，优选2～10mg/mL，而且生育酚类的含量通常为0.5～5mg/mL，优选1.5～3mg/mL，另外，泛硫乙胺的含量通常为0.5～20mg/mL，优选1～10mg/mL，且牛磺酸的含量通常为1.0～50mg/mL，优选2～35mg/mL。
作为本发明的血中脂质改善剂组合物的具体剂型，例如片剂、细粒剂(包括散剂)、胶囊、液体制剂等，可以适当使用适于各种剂型的添加剂或基质，根据日本药典等记载的常规方法进行制备。
上述各种剂型中，根据其剂型，也可以使用通常使用的各种添加剂。
例如，片剂的场合，可以使用乳糖、结晶纤维素等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁等作为稳定剂，使用羟丙基纤维素等作为粘合剂，使用硬脂酸镁等作为润滑剂。
细粒剂和胶囊剂的场合，可以使用乳糖、精制蔗糖等作为赋形剂，使用偏硅酸铝酸镁等作为稳定剂，使用玉米淀粉等作为吸附剂，使用羟丙基纤维素、聚山梨醇酯等作为粘合剂。
液体制剂的场合，可以使用D-山梨醇溶液、蜂蜜等作为甜味剂，使用d1-苹果酸等作为矫味剂，使用乙二胺四乙酸钠等作为稳定剂，使用乙醇等作为溶解助剂，使用硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油60等作为增溶剂。
上述各种剂型中，根据需要，也可以添加交联聚维酮等崩解剂，硅酸钙等吸附剂，三氧化二铁、焦糖等着色剂，苯甲酸钠等pH调节剂，香料。
给予本发明的组合物时，可以同时给予组合物的各种成分，或者间隔一定时间分别给予组合物的各种成分。
上述“同时”给药，只要是能够在几乎相同的时间给药的给药方式即可，没有特别的限定，优选作为单一的组合物给药。
另外，上述“间隔一定时间分别”给药，只要是能够在不同的时间分别给药的给药方式即可，没有特别的限定，例如给予1种成分，接着在经过确定的时间后，给予其它成分的方法。
另外，给予的组合物的成分合计有3种以上时，“同时或间隔一定时间分别”给予，包括同时给予所有这些成分的方法，分别间隔一定时间各自独立给药的方法，同时给予2种以上，间隔一定时间给予剩余药物的方法，或者间隔一定时间给予2种以上，然后同时给予剩余药物的方法等。
发明的最佳实施方式以下例举实施例等，进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例1片剂(1)成分表1<核黄素> <抗坏血酸> <生育酚><泛硫乙胺><牛磺酸>
4片中 4片中 4片中 4片中 4片中(800mg) (1200mg) (900mg) (1200mg) (1200mg)辛伐他汀 10mg 10mg 10mg10mg 10mg丁酸核黄素 100mg - - - -抗坏血酸 - 500mg - - -琥珀酸dl- - - 200mg - -α-生育酚泛硫乙胺 - - - 500mg -牛磺酸 - - - - 500mg(氨基乙磺酸)结晶纤维素 120mg 12mg 12mg12mg 120mg偏硅酸铝酸镁 144mg - - - 144mg蔗糖脂肪酸酯 - 140mg 108mg 140mg -羟丙基纤维素 96mg 48mg 48mg48mg 96mg硬脂酸镁 24mg 24mg 24mg24mg 24mg交联聚维酮 100mg 48mg 48mg48mg 100mg乳糖 适量 适量 适量适量 适量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“片剂”一项制备片剂。
实施例2细粒剂(1)成分表2<核黄素><抗坏血酸> <生育酚> <泛硫乙胺><牛磺酸>
4包中 4包中 4包中4包中 4包中(4g)(5.2g) (4.2g) (4.6g)(5.2g)辛伐他汀 10mg10mg 10mg 10mg 10mg丁酸核黄素100mg - -- -抗坏血酸 - 1.0g -- -琥珀酸d1- - - 200mg- -α-生育酚泛硫乙胺 - - -500mg -牛磺酸- - -- 1.0g(氨基乙磺酸)精制蔗糖 1.4g1.6g 1.4g 1.6g 1.4g斯特维亚菊- 16mg -16mg -(stevia)提取物玉米淀粉 1.2g1.2g 1.2g 1.2g 1.2g聚山梨醇酯80 80mg48mg 48mg 48mg 80mg偏硅酸铝酸镁 144mg - 128mg- 144mg硬脂酸镁 24mg24mg 24mg 24mg 24mg乳糖 适量适量 适量 适量 适量
(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”一项制备颗粒剂。
实施例3胶囊剂(1)成分表3<核黄素> <抗坏血酸> <生育酚> <泛硫乙胺> <牛磺酸>
4胶囊中8胶囊中 4胶囊中8胶囊中 8胶囊中辛伐他汀 10mg 10mg 10mg 10mg 10mg丁酸核黄素 100mg -- --抗坏血酸 - 500mg- --琥珀酸d1-- -200mg --α-生育酚泛硫乙胺 - -- 500mg -牛磺酸 - -- - 500mg(氨基乙磺酸)玉米淀粉 960mg 960mg840mg 960mg 960mg聚山梨醇酯80 80mg 48mg 48mg 48mg 80mg偏硅酸铝酸镁 144mg -128mg - 144mg硬脂酸镁 24mg 24mg 24mg 24mg 24mg乳糖 适量 适量 适量 适量 适量小计 1520mg 1940mg 1580mg1940mg2008mg胶囊 320mg 640mg320mg 640mg 640mg合计 1840mg 2580mg 1900mg2580mg2648mg
(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“颗粒剂”一项制备细粒剂，然后填充至胶囊中，制得硬胶囊剂。
实施例4液体制剂(1)成分表4<核黄素><抗坏血酸><生育酚> <泛硫乙胺> <牛磺酸>
100mL中 100mL中 100mL中100mL中 100mL中辛伐他汀10mg10mg 10mg 10mg 10mg磷酸核黄素钠200mg - - --抗坏血酸- 500mg - --醋酸d-α-生育酚 - - 50mg --泛硫乙胺- - - 500mg-牛磺酸 - - - -500mg(氨基乙磺酸)D-山梨醇液 4g 6g4g 6g 4g(70％)蜂蜜 7g 8g 7g8g 7gd1-苹果酸 200mg- 200mg -200mg乙二胺四乙酸钠 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg乙醇 2mL 2mL2mL 2mL 2mL硬脂酸聚氧乙烯 100mg100mg 100mg 100mg100mg硬化蓖麻油60
苯甲酸钠60mg60mg60mg60mg60mg香料微量微量微量微量微量蒸馏水 适量适量适量适量适量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本药典制剂总则“液体制剂”一项制备液体制剂。
(试验例)血中过氧化脂质量等的改善作用的评价试验<试验方法>
(1)被测物质辛伐他汀、丁酸核黄素、醋酸d-α-生育酚、抗坏血酸、泛硫乙胺和牛磺酸分别采购和使用Chemtech Labo、三菱东京制药、Eisai、日本ROCHE、Nacalai Tesque、第一制药制的产品。
(2)试验动物作为试验动物，由Covance Research Products Inc.购入5月龄的雄性小猎犬(Beagle)，经过约1个月的检疫和驯化饲养后使用。
(3)给药剂型、制剂的配制方法和制剂的保存方法在由TORPAC公司购入的明胶胶囊(1/2盎司)中填充根据各试验动物体重计算出的必要量的辛伐他汀或各种配合剂。另外，辛伐他汀填充后的胶囊在冷藏下保存直至给药前，填充配合剂的胶囊在室温下保存直至给药前。
另外，配合剂的场合，填充在相同的明胶胶囊中。
(4)给药途径和给药期间将填充有辛伐他汀或配合剂的胶囊每日1次在9:00～12:30之间强制口服给与试验动物。另外，试验动物在给药前2至3小时断食。
给药期间为11天。
(5)被测试样的配制和试验方法在开始给与胶囊前第1周和第2周、给药4天、8天和12天由头静脉取血约10mL。另外，取血前约18小时，给试验动物断食。将得到的血液收集在试管中，室温下放置30分钟至1小时后，离心分离(3000rpm，10分钟)，使用得到的血清，分别采用八木法、CEH-COD-POD法、GK-GPO-POD法、ACS-ACOD-POD法、UV-rate法和UV-rate法测定血中过氧化脂质、总胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、GOT和CPK含量。
另外，过氧化脂质及其它含量的测定中，使用日立制作所的荧光光度计F3000、Instrumentation Laboratory社的全自动分析装置Monarch以及日立制作所的自动分析装置7170。
<试验结果>
以给药2周以及1周前的血中过氧化脂质量等的平均值为100，换算求出辛伐他汀与丁酸核黄素、醋酸d-α-生育酚、抗坏血酸、泛硫乙胺和牛磺酸各自的给药量的单剂以及配合剂的血中过氧化脂质量等。各数值为1组5只的平均值。
(辛伐他汀与丁酸核黄素的联用效果)表5被测物质 血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂96.286.4 91.0(1mg)丁酸核黄素单剂 88.9101.080.8(200mg)辛伐他汀89.575.9 84.8(1mg)+丁酸核黄素(200mg)
表6被测物质 血中游离脂肪酸量(mg/Kg)给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 93.8 99.397.0(1mg)丁酸核黄素单剂 97.6 101.2 92.9(200mg)辛伐他汀 102.6 84.372.4(1mg)+丁酸核黄素(200mg)(辛伐他汀与醋酸d-α-生育酚的联用效果)表7被测物质血中过氧化脂质量(mg/Kg)给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 96.2 86.4 91.0(1mg)醋酸d-α-生育酚106.3 119.075.9单剂(300mg)
辛伐他汀85.1 67.2 75.2(1mg)+醋酸d-α-生育酚(300mg)表8被测物质 血中游离脂肪酸量(mg/Kg) 给药后4天给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 93.8 99.3 97.0(1mg)醋酸d-α-生育酚 115.4103.1 86.2单剂(300mg)辛伐他汀 94.3 95.7 81.6(1mg)+醋酸d-α-生育酚(300mg)
表9被测物质GOT量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 98.1 93.9100.4(1mg)醋酸d-α-生育酚 114.9 139.7 109.1单剂(300mg)辛伐他汀 89.185.6 89.1(1mg)+醋酸d-α-生育酚(300mg)(辛伐他汀与抗坏血酸的联用效果)
表10被测物质 血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 96.286.4 91.0(1mg)抗坏血酸单剂 87.689.9 94.4(500mg)辛伐他汀 85.375.7 78.9(1mg)+抗坏血酸(500mg)表11被测物质血中游离脂肪酸量(mg/Kg)给药后4天给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 93.8 99.3 97.0(1mg)抗坏血酸单剂 87.4 109.697.8(500mg)辛伐他汀 82.8 76.1 69.5(1mg)+抗坏血酸(500mg)
表12被测物质CPK量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂94.599.4 91.0(1mg)抗坏血酸单剂98.395.1 91.5(500mg)辛伐他汀90.688.8 89.3(1mg)+抗坏血酸(500mg)(辛伐他汀与泛硫乙胺的联用效果)表13被测物质 血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 96.2 86.4 91.0(1mg)泛硫乙胺 82.5 105.087.5(300mg)辛伐他汀 83.8 75.4 75.9(1mg)+泛硫乙胺(300mg)
表14被测物质 血中甘油三酯量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 97.688.9 89.3(1mg)泛硫乙胺 104.4 103.9 96.6(300mg)辛伐他汀 98.984.8 83.9(1mg)+泛硫乙胺(300mg)(辛伐他汀与牛磺酸的联用效果)表15被测物质血中过氧化脂质量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天给药后12天辛伐他汀单剂 96.2 86.4 91.0(1mg)牛磺酸 95.8 93.8 87.5(1000mg)辛伐他汀 83.7 76.2 80.5(1mg)+牛磺酸(1000mg)
表16被测物质血中总胆固醇量(mg/Kg) 给药后4天 给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂102.1 93.286.6(1mg)牛磺酸 95.990.287.2(1000mg)辛伐他汀98.679.074.8(1mg)+牛磺酸(1000mg)表17被测物质血中甘油三酯量(mg/Kg) 给药后4天给药后8天 给药后12天辛伐他汀单剂 97.6 88.9 89.3(1mg)牛磺酸98.6 95.8 80.8(1000mg)辛伐他汀 97.2 77.1 71.4(1mg)+牛磺酸(1000mg)
工业实用性本发明的辛伐他汀与抗坏血酸等组合而成的组合物具有优良的降低血中过氧化脂质量等的作用，因此作为血中脂质改善剂有用。
权利要求
1.一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种或2种以上。
2.如权利要求1所述的组合物，核黄素类是核黄素、磷酸核黄素钠、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸或黄素腺嘌呤二核苷酸钠。
3.如权利要求1所述的组合物，核黄素类是磷酸核黄素钠或丁酸核黄素。
4.如权利要求1所述的组合物，核黄素类是丁酸核黄素。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的组合物，生育酚类是琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚、琥珀酸d1-α-生育酚钙、醋酸d-α-生育酚、醋酸d1-α-生育酚、d-α-生育酚或d1-α-生育酚。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的组合物，生育酚类是琥珀酸d1-α-生育酚或醋酸d-α-生育酚。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的组合物，生育酚类是醋酸d-α-生育酚。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的组合物，抗坏血酸类是抗坏血酸、抗坏血酸钠或抗坏血酸钙。
9.如权利要求1至7中任意一项所述的组合物，抗坏血酸类是抗坏血酸。
10.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和丁酸核黄素。
11.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和抗坏血酸。
12.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和醋酸d-α-生育酚。
13.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和泛硫乙胺。
14.一种血中脂质改善剂组合物，含有辛伐他汀和牛磺酸。
全文摘要
本发明涉及一种血中脂质改善剂组合物，其含有辛伐他汀以及选自核黄素类、d－α－生育酚类、抗坏血酸类、泛硫乙胺和牛磺酸中的1种以上。
文档编号A61K31/365GK1489462SQ01822639
公开日2004年4月14日 申请日期2001年12月12日 优先权日2000年12月14日
发明者大泽常起, 高木郁夫, 清水一平, 近藤达仁, 中山正人, 鸟住保博, 人, 仁, 博, 夫, 平 申请人:三共株式会社
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