大环内酯的制作方法

专利名称：大环内酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有抗菌活性的半合成大环内酯。更特别地，本发明涉及11，12γ内酯酮取代的大环内酯(lactone ketolide)，它们的制备方法，包含它们的组合物和在医学中的应用。
EP 1114826尤其一般性公开了具有抗菌活性的式(A)大环内酯化合物。
其中R1是氢或羟基保护基；R4尤其是任选取代的C1-10烷基，X1尤其是氧，X2尤其是CH2，Y是NH，O或S，R5尤其是C(O)和R13是氢或卤素。
我们现在发现具有抗菌活性的新11，12γ内酯酮取代的大环内酯。
因此，本发明提供通式(I)的化合物。
其中
R是氢，氰基，(CH2)nA-X-R4或(CH2)nR5；A是选自-N(R6)-，-N[C(O)R6]-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)S(O)2-，-N(R6)C(O)O-，-N＝C(R6)-或-N(R6)C(Y)N(R7)-的基团；R1是C1-6烷基或C3-6链烯基；R2是氢或羟基保护基；R3是氢或卤素；X是键，C1-10亚烷基(alkylene)，C2-10亚烷烯基(alkenylene)或C2-10亚烷炔基(alkynylene)链，其中所述的链i)任选地被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-N(R8)-，-C(O)-，-N(R8)C(Y)N(R9)-，-S(O)m-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)C(O)C(O)-，-C(O)O-或-C(NOR6)-和/或ii)任选被一个或两个基团取代，所述的取代基选自C1-4烷基，氧，C1-4烷氧基，卤素，氰基，苯氧基，羟基，NR8R9，N(R8)C(O)R9，＝NOR6，NR8C(Y)NR9或任选取代的苯基；R4是选自氢，任选取代的苯基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的9到10元稠合双环的碳环，任选取代的5或6元杂芳基，其中5-元杂芳基含有至少一个杂原子，所述的杂原子选自氧，硫或氮，所述6-元杂芳基含有1-3个氮原子，任选取代的5-6元杂环，或R4是任选取代的9或10元稠合双环的杂环，所述的杂环具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子；R5是5或6元含有至少一个氮的杂环，任选被一个或两个基团取代，所述的取代基选自氧，或R5是9或10元稠合双环的杂环，所述的双杂环具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子；R6和R7独立地为氢，C1-4烷基或苯基，其任选被一个或两个C1-4烷基取代；R8和R9独立地为氢，苯基(可被一个或两个C1-4烷基取代)或R8和R9独立地为C1-4烷基，其任选被一个或两个基团取代，所述的基团选自苯基，C1-4烷氧基，氰基，5-元含有一个或二个杂原子的杂芳基，所述的杂原子选自氧，硫或氮，或含有一个至三个氮原子的6-元杂芳基，羟基，氧代(oxo)，羧基(carboxy)；Y是氧或硫原子；n是0或1-3的整数；m是0，1或2；和药物可接受的盐和溶剂化物。
本发明进一步的实施方案提供式(I)的化合物和药物可接受的盐和溶剂化物， 其中R是(CH2)nA-X-R4；A是选自-N(R5)-，-N(R5)C(O)-，-N(R5)S(O)2-，或-N(R5)C(Y)N(R6)-；R1是氢，C1-6烷基或C3-6链烯基；R2是氢或羟基保护基；R3是氢或卤素；X是任选取代的C1-10亚烷基链，该链被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-N(R5)C(Y)N(R6)-，-S(O)m-，-N(R5)C(O)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)C(O)-，-C(O)O-或-C(NOR7)-或X是任选取代的C2-10亚烷烯基或任选取代的C2-10亚烷炔基链，其中所述的C2-10亚烷烯基或C2-10亚烷炔基链任选地被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-N(R5)-，-C(O)-，-N(R5)C(Y)N(R6)-，-S(O)m-，-N(R5)C(O)-，-C(O)N(R5)-，-N(R5)C(O)C(O)-，-C(O)O-或-C(NOR7)-；R4是选自氢；任选取代的苯基；任选取代的C3-7环烷基；任选取代的9到10元芳香稠合双环的碳环；任选取代的5或6元杂芳基，其中5-元杂芳基含有至少一个杂原子，所述的杂原子选自氧，硫或氮，和6-元杂芳基含有一个至三个氮原子，任选取代的5-6元杂环，或R4是任选取代的含9或10元环的稠合双环的杂芳基，具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子；R5和R6独立地为氢，苯基(可被一个或两个C1-4烷基取代)或氮保护基或R5和R6独立地为C1-4烷基，其任选被一个或两个基团取代，所述的基团选自苯基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，氰基，硝基，5-元含有一个或二个杂原子的杂芳基，所述的杂原子选自氧，硫或氮和含有一个至三个氮原子的6-元杂芳基，羟基，氧代，羧基；R7是氢，C1-4烷基或苯基；Y是氧或硫原子；
n是0或1-5的整数；m是0，1或2；本发明进一步的实施方案提供式(I)的化合物和药物可接受的盐和溶剂化物， 其中R是氢，氰基或(CH2)nA(CH2)mR4；R1是C1-6烷基或C3-6链烯基；R2是氢或羟基保护基；R3是氢或卤素；R4是选自氢；任选取代的苯基；任选取代的9到10元芳香稠合双环的碳环；任选取代的5或6元杂芳基，其中5-元杂芳基含有至少一个杂原子，所述的杂原子选自氧，硫或氮，和6-元杂芳基含有一个至三个氮原子，或R4是任选取代的含9或10元环的稠合双环的杂芳基，其具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子；A是键或选自N(R5)，N[C(O)R5]，N(R5)C(O)，N(R5)S(O2)，N(R5)C(O)O，N＝C(R6)或N(R5)C(X)N(R6)；R5和R6独立地为氢，苯基，或C1-4烷基；X是氧或硫原子；
n或m独立地为0或1-5的整数，条件是n和m之和是0或1-5的整数；和药物可接受的盐和溶剂化物。
通式(I)的化合物合适的药物可接受的盐包括与药物可接受的有机或无机酸形成的酸加成盐类，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，烷基-或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐或p-甲苯磺酸盐)，磷酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，和马来酸盐。
式(I)的化合物和盐类可以形成溶剂化物，本发明包括所有这类溶剂化物。溶剂化物可以，例如，是水化物。
以下参考的本发明的化合物包括式(I)的化合物和它们的药物可接受的酸加成盐类，以及药物可接受的溶剂化物。
在所示的通式(I)中，实体的楔形键表示键是纸平面的上面。断键表示该键是平面纸之下。
本领域的普通技术员人员应当懂得当R是非氢，式(I)的化合物包含至少一个手性的中心(也就是式(I)中的碳原子21)，其可由公式(1a)和(1b)代表。
碳原子的构型(式1a中的21)以下简称为β构型，在式1b中21为α构型。
应当懂得，两种非对映体异构体(1a，1b)和混合物也在本发明范围内。
其中R2代表羟基保护基的化合物通常是制备其他的式(I)的化合物的中间体。
当基团OR2是保护的羟基时，其指非有毒的保护基，方便地OR2是酰氧基(即，乙酰氧基或苯甲酰氧基)。
本文所用的术语C1-4烷基作为基团或部分基团是指直链或支链烷基，含有1-4个碳原子；这些基团的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，n-丁基，异丁基和叔-丁基。
术语C1-10亚烷基链是指直链或支链，含有1-10碳原子，这些基团的例子包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，n-亚丁基，异亚丁基，叔-亚丁基，亚戊基，n-亚己基，n-亚辛基，n-亚壬基和n-亚癸基。
术语C2-10亚烷烯基链是指直链或支链亚烷基链，含有2-12碳原子和至少一个双键；这些基团的例子包括亚乙基，2-亚丙烯基，1-亚丙烯基，异亚丙烯基，2-亚丁烯基，2-亚戊烯基，2-亚己烯基等等。
术语C2-10亚烷炔基链是指直链或支链亚烷基链，含有2-12碳原子和至少一个叁键；这些基团的例子包括乙炔基，2-丙炔基，1-丙炔基，异丙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，2-己炔基等等。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
根据本发明，当R4是5或6元杂芳基，其包括呋喃基，噻吩基(thiophenyl)，吡咯基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-噁二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，5-噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-三嗪基或1，3，5-三嗪基等等。
术语9到10元稠合双环的杂环是指5，6/6，5或6，6双环系统，含有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子，其可以是饱和、非饱和或芳香的。术语9到10元稠合双环的杂环还指苯基稠合到5或6元杂环基。基团实例包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并噁唑基，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，二氢二氮杂萘基(dihydrophthazinyl)，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基，咪唑并[4，5-b]吡啶基，1，3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，2H-苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，5-氧代-2，3二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基，1，3-苯并噻唑基，1，4，5，6四氢哒嗪基，1，2，3，4，7，8六氢蝶啶基，2-硫代-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基，3，7-二氢-1H-嘌呤-8-基，3，4二氢嘧啶-1-基，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯基(dioxinyl)，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)，2H-色烯基，苯并二氢吡喃基(chromanyl)，3，4-二氢2，3-二氮杂萘基，2，3二氢-1H-吲哚基，1，3-二氢-2H-异吲哚-2基，2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢蝶啶基，噻吩并[3，2-d]嘧啶基，4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[[2，3-d]嘧啶基，1，3-二甲基-6-氧代-2-硫代-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤基，1，2二氢异喹啉基，2-氧代-1，3-苯并噁唑基，2，3-二氢-5H-1，3-噻唑并[3，2-a]嘧啶基，5，6，7，8-四氢-喹唑啉基，4-氧代苯并二氢吡喃基，1，3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，嘌呤基，呋喃基吡啶基，噻吩基嘧啶基，噻吩基吡啶基，吡咯基吡啶基，噁唑基吡啶基，噻唑基吡啶基，3，4二氢嘧啶-1-基咪唑基吡啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，5-二氮杂萘基，吡唑基[3，4]吡啶，1，2二氢异喹啉基，肉啉基，2，3二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基，1，8二氮杂萘基，1，6二氮杂萘基，3，4二氢-2H-1，4-苯并噻唑，4，8-二羟基-喹啉基，1-氧代-1，2-二氢-异喹啉基或4-苯基-[1，2，3]噻二唑基等等。
术语5或6元杂环基是指5或6元含至少一个杂原子的环，杂原子选自氧，硫或氮，其可以是饱和或非饱和。这些基团的例子包括哌啶基，2-氧代二氢呋喃基，哌嗪基，吗啉基，吡唑烷基，1，2二氢-3H-吡唑基，咪唑烷基或吡咯烷基等等。
术语9到10元稠合双环的碳环基是指5，6/6，5或6，6双环碳环系统，其可以是饱和、非饱和或芳香的。也是指苯基稠合到5或6元饱和或非饱和的碳环基。这些基团的例子包括萘基，1，2，3，4-四氢萘基，茚基(indenyl)或2，3-二氢化茚基(indanyl)等等。
术语任选取代的苯基，任选取代的5-6元杂环基，任选取代的9到10元稠合双环的碳环基，任选取代的9到10元稠合双环的杂环基，或任选取代的5或6元杂芳基，是指如上定义的5-6元杂环，9到10元稠合双环的碳环，9到10稠合的双环杂环或5或6元杂芳基，其可被取代1到4基团，这些取代基可以相同或不同，选自(CH2)pR10基，其中p是0或1-4的整数和R10是选自卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷基，羟基，氰基，硝基，
氧代，三氟甲基，羧基，NR8R9，COR8，CONR8R9，NHCOR8，NHSO2R8，S(O)qR6(其中q是0或1-2的整数)，苯基(任选被卤素，C1-4烷氧基或NR8R9取代)；苯氧基；5-元杂芳基，含有至少一个选自氧，硫或氮杂原子，和6-元杂芳基，含有至少1氮原子；5-6元杂芳基可被C1-4烷基或氰基取代。
或9或10元稠合双环的杂环。
当R4是任选取代的C3-7环烷基，其任选被1或2取代基取代的，该取代基可以相同或不同，选自C1-4烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基和NR6R7。
当X是C1-10亚烷基，C2-10亚烷炔基或C2-10亚烷烯基链，其被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-NR8-，-C(O)-，-N(R8)C(Y)N(R9)-，-S(O)m-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，N(R8)C(O)C(O)-，-C(O)O-或-C(NOR6)-，这是指例如C1-10亚烷基-O-，C1-10亚烷基-NR8C(Y)NR9-，C1-10亚烷基-NR8-，C1-10亚烷基-C(O)-，C1-10亚烷基-S(O)m-，C1-10亚烷基-NR8C(O)-，C1-10亚烷基-C(O)NR8-，C1-10亚烷基-N(R8)C(O)C(O)-，C1-10亚烷基-C(O)O-，C1-10亚烷基C(NOR6)，C2-10亚烷烯基-O-，C2-10亚烷烯基-NR8-，C2-10亚烷烯基-C(O)-，C2-10亚烷烯基-NR8C(Y)NR9-，C2-10亚烷烯基-S(O)m-，C2-10亚烷烯基-NR8C(O)-，C2-10亚烷烯基-C(O)NR8-，C2-10亚烷烯基-N(R8)C(O)C(O)-，C2-10亚烷烯基-C(O)O-，C2-10亚烷烯基-C(NOR6)，C2-10亚烷炔基-O-，C2-10亚烷炔基-NR8-，C2-10亚烷炔基-C(O)-，C2-10亚烷炔基-NR8C(Y)NR9-，C2-10亚烷炔基-S(O)m-，C2-10亚烷炔基-NR8C(O)-，C2-10亚烷炔基-C(O)NR8-，C2-10亚烷炔基-N(R8)C(O)C(O)-，C2-10亚烷炔基-C(O)O-，C2-10亚烷炔基-C(NOR6)，或是指C1-10亚烷基，C2-10亚烷烯基或C2-10亚烷炔基链，其含有选自下列的二价基团-O-，-NR8-，-C(O)-，-NR8C(Y)NR9-，-S(O)m-，-NR8C(O)-，-C(O)NR8-。
当A是-N(R6)-，-N(R6)S(O)2-或-N(R6)C(Y)N(R7)和当X是任选取代的被二价基团间断的C1-10亚烷基，所述的二价基团选自-O-，-N(R8)-，-N(R8)C(Y)N(R9)-，-S(O)m-，-N(R8)C(O)-或-N(R8)C(O)C(O)-，所述的二价基团优选地被任选取代含有至少两个碳原子的亚烷基链连接到A基。
当A是-N(R6)-，-N(R6)S(O)2-或-N(R5)C(Y)N(R7)和当X是任选取代的C2-10亚烷烯基或任选取代的C2-10亚烷炔基链和当这些链被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-N(R8)-，-N(R8)C(Y)N(R9)-，-S(O)m-，-N(R8)C(O)-或-N(R8)C(O)C(O)-所述的二价基团优选地被任选取代的含有至少4碳原子和-CH2-作为端基的亚烷烯基或亚烷炔基链连接到A基。
优选的式(I)的化合物是其中碳原子(示为21)是β构型.
R是优选地(CH2)nA-X-R4或(CH2)nR5。
R1是优选地甲基或2-丙烯基。
R2是优选地氢。
R3是优选地氢或氟。
当R4是5或6元杂芳基，其优选地为咪唑基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，1，2，3-三唑基，吡啶基或呋喃基。
当R4或R5是5或6元杂环基，优选地是咪唑烷基或吡咯烷基。
当R4是9或10元稠合的双环杂芳基，优选地是喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，嘌呤基，1，3苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并噻唑基，1H-苯并咪唑-1-基1，3-苯并噁唑基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，3-二氢-2H-异吲哚基，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，7H-嘌呤-7-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基，4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2基。
R5是优选地1-吡咯烷基，其任选被一氧代取代的或为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。
X是优选地C1-5亚烷基，C2-5亚烷烯基或C2-5亚烷炔基链，其中所述的链i)任选地被二价基团间断(插入1)，所述的二价基团选自-O-，-N(R8)-，-C(O)-，-N(R8)C(Y)N(R9)-，-S(O)m-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)C(O)C(O)-，-C(O)O-或-C(NOR6)-和/或
ii)任选被一个或两个基团取代，所述的取代基选自C1-4烷基，氧代，C1-4烷氧基，卤素，氰基，苯氧基，羟基，NR8R9，N(R8)C(O)R9，＝NOR6，NR8C(Y)NR9或任选取代的苯基。
n是优选地0或1。
本发明优选的化合物为那些其中A选自-NH-，-NHC(O)-或-NHC(Y)NH-的化合物。其这类化合物，其中n是O或1特别优选。
优选的一类式(I)的化合物为那些其中X是C1-4亚烷基链，其任选地被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-NH-，-C(O)-，-NHC(O)-，-S(O)2-，-S-和/或C1-4亚烷基链是任选被一选自NH2，C1-4烷基，氧代或N-OH取代的化合物。
特别优选的一类式(I)的化合物是其中R4是苯基(任选被1到3基团取代，这些取代基其可以相同或不同，选自硝基，氨基，甲基，C1-4烷氧基(如甲氧基或羟基)，1-咪唑基(任选被1到3基团取代，其可以相同或不同，选自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，苯基，m-硝基苯基，二氯苯基，C1-4烷基即甲基，三氟甲基苯基，噻吩-2-基，噻唑-2-基)，3-三氟甲基吡唑-4-基，1-吡唑基(任选被1到3基取代的，其可以相同或不同，选自卤素(即，氯，氟)，吡啶-2-基，吡啶-4-基，喹啉-2-基，喹啉-4-基，喹喔啉-2-基，嘧啶-4-基，C1-4烷基即甲基，1，3苯并噁唑-2-基，p-氯苯基，二氟苯基，吡嗪-2-基，噻唑-5-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-2-基，3-甲氧基-喹喔啉-2-基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，4-吡啶基，3-吡啶基(任选被一氨基取代)，5-甲基呋喃-2-基，3-噻吩基，6-甲氧基-7H-嘌呤-7-基，喹喔啉-2-基，3-甲氧基喹喔啉-2-基，6-甲氧基-2-氧-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基，2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑-1-基，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，1，3-苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，1，3苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，3-(5-氰基-3，4-二甲基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6基，2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基或4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2基。
特别优选的一类式(I)的化合物为那些其中R1是甲基，R2或R3是氢，A是-NH-，-NHC(O)-，X是C1-4亚烷基链，其任选地被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-NH-，-C(O)-，-NHC(O)-，-S(O)2--S-和/或C1-4亚烷基链是任选被一选自NH2，C1-4烷基，氧代或N-OH取代的，R4是选自4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基，4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-2-基，喹啉-4-基，喹喔啉-2-基，-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基，4-甲氧基-3-硝基-苯基，2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基，3-羟基-4-甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，4-羟基-3-甲氧基-苯基，3-甲氧基-喹喔啉-2-基，3-氨基-4-甲氧基-苯基，4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基，喹啉-4-基，4-嘧啶-4基-吡唑-1-基，2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑-1-基，-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基氨基)-亚甲基]，6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基，3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基，4-苯基-1H-咪唑-1-基，4-吡啶-4-基-1H-咪唑-1-基，噻吩-2-基，3-(5-氰基-3，4-二甲基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基，喹啉-3-基，1，3-噻唑-2-基和n是0或1。
特别地，本发明优选的化合物为选自(11S，21R)-3-脱克拉定糖基(注decladinosyl)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丁酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)(注quinoxalin-2-ylsulfanyl)-乙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹喔啉-2-基硫)-丙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-甲基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹啉-4-基)-丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A；
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-氧代)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(3-甲氧基-喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基氧基)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-羟氨基-4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-磺酰基)-乙酰胺)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(喹啉-4-基)-丁基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹啉-4-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-嘧啶-4-基-吡唑-1基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A ；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑-1-基]丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶-1-基)丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹喔啉-2-基硫)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-吡啶-4基-1H-咪唑-1-基)乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(噻吩-2-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-[3-(5-氰基-3，4-二甲基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙基)氨基)-亚甲基]-红霉素A；
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-喹啉-3-基丙基)氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-[4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]丙基)氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-[3-(1，3-噻唑-2基)-1H-吡唑-1-基]乙基)氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A。
进一步本发明优选的化合物包括(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹啉-4-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-氧代)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基-2-基)-4-氧-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；
(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-喹啉-2-基-1H-吡唑-1-基)丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(噻吩-2-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A。
根据本发明化合物也显示出抗各种各样的临床的致病微生物的广谱抗菌活性。
例如，使用标准microtiter肉汤连续稀释试验，已经发现本发明的化合物显示出抗各种各样的致病微生物的有用的活性，致病微生物包括金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，摩拉克氏菌属，酿脓链球菌，流感嗜血杆菌。
而且，本发明的化合物也对抗胞内的病原体例如肺炎衣原体，衣原体(Clamydia spp)，嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)，肺炎支原体类型具有活性的。
本发明的化合物可以因此用于治疗人类和动物种种的由病原菌所引起疾病。
因此按照本发明的另一个方面，我们提供了式(I)的化合物或生理学地可接受盐用于治疗人或动物。
按照本发明的更进一步地方面，我们提供了式(I)的化合物或生理学地可接受的盐在制备用于治疗人或动物体系统的或局部的细菌感染的药物中的应用。
按照本发明更进一步地方面，我们提供了一种治疗人或非人动物体细菌感染的方法，该方法包括给人或动物体施用有效的量的式(I)的化合物或生理学地可以接受的盐。
术语治疗也意味着包括预防。
尽管本发明的化合物可以原药施用供治疗之用，但优选以活性成分的药物剂型的形式。
本发明的化合物可以任何适宜的路线配制成用于人或兽医给药。本发明范围因此包括药物组合物，其包括适用于人或兽医药的本发明的化合物。象这样的组合物可借助于一个或多个合适的载体或赋形剂以常规的方式加以使用。本发明的组合物包括那些尤其配制用于肠胃外的、口腔的、颊的、直肠的、局部的、植入、眼的、鼻的或泌尿生殖应用的形式。
根据本发明，化合物可配制成人或兽医学注射用(例如静脉内的快速浓注(bolus ingection)或浸剂(infusion)或通过肌肉的、皮下的或鞘内的途径)，并可以是在安瓿中的单位剂量形式，或其他的单位剂量容器，或多倍-剂量容器，如有必要加入防腐剂。用于注射的组合物可以是在油的或水性载体内的悬浮液、溶液，或乳状液，可以包含配制剂例如悬浮剂，稳定化剂，增溶剂和/或分散剂或者，活性成分可以是无菌的粉料形式，使用前，用合适的载体例如无菌的、无致热原的水，复溶。
本发明的化合物也可以人或兽医应用的合适的口腔的或颊的给药形式，例如溶液、凝胶、糖浆剂、漱口剂或悬浮液形式，或干燥粉，应用以前，用水或其他的载体，选择性地以调味料和着色剂，调配。也可以使用固体组合物例如药片，胶囊，糖锭，锭剂，药丸，丸剂，粉料，糊(pastes)，粒料，bullets，或预混合料制剂。口腔应用的固体和液相组合物可按照现有技术中众所周知的方法制备。象这样的组合物可以也包含一种或多种固体或液态形式的药物可接受的载体和赋形剂。
本发明的化合物也可以液体灌药形式用于兽医口用药，例如活性成分与药物可接受的载体或赋形剂的溶液，悬浮液或分散体。
本发明的化合物也可以，例如，配制成栓剂，例如包含常规的栓剂基体供人或兽医学之用或作为阴道栓剂例如包含常规的阴道栓剂基体。
根据本发明化合物可配制成局部给药供人和兽医学之用，其形式为油膏，乳油(cReams)，凝胶，洗液，洗发剂，粉料，(包括喷雾粉料)，阴道栓剂，棉塞，喷雾剂，浸洗液(dips)，气溶胶，滴剂(例如眼睛、耳或滴鼻剂)或pour-ons。
气溶胶喷射剂方便地从加压包装中借助于合适的推进剂传输，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其他的合适的气体。
对于由吸入法局部给药，根据本发明化合物可通过喷洒器传输供人或兽医学之用。
局部给药用药物组合物也可以视情况而定，包含其他的活性成分例如皮质甾类或抗真菌剂。
组合物可以包含0.01-99％的活性物质。对于局部给药，例如，组合物通常包含0.01-10％，更优选地0.01-1％的活性物质。
对于系统的给药，成人治疗用的日剂量为2-100毫克/公斤体重，优选地5-60毫克/公斤体重，例如，依据给药途径和病人条件，可用药1到4次日剂量。当组合物包括剂量单位时，各单位优选地包含200毫克到1g活性成分。治疗持续时间由响应速率而定，而不是任意数天。
通式(I)的化合物和盐类可用下述的一般方法制备。在下文中，除非另有说明，基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，n，m，p，q，X，Y和A具有式(1)化合物所给的含义。
式(I)的化合物，其中A是-N(R6)C(O)-或-N(R6)S(O2)-，可由式(II)的化合物 其中R11是式(III)红霉支糖(cladinose)衍生物(其中R2a是羟基保护基，或羟基，R12是氢或R12与R11一起是氧原子)，分别地与酸(IV)，HOC(O)XR4(IV)，合适的活化了的衍生物，或与合适的磺酸(V)，HOS(O)2XR4(V)，活化的衍生物反应制备；如有必要，将所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基转化成3-氧代；c)除去保护基R2。
羧基或磺酸合适的活化衍生物包括相应的酰基卤，混合酐或活化了的酯例如硫酯或五氟酯。反应是优选地在合适的非质子溶剂中进行，例如卤代烃(例如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺，选择性地在有叔碱例如吡啶，二甲基氨基吡啶或三乙基胺情况下，温度在0到120℃范围内。
式(I)的化合物(其中A是-N(R6)C(Y)N(R7)-和R7是任选取代的苯基或C1-4烷基)由式(III)化合物(其中R11和R12具有如上定义的含义)与下式的化合物R4XNR7C(Y)L(VI)(其中L是如上定义合适的离去基团和R7是苯基或C1-4烷基)反应制备，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
式(I)的化合物(其中A是-N(R6)C(Y)NH)由式(II)化合物(其中R11和R12具有如上定义的含义)与下式的化合物R4XN＝C＝Y(VII)反应制备，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
式(I)的化合物(其中A是-N(R6)-)由式(II)化合物(其中R11和R12具有如上定义的含义)与下式的化合物R4XL(VIII)(其中L是合适的离去基团)反应制备，如果必要所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。该反应合适的离去基团包括卤素(如氯，溴或碘)或磺酰基(如甲苯磺酰基或甲磺酰基)。
式(I)的化合物(其中R是A是N(R6)C(O)O基，其中R6是氢，苯基或C1-4烷基)由式(II)化合物(其中R11和R12具有如上定义的含义)与适当的下式的化合物R4XOC(O)L(IX)(其中L是合适的离去基团，例如卤素(如氯或溴))的卤代甲酸化合物反应制备，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
化合物(II)与化合物(VI)，(VII)，(VIII)或(IX)的反应常规在溶剂中进行，例如四氢呋喃，乙腈或卤代烃(如二氯甲烷)，任选在碱存在下例如三乙基胺，温度为0°到80℃。
式(I)的化合物(其中A是N＝C(R6))由式(II)化合物(其中R11是羟基，R12是氢或R11和R12是氧原子)与下式的化合物R4XCHO(X)反应制备，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。反应优选地在溶剂中进行例如卤代烃如二氯甲烷，温度为0°到50℃。
式(I)的化合物(其中A是N[C(O)R6])可用式(XIa)，R6COOH(XIa)，的活化羧酸对下式的化合物(XI)(其中R11和R12具有与式(II)化合物中的相同含义)进行酰化反应来制备。
如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
反应是优选地在碱存在下，例如叔胺如三乙基胺或吡啶在溶剂中例如卤代烃如二氯甲烷中进行，温度为0°到50℃。
羧基或磺酸合适的活化衍生物包括相应的酰基卤，混合酐或活化了的酯例如硫酯(thioester)或五氟酯。
其中R是氢的式(I)的化合物可由下式(XII)的化合物(其中R11和R12具有与式(II)化合物中的相同含义)进行脱羧化反应，接着，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
脱羧基反应在锂盐存在下例如氯化锂进行，优选地在有机溶剂中例如二甲基亚砜进行。
其中R是氰基的式(I)的化合物可由式(XIII)(其中R11和R12具有与式(II)化合物中的相同含义)的氯衍生物用氰化钾进行环化制备
反应通常在溶剂存在下进行，例如N-N二甲基甲酰胺，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
在本发明优选的实施方案中，式(I)的化合物(其中A是-N(R6)-和X是C2-10亚烷基，其被下述的基团间断NR8-，-N(R8)C(Y)N(R9)-，-N(R8)C(O)-或-N(R8)C(O)C(O)-)可由下式(XIV)的化合物， (其中Xa是C2-10烷基-N(R8)，R11和R12如式(II)中的定义)与化合物LXbR4(XV)(其中L是合适的离去基团，Xb是选自C(Y)N(R9)，C(Y)N(R9)C1-8亚烷基，C(O)，C(O)C1-8亚烷基，C(O)C(O)或C(O)C1-8亚烷基)反应来制备，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
下式的化合物(XIV)可由式(II)化合物与下式的化合物HC(O)C2-9烷基N(R6)(XVI)的还原性N-烷基化而制备，反应常规在质子溶剂例如醇类如乙醇，和在合适的金属还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中进行。
式(I)的化合物(其中n是2或3和其中X是任选取代的和/或任选取代的C1-10亚烷基)是按如下反应制备的由式(XVII)(其中R11和R12具有如式(II)中的相同含义和R13是C1-4烷基)的亚磷酸盐与式(XVIII)的醛 CHO(CH2)n-1AXR4(XVIII)经Wittig-Horner反应而制备，接着用氢和金属催化剂(如钯)对相应的双键进行还原，如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
Wittig-Horner反应是在有合适的有机或无机碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或二异丙基乙基胺的情况下在非质子溶剂如二氯甲烷中进行，温度在-20到80℃之间。
在上面描述的反应中，式(III)红霉支糖衍生物可用有机的或无机酸处理而除去。合适的无机酸实例是盐酸。反应是在有水或有机溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷或其混合物的情况下进行。
在上面描述的反应中，使用改良的Moffatt-Pfitzner法进行氧化反应将3-羟基转化成3-氧代。
合适的氧化剂包括N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺-二甲亚砜。反应是适宜地在吡啶鎓三氟乙酸酯的情况下在氯化溶剂例如二氯甲烷中在-10℃到25℃进行。
在更进一步地方案中，使用Dess MaRtin periodinane试剂进行氧化反应。
其中A是NR6和其中R6是选择性地取代的C1-4烷基的式(I)的化合物可如下制备用烷基化剂L-R6(XIX)(其中L是合适的离去基团)在碱存在的情况下处理式(II)氨基化合物，其中R6是氢。
式(II)化合物(其中n是0)可以是如下制备下式的化合物(XX)(其中R14是合适的氮保护基，R11和R12具有如式(II)中的相同含义)，在有有机碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的情况下进行分子内的迈克尔加成反应。
反应方便地在非质子性极性溶剂例如乙腈，二甲基甲酰胺或水性混合物中进行，接着除去氮保护基R14。
这个反应中，合适的氮保护基R14包括二芳基甲亚基例如二苯基甲亚基。
式(II)化合物(其中n是1)可由下式的化合物(XXI)(其中R11和R12具有如式(II)中的相同含义)进行还原反应制备。
还原反应使用现有技术中已知的常规用于将腈变成氨基的还原剂进行。因此例如反应在有Raney-Nickel催化剂的情况下使用氢进行。
反应是优选地在醇溶剂中进行，例如甲醇，乙醇或异丙醇。
下式的化合物(XXI)可由(XXII)的氯衍生物(其中R11和R12具有与式(II)化合物中的相同含义)进行环化作用而制备。
反应用氰化钾和方便地在溶剂例如N-N二甲基甲酰胺存在下进行，接着如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作a)红霉支糖衍生物(III)水解；b)3-羟基变成3-氧代的转化；c)除去保护基R2。
下式的化合物(XVII)制备如下下式(XXIII)的化合物 在非质子溶剂例如N，N二甲基甲酰胺加热，温度从60°到120℃，在碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在的情况下进行。
下式的化合物(XXIII)可经式(XXII)氯衍生物与(R13O)3亚磷酸盐反应制备。反应是在合适的非质子溶剂例如烃(即，甲苯或二甲苯)，N，N-二甲基甲酰胺中进行，或温度为80°到160℃下加热。
下式的化合物(XXII)可由(XXIV)相应的羟基衍生物
(其中R11和R12具有如式(II)中的相同含义)，与HOCOCH2Cl(XXV)的酸的合适活化衍生物反应制备。
因此，例如酯化作用是用酐(ClCH2CO)2O(XXVI)在合适的非质子溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺和在叔碱例如吡啶，二甲基氨基吡啶或三乙基胺的情况下进行反应制备，温度为0℃至120℃。
式(XX)的化合物可如下制备用叠氮化钠处理的化合物(XXII)下式，所得到的叠氮基化合物进行以下步骤a)由传统方法还原将叠氮基还原到氨基基和b)基团NH2转化变成氮保护基N＝R14(其中R14具有如上定义的含义)和，如有必要，除去羟基保护基R2。
还原成氨基在三苯基膦和水存在的情况下进行。
在本发明更进一步地方案中，下式(XX)的化合物是如此制备用NH4OH在有溶剂的情况下处理下式(XXII)的化合物，这个反应合适的溶剂是二甲基亚砜和水。
下式(XXIV)的化合物可由11，12-碳酸盐红霉素A衍生物(XXVII)(R11和R12具有如式(II)中的相同含义)，与强碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，8diazabicydo[5.4.0]undec-7-ene)起反应制备。

消去反应用加热在有机溶剂中如甲苯，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或混合物方便地进行。
下式的化合物(XXVII)，由式(XXVIII)红霉素A衍生物制备。
将2′-羟基转化变成相应的羟基保护基和在合适的溶剂例如二氯甲烷在有吡啶的情况下使用三光气(triphosgene)将11，12羟基变成碳酸酯基。
下式(XXVIII)的化合物如下制备式(XXIX)的肟进行烷基化 (其中R15是肟保护基和R2和R2a是羟基保护基)，反应用下式的化合物1-R1(XXX)[其中L是合适的离去基团例如卤素(如氯，溴或碘)或磺酰基(如甲苯磺酰，甲烷磺酰基)]，在有碱的情况下进行，接着红霉支糖衍生物水解和3-羟基转化变成3-氧代。
用化合物(XXX)的反应是优选地在溶剂中进行，例如卤代烃(如二氯甲烷)，醚类(如四氢呋喃，二甲氧基乙烷)，乙腈等等。
所用的碱的实例包括氢氧化钾，氢氧化铯，四烷基铵，氢化钠，氢化钾等等，接着除去肟保护基。
合适的肟保护基是R15，例如，1-异丙氧环己-1-基。
肟化合物(XXIX)可如下制备使用USP6110965叙述的类似的方法，对下式(XXXI)的化合物(其中R2和R2a是氢)进行反应。
式(I)的化合物(其中R3是卤素)可从式(I)的化合物(其中R3是氢和R2是羟基保护基)与卤化剂在有机的或无机碱的情况下反应制备。
合适的卤化剂包括N-氟代苯磺酰亚胺，SELECTFLUORTM用于氟化作用，溴化用吡啶鎓三溴化物或氰基溴化物，氯化用六氯乙烷。
反应适宜碱是选自氢化钠，氢化钾、碳酸钠，六甲基二硅叠氮化钾，二异丙基酰胺锂或吡啶。
反应是在溶剂中进行例如N，N二甲基甲酰胺，四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮或混合物，方便地温度为-78°到60℃。
或者在式(I)的化合物合成的先前步骤中，在大环内酯环的2位引入卤素基团。因此，例如，它也可使用上面叙述的获得化合物(I)(其中R3是卤素)的方法处理下式的化合物(II)，(IX)，(XII)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)，(XIX)，(XXII))或(XXIII)而引入，条件是R11与R12一起是氧原子。
下式的化合物(I)[其中R是(CH2)nR5]可由下式(XXXII)的化合物进行分子内环化作用制备，
其中L是合适的离去基团，如卤素(就是氯或溴)，X是C4-5亚烷基链，任选被一个或两个基团取代，所述的取代基选自氧，或是9或10元稠合双环的杂环，所述的双杂环具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子。
反应是合适的在有无机碱或有机碱的情况下进行。
或者式(I)的化合物(其中R(CH2)nR5)可由下式(XXXIII)的化合物进行分子内的还原N-烷基化制备。
P28页式(其中R16为9-10元稠合朵环，r为3或4)。反应方便地是在非质子溶剂例如二氯乙烷和在有合适的金属还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行。
下式的化合物(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XIa)，(XIII)，(XVI)，(XVIII)，(XIX)，(XXI)或(XXV)是已知或市场上可买到的化合物，或它们可使用现有技术中已知方法制备。
用合适的亚胺例如苯酮亚胺在非质子溶剂如二氯甲烷中优选地室温进行氮保护反应。
若要分离化合物式(I)的盐，例如药物可接受的盐，可由游离碱形式的式(I)的化合物与合适的量的合适的酸在合适的溶剂例如醇(如乙醇或甲醇)，酯(如乙酸乙酯)或醚类(如二乙基醚或四氢呋喃)中起反应得到。
药物可接受的盐也可以从其他的盐类包括式(I)的化合物其他的药物可接受的盐，使用常规方法制备。
合适的羟基保护剂由T.W.Greene和P.G.M Wuts在Protective Group inOrganic Synthesis 2nd版，John Wiley & Son，Inc 1991一书中所述的那些，其引入作为参考。合适的羟基保护试剂实例包括在质子溶剂中的乙酰酐，苯甲酸酐或三烷基甲硅烷基氯化物。非质子溶剂实例是二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃等等。
羟基保护基可由众所周知的标准方法除去。例如当R2a是三烷基甲硅烷基，可用四丁基氟化铵和乙酸处理除去或经氟离子源例如三乙基胺三(氢氟化物)反应除去。这个方法方便地是在溶剂中进行，例如四氢呋喃或乙腈。当R2或R2a是烷酰基(就是乙酰基或苯甲酰基)，这些可用醇类(如甲醇或乙醇)处理而除去。
在上述所示的式(I)，(II)，(XI)，(XIV)，(XVII)，(XXI)，(XXXII)或(XXXIII)任一式中，当有不对称的碳原子和没有特定的构型，该式包括所有的可能结构。
式(I)的化合物特定的立体异构体(如式1a和1b定义的，基本上无另一立体异构体)使用上面描述的普通的方法以式(II)合适的立体异构体制备。
上面描述的制备式(II)化合物的方法通常得到非对映体的混合物。
式(II)化合物各立体异构体可由传统方法例如分步结晶(fractionalcrystallisation)或更特别地柱色谱法例如使用二氧化硅柱彼此离析。
在本发明优选的实施方案中，式(1a)各种异构体(其中R是NH2)可由下式的化合物(1b)或(1a)和(1b)混合物(其中R是NH2)进行差向异构反应而制备。反应是在苯甲醛和DBU的情况下进行，接着以无机酸例如盐酸水解亚胺衍生物。反应合适地非质子溶剂例如甲苯，N-N二甲基甲酰胺中进行。
依据Cahn，Ingold和Prelog规则(Experientia 1956，12，81)已经制造在21-位置R或S构型的物质。
除非另有说明，当实施例以非对映体异构体21R和21S的混合物形式获得时，1H-NMR谱是指居支配地位的非对映体异构体(即，21S)1H-NMR谱。
在中间体和实施例中，除非另有说明质子核磁共振(1H-NMR)谱在500兆赫记录，化学位移以远离Me4Si磁场的δppm记。Me4Si用作内标准，作为单峰(s)，双峰(d)，双峰的双峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)或多重峰(m)。质谱是以装备着双体泵(AgilentTechnologies)的Hewlett Packard 1100 MSD体系获得的，操作按正电喷射电离作用方式进行。
LC/MS(液相色谱/质谱)数据是使用装备着Sedex Evaporative光散射检测器75型(Sedere)的HP 1100 LC体系与Platform LCZ质谱仪联用获得的，操作按正电喷射电离作用方式。色谱分析条件柱Waters XTerra MS C18(4.6×30mm，2.5μm)；流速0.8毫升/min；移动相NH4OAc(10mm，pH6.8A)和乙腈(B)水溶液。
LC(液相色谱)纯化是以装备着双体抽水系统和Jasco-UV检测器的Waters 600半-制备体系进行。色谱分析条件柱Supelcosil ABZ+Plus(10cm×21.2mm，5μm)；流速8ml/min；移动相NH4OAc(10mm，pH6.8)(A)和乙腈(B)的水溶液。
柱色谱在硅胶60(230-400筛目ASTM-Merck AG Darmstaadt，Germany)上进行。TLC(薄层色谱法)监测是使用Merck 60 F254作为薄层色谱板进行的。
相分离是使用以聚丙烯为载体的微过滤装置-滤管来完成。
树脂洗涤是在萃取物-洁净管(Alltech)上进行。
粗制品的纯化是用SCX-cartridges(VaRian)进行。
PS-Trisamina树脂(聚苯乙烯基)(Argonaut Technologies Inc.)用来除去过多的试剂。
用于描述合成方法的缩写如下盐水指氯化钠饱和水溶液；DBU指1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE指1，2-二氯乙烷；DCM指二氯甲烷；DIPEA指N，N-二异丙基乙基胺；DMAP指4-二甲基氨基吡啶；DMF指N，N-二甲基甲酰胺；DMSO指甲基亚砜；EDC指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物；Et2O指乙醚；EtOAc指乙酸乙酯；HATU指氧-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBT指1-羟基苯并三唑水合物；iPrOH指2-丙醇；MeOH指甲醇；MTBE指叔-丁基甲基醚；TEA指三乙基胺；THF指四氢呋喃；wt指重量。
中间体12′-O-乙酰基-11，12-碳酸酯-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-红霉素A[2′-O-Acetyl-11，12-Carbonate-3-decladinosyl-11，12-dideoxy-6-O-methyl-3-Oxoerythromycin A]
在氮气气氛下，向2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-6-O-甲基-3-氧代-红霉素A(0.500g)的无水DCM(20mL)溶液中，顺序加入吡啶(1.5mL)和光气(20％的甲苯溶液，1mL)。反应混合物室温搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中止反应。有机相水洗(50mL)，Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物采用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.360g)。
TLCDCM\MeOH90\10(Rf＝0.6)。
中间体22′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-甲基-3-氧代-红霉素A向中间体1(0.210g)的EtOAc\甲苯为2\1的混合物(6mL)的溶液中，加入DBU(0.05mL)。混合物加热至85℃6小时。反应混合物放至室温，蒸发溶剂和粗产物采用快速色谱纯化(flash chromatography)(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.150g)。
TLCDCM\MeOH90\10(Rf＝0.7)。
中间体32′-O-乙酰基-12-氯代乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-甲基-3-氧代-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至0℃的中间体2(0.150g)的无水DCM(3mL)溶液中，顺序加入吡啶(0.05mL)，氯代乙酸酐(0.065g)和DMAP(5mg)。反应混合物搅拌4小时，然后用水(10mL)中止反应，用DCM(2×10mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 80\20)得到标题化合物(0.060g)。
TLCDCM\MeOH90\10(Rf＝0.8)。
中间体4(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(亚氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A向实施例1(0.137g)的iPROH(20mL)溶液中，加入Raney-Nickel(0.100g)。反应混合物用氢(5大气压)饱和，室温搅拌24小时。过滤除去催化剂和减压下蒸发溶剂，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH95\5)得到标题化合物(0.012g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61，7.07(t+t，1H)，4.94，4.82(dd+dd，1H)，4.76(m，1H)，4.39，4.38(d+d，1H)，4.24，4.22(d+d，1H)，3.83(q，1H)，3.55(m，1H)，3.26(m，1H)，3.13(m，1H)，3.02，2.90(d+d，1H)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，2.65，2.64(s+s，3H)，2.60，2.50(m+m，1H)，2.26(s，6H)，2.07，2.06(s+s，3H)，1.94(m，1H)，1.77-1.64(m，2H)，1.55(m，1H)，1.50，1.46(s+s，3H)，1.33(d+d，6H)，1.32(s，3H)，1.21(d，3H)，1.17(m，1H)，1.14(s，3H)，0.97，0.96(d+d，6H)，0.83，0.80(t+t，3H)。
TLCDCM\MeOH95\5(Rf＝0.65)。
中间体5(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(亚氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A将中间体4(0.010g)的MeOH(1mL)溶液搅拌48小时，然后减压浓缩得到标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61，7.09(t+t，1H)，4.94，4.83(dd+dd，1H)，4.86(bm，1H)，4.32，4.30(d+d，1H)，4.26，4.24(d+d，1H)，3.86(m，1H)，3.56(m，1H)，3.13-3.10，2.96(m，3H)3.02(m，1H)，2.88(bs，1H)，2.66(s，3H)，2.50(m，1H)，2.30(s，6H)，1.95(m，1H)，1.85，1.76(m，1H)，1.70-1.60(m，2H)，1.55(m，1H)，1.49，1.46(s+s，3H)，1.4-1.3(m，6H)，1.30-1.14(m，2H)，1.0-0.9(d，3H)，0.84，0.81(t+t，3H)。
TLCDCM\MeOH 95\5(Rf＝0.45)。
中间体62′，4”-O-二乙酰基-6-O-甲基-红霉素A于0℃在氮气气氛下，向6-O-甲基-红霉素A(50g)的无水DCM(240mL)溶液中，加入TEA(26.1mL)，DMAP(0.392g)和乙酸酐(15.2mL)。所得混合物于0℃搅拌45min和室温过夜。混合物然后用饱和NH4Cl水溶液(240mL)稀释和DCM(2×200mL)萃取。水相用饱和NaHCO3水溶液中和和用DCM(2×200mL)再次萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(50.7g)。
m\z([MH]+)＝832。
中间体711，12-碳酸酯-2′，4”-O-二乙酰基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至0℃的中间体6(200g)的无水DCM(1600mL)溶液中，加入吡啶(117mL)和三光气(71.2g)的无水DCM(400mL)溶液。于0℃所得混合物搅拌30min和然后室温搅拌15小时。混合物然后用水(750mL)稀释和用DCM(2×500mL)萃取。有机层水洗(3×300mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(200g)。
m\z([MH]+)＝858。
中间体811-脱氧-2′，4”-O-二乙酰基-10，11-二脱氢-6-O-甲基-红霉素A室温下，向中间体7(50.5g)于甲苯\EtOAc为2\1的混合物(675mL)的溶液中，加入DBU(12mL)。所得混合物于85℃搅拌8小时和室温搅拌5小时。反应混合物然后用盐水稀释(250mL)，EtOAc(2×350mL)萃取和Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂和粗产物经结晶纯化(由丙酮\水)得到标题化合物(46g)。
m\z([MH]+)＝814。
中间体912-氯代乙酰基-11-脱氧-2′，4”-O-二乙酰基-10，11-二脱氢-6-O-甲基-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至0℃的中间体8(20g)的无水DCM(340mL)溶液中，加入吡啶(6mL)和氯代乙酸酐(8.4g)，反应放至室温。16小时后，反应混合物用水(300mL)，饱和NH4Cl水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗，然后DCM(2×300mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物溶于丙酮(50mL)，强烈搅拌下加入水(100mL)。沉淀过滤和干燥真空得到标题化合物(20.4g)。
m\z([MH]+)＝890。
中间体10
2′-O-乙酰基-12-氯乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-甲基-红霉素A向冷却至0℃的中间体9(20.2g)的THF(200mL)溶液中，滴加3N HCl水溶液(400mL)。反应混合物放至室温和搅拌过夜。溶液用饱和NaHCO3水溶液中和和DCM(2×200mL)萃取。有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物在硅胶上快速过滤进行纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(15.4g)。
m\z([MH]+)＝690。
中间体11(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体10(0.400g)的无水DMF(30mL)溶液中，加入氰化钾(0.380g)。混合物室温搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中止反应和DCM(70mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.430g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.50)。
中间体12(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(亚氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A中间体13(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A向中间体11(0.100g)的iPROH(10mL)溶液中，加入Raney-Nickel(0.100g)。混合物用氢(5大气压)饱和，室温搅拌24小时。过滤除去催化剂和蒸发溶剂，粗产物采用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物12(0.038g)和标题化合物13(0.027g)。
TLCDCM\MeOH 90\10，Rf(中间体12)＝0.43TLCDCM\MeOH 90\10，Rf(中间体13)＝0.2
中间体14(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(氯代乙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体13(0.054g)的无水DCM(2mL)溶液中，顺序加入吡啶(0.010mL)，氯代乙酐(0.016g)和DMAP(催化量)。混合物于0℃搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中止反应和DCM(10mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2)得到标题化合物(0.036g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.43)。
中间体15(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(氯代丁酰氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体13(0.100g)的无水DCM(4mL)溶液中，顺序加入吡啶(0.024mL)，4-氯代丁酰氯(0.016mL)和DMAP(催化量)。混合物于0℃搅拌2小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应和DCM(20mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.100g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.40)。
m\z([MH]+)＝789。
中间体162′-O-乙酰基-12-氨基乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-甲基-红霉素A室温向中间体10(3g)的DMSO(40mL)溶液中，用10min滴加32％氨水溶液(8mL)。反应混合物于50℃搅拌2小时。冷却到0℃，加入水(40mL)和混合物用MTBE(2×45mL)萃取。收集的有机相用盐水(40mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(2.5g)。
TLCDCM\MeOH 10\1(Rf＝0.28)。
中间体172′-O-乙酰基-1 2-(二苯亚甲基)-氨基乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-甲基-红霉素A室温在氮气气氛下，搅拌中间体16(4.0g)和苯酮亚胺(2.6mL)的无水DCM(40mL)溶液。36小时后，用水(100mL)中止反应和DCM(3×300mL)萃取。有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(3.5g)。
TLCDCM\MeOH 10\1(Rf＝0.38)。
中间体18(11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(二苯亚甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A室温搅拌中间体17(3.0g)和DBU(0.540mL)的乙腈(135mL)和水(15mL)的溶液3小时。蒸发溶剂之后，粗产物溶于DCM(300mL)和水洗(100mL)。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(3.0g)。
TLCDCM\MeOH 10\1(Rf＝0.38)。
中间体1911-脱氧-2′，4”-O-二乙酰基-10，11-二脱氢-12-甲氧基羰基乙酰基-6-O-甲基-红霉素A在氮气气氛下，于0℃，向中间体8(0.500g)的无水甲苯(100mL)溶液中，加入吡啶(0.250mL)和甲基丙二酰氯(0.158mL)。温度放至室温。搅拌1小时后，加入水(50mL)，有机层用盐水(50mL)洗涤和Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂和粗产物在硅胶上快速过滤进行纯化得到标题化合物(0.560g)。
m\z([MH]+)＝914。
中间体202′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-12-甲氧基羰基乙酰基-6-O-甲基-红霉素A中间体21
2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-12-羧基乙酰基-6-O-甲基-红霉素A室温搅拌中间体19(0.500g)于2N HCl水溶液(50mL)和THF(1mL)中的溶液6小时。然后，混合物冷却至0℃和加入饱和碳酸钠水溶液直到pH＝9。混合物DCM(2×50mL)萃取，有机相用盐水(25mL)洗，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH＝95\5)得到标题化合物20(0.180g)，和标题化合物21(0.180g)。
m\z([MH]+)(中间体20)＝714。
m\z([MH]+)(中间体21)＝700。
中间体22(10R，S，11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(甲氧基羰基)-亚甲基]-红霉素A于40℃，将中间体20(0.150g)和DBU(0.050mL)在水(1.5mL)和乙腈(13.5mL)中的溶液搅拌6小时。减压下蒸发溶剂之后，残余物溶于DCM(20mL)，有机相水洗(50mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.070g)。
m\z([MH]+)＝714。
中间体23(10R，S，11R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基亚甲基]-红霉素A将中间体22(0.050g)和氯化锂(0.006g)混合物的DMF(1mL)溶液加热至回流4小时。混合物放至室温和于0℃倾入至3％NaHCO3水溶液，然后用DCM(2×15mL)萃取。有机相水洗(2×10mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物采用快速色谱纯化(DCM\MeOH95\5)得到标题化合物(0.010g)。
m\z([MH]+)＝656。
中间体24(11S，21S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氯)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A
氮气氛下，向实施例7(0.335g)的无水乙腈(3mL)溶液中，加入氯代乙醛(50wt％的水溶液，0.127mL)，所得混合物室温搅拌20小时。加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.500mL)和乙酸(0.041mL)，反应混合物室温搅拌6小时。蒸发溶剂之后，残余物溶于DCM(25mL)，用5％NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.300g)。
m\z([MH]+)＝731。
中间体25(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(3-喹啉基-羰基氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体13(0.028g)的无水DMF(2.5mL)溶液中，顺序加入3-喹啉羧酸(0.008g)，HATU(0.017g)和DIPEA(0.017mL)。反应混合物室温搅拌4小时和然后真空蒸发溶剂。残余物溶于DCM(15mL)和水洗(10mL)。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物采用快速色谱纯化得到标题化合物(0.022g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.37)。
中间体26(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(4-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丁酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体13(0.050g)的无水DMF(5mL)溶液中，顺序加入中间体49(0.019g)，HATU(0.030g)和DIPEA(0.031mL)。反应混合物室温搅拌3小时，和然后真空除去溶剂。残余物溶于DCM(20mL)，有机相水洗(15mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化得到标题化合物(0.042g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.37)。
中间体27(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，向中间体13(0.050g)的无水DMF(5mL)溶液中，顺序加入中间体48(0.020g)，HATU(0.030g)和DIPEA(0.031mL)。反应混合物室温搅拌4小时和然后真空除去溶剂。残余物溶于DCM(15mL)，有机相水洗(10mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物采用快速色谱纯化得到标题化合物(0.042g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.28)。
中间体28(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)乙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至0℃的3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(0.005g)的无水DMF(2mL)溶液中，加入氢化钠(0.001g)。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后加入中间体14(0.030g)的无水DMF(1mL)溶液。16小时后，于室温用水中止反应(5mL)和混合物DCM(10mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用制备TLC纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.020g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.35)。
中间体29(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氢羰基-(1-(吡咯烷-2-酮)-甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至0℃的中间体15(0.095g)的无水DMF(8mL)溶液中，加入氢化钠(0.004g)。混合物于0℃搅拌1小时和室温下搅拌18小时。加入水(5mL)和用Et2O\DCM 80\20(3×10mL)萃取混合物。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝753。
中间体30(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，向中间体13(0.075g)的无水DMF(7mL)溶液中，顺序加入(喹喔啉-2-基硫)-乙酸(quinoxalin-2-ylsulfanyl)-acetic acid(0.029g)，HATU(0.046g)和DIPEA(0.030mL)。混合物室温搅拌6小时。减压蒸发溶剂和残余物溶于DCM(20mL)。有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.069g)。
m\z([MH]+)＝887。
中间体31(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-(3-(喹喔啉-2-基硫)-丙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体13(0.030g)的无水DMF(3mL)溶液中，顺序加入3-(喹喔啉-2-基硫)-丙酸(0.012g)，HATU(0.018g)和DIPEA(0.012mL)。混合物室温搅拌6小时，然后减压蒸发溶剂。残余物溶于DCM(15mL)，有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.035g)。
m\z([MH]+)＝901。
中间体32(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[(喹啉-4基亚甲基)-氨基]-甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，将中间体13(0.090g)和喹啉-4-醛(quinoline-4-carbaldehyde)(0.023g)的无水甲苯溶液(5mL)于50℃加热8小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.100g)。
m\z([MH]+)＝824。
中间体332′，4”-O-二乙酰基-6-O-烯丙基-红霉素在氮气气氛下，向冷却至0℃的6-O烯丙基红霉素A(1g)的无水DCM(5mL)溶液中，加入TEA(0.5mL)，DMAP(0.008g)和乙酸酐(0.31mL)。所得混合物于0℃搅拌1小时和室温过夜，然后加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)，混合物用DCM(2×50mL)萃取。水相用饱和NaHCO3水溶液中和和再次用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层Na2SO4干燥和减压下蒸发得到标题化合物(1g)。
m\z([MH]+＝858。
中间体3411，12-碳酸酯-2′，4”-O-二乙酰基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-红霉素在氮气气氛下，于0℃，向中间体33(4.13g)的无水DCM(85mL)溶液中，加入吡啶(0.8mL)和光气(20％的甲苯溶液，2.55mL)。所得混合物于0℃搅拌30min和然后室温搅拌1小时。反应混合物然后用水(150mL稀释)和用DCM(2×200mL)萃取。有机层水洗(3×100mL)，Na2SO4干燥和减压下蒸发得到标题化合物(4.02g)。
m\z([MH]+)＝884。
中间体3511-脱氢-2′，4″-O-二乙酰基-10，11-二脱氢-6-O-烯丙基-红霉素室温向中间体34(4.02g)的甲苯(45mL)和EtOAc(23mL)溶液中，加入DBU(0.71mL)。所得混合物加热至85℃6小时。混合物然后用盐水稀释(100mL)，EtOAc(2×200mL)萃取和Na2SO4干燥。减压下蒸发溶剂和经快速色谱纯化粗产物(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 95\4\0.01)得到标题化合物(1.70g)。
m\z([MH]+)＝840。
中间体3612-氯代乙酰基-11-脱氧-2′，4”-O-二乙酰基-10，11-二脱氢-6-O-烯丙基-红霉素A在氮气气氛下，向冷却于0℃的中间体35(1.7g)的无水DCM(50mL)溶液中，加入吡啶(0.66mL)，DMAP(0.012g)和氯代乙酸酐(0.695g)。所得混合物于0℃搅拌30min和然后室温搅拌2.5小时。混合物水(50mL)稀释，饱和NaHCO3水溶液中和和DCM(2×100mL)萃取。有机相水洗(3×75mL)，Na2SO4干燥和减压下蒸发得到标题化合物(1.8g)。
m\z([MH]+)＝916。
中间体372′-O-乙酰基-12-氯代乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-烯丙基-红霉素A于0℃，向中间体36(1.8g)的THF(35mL)溶液中，加入6N HCl水溶液(10mL)。所得混合物搅拌，室温过夜，然后水(50mL)稀释。加入固体NaHCO3和1％NaOH水溶液至溶液pH到8-9，然后水相用DCM(2×100mL)萃取。溶剂减压下蒸发和用Et2O处理残余物得到标题化合物(1.4g)。
m\z([MH]+＝716。
中间体38(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-12，11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体37(1.3g)的无水DMF(40mL)溶液中，加入氰化钾(0.500g)。反应混合物室温搅拌1小时，用5％NaHCO3水溶液(50mL)中止反应和DCM(2×50mL)萃取。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 95\4\0.01)得到标题化合物(0.42g)。
m\z([MH]+)＝707。
中间体392′-O-乙酰基-12-叠氮乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-烯丙基-红霉素A在氮气气氛下，向中间体37(1.42g)的无水DMF(110mL)溶液中，加入叠氮化钠(0.211g)。混合物加热至80℃10min，然后水(100mL)中止反应和EtOAc(3×200mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(1.36g)。
m\z([MH]+)＝723。
中间体40
2′-O-乙酰基-12-氨基乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-烯丙基-红霉素A向中间体39(1.36g)的THF(25mL))溶液中，加入三苯基膦(0.985g)和水(0.034mL)。混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，残余物溶于DCM(100mL)和溶液水洗(2×100)。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩得到标题化合物(1.30g)。
m\z([MH]+)＝697。
中间体412′-O-乙酰基-12-(苯亚甲基)-氨基乙酰基-3-脱克拉定糖基-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-烯丙基-红霉素A在氮气气氛下，将中间体40(1.30g)和苯酮亚胺(0.9mL)的无水DCM(15mL)溶液室温搅拌。30小时后，用水(50mL)中止反应和DCM(3×100mL)萃取。有机层Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(1.60g)。
m\z([MH]+＝861。
中间体42(11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-12，11-[氧羰基-(苯亚甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A将中间体41(1.60g)和DBU(0.3mL)的乙腈(90mL)和水(9mL)的溶液室温搅拌2小时。然后蒸发溶剂和粗产物溶于DCM(100mL)。混合物水洗(2×100mL)，有机相Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH39.5\0.4\0.03)得到标题化合物(0.528g)。
m\z([MH]+)＝861。
中间体43(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯向在氮气气氛下、搅拌的氢化钠(0.769g)的无水DMF(30mL)的悬浮液，于室温滴加3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(3g)的无水DMF(10mL)溶液。混合物搅拌30min，然后滴加溴-代乙酸甲酯(2.4mL)。搅拌2小时后，减压蒸发溶剂，残余物用EtOAc(200mL)稀释和水洗(50mL)。水相进一步用EtOAc(2×40mL)萃取。有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(2.78g)。
m\z([MH]+)＝218。
中间体443-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)-丙酸甲酯在氮气气氛下，向冷却于0℃的搅拌的氢化钠(0.165g)的无水DMF(2.5mL)悬浮液中，滴加3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(1g)的无水DMF(5mL)溶液。混合物室温搅拌15min，然后滴加3-溴-丙酸甲酯(0.830mL)的无水DMF(5mL)溶液。搅拌2小时后，于70℃减压蒸发溶剂，残余物用EtOAc(50mL)稀释和水洗(15mL)。水相进一步用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物纯化采用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 95\5到90\10)得到标题化合物(0.530g)。
m\z([MH]+)＝232。
中间体454-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)丁酸甲酯在氮气气氛下，向冷却于0℃的搅拌的氢化钠(0.745g)的无水DMF(8mL)悬浮液中，滴加3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(3g)的无水DMF(16mL)溶液。混合物室温搅拌15min，然后滴加4-氯-丁酸甲酯(2.76mL)的无水DMF(16mL)溶液，搅拌2.5小时后，于70℃减压蒸发溶剂，残余物用EtOAc(150mL)稀释和水洗(50mL)。水相进一步用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物采用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 96\4)得到标题化合物(2.2g)。
m\z([MH]+)＝246。
中间体465-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)戊酸甲酯在氮气气氛下，向冷却于0℃的搅拌的氢化钠(0.745g)的无水DMF(8mL)悬浮液中，滴加3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(3g)的无水DMF(16mL)溶液。混合物室温搅拌15min，然后滴加5-溴-戊酸甲酯(3.55mL)的无水DMF(16mL)溶液，搅拌2h后，于70℃减压蒸发溶剂，残余物用EtOAc(150mL)稀释和水洗(50mL)。水相进一步用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物纯化采用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 96\4)得到标题化合物(4.25g)。
m\z([MH]+)＝260。
中间体47(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-乙酸钠室温，向中间体43(0.100g)的丙酮(2mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(0.46mL)。混合物室温搅拌20小时，然后回流8小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.100g)。
m\z([MH]+)＝204。
中间体483-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙酸钠室温，向中间体44(0.100g)的丙酮(1mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(0.43mL)。混合物室温搅拌6小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.099g)。
m\z([MH]+)＝218。
中间体494-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁酸钠室温，向中间体45(0.100g)的丙酮(1mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(0.40mL)。混合物室温搅拌6小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.096g)。
m\z([MH]+)＝232。
中间体505-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-戊酸钠室温向中间体46(0.100g)的丙酮(1mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(0.38mL)。混合物室温搅拌3小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.095g)。
m\z([MH]+)＝246。
中间体511-甲氧基-2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)乙醇在氮气气氛下，向冷却至0℃的搅拌的氢化钠(0.166g)的无水DMF(3mL)悬浮液中，滴加3-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(1g)的无水DMF(5mL)溶液。反应混合物放至室温，15min后，滴加溴代-乙醛二甲基缩醛(bromoacetaldehydedimethyl acetal)(0.816mL)的无水DMF(5mL)溶液。反应混合物于70℃搅拌4小时和室温过夜。减压下蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(1.15g)。
m\z([MH]+)＝234TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.5)。
中间体523-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)丙醛向冷却于0℃的3-(1H-咪唑-4基)-吡啶(0.350g)的无水THF(15mL)溶液中，滴加丙烯醛(0.540mL)。所得到的溶液室温搅拌3天。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.460g)。
m\z([MH]+)＝202。
中间体534-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)丁-1-醇在氮气气氛下，向冷却于0℃的中间体45(1.2g)的无水THF(20mL)溶液中，滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，2.55mL)。反应混合物室温搅拌2h，然后加入水(30mL)和EtOAc(75mL)。溶剂减压下蒸发和残余物用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机层用饱和钠\钾酒石酸盐水溶液(80mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH95\5)得到标题化合物(0.600g)。
m\z([MH]+)＝218。
中间体544-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)丁醛在氮气气氛下，向冷却至-78℃的草酰氯(0.225mL)的无水DCM(7mL)溶液中，缓慢加入DMSO(0.275mL)的无水DCM(2mL)溶液。15min后，于-78℃滴加中间体53(0.280g)的无水DCM(5mL)溶液30min。混合物于-40℃搅拌4小时，然后加入TEA(0.900mL)。反应放至室温，然后加入水(10mL)。混合物用DCM(3×20mL)萃取，有机相Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.052g)。
m\z([MH]+)＝216。
中间体555-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)戊-1-醇在氮气气氛下，向冷却至0℃的中间体46(3.54g)的无水THF(40mL)溶液中，滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，7.8mL)。反应混合物室温搅拌2.5h，然后加入水(50mL)，EtOAc(100mL)和28％NH4OH水溶液直到pH＝9。溶剂减压下蒸发和残余物溶于EtOAc(2×100mL)。溶液用饱和钠\钾酒石酸盐水溶液洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5到90\10)得到标题化合物(2.32g)TLCDCM\MeOH 95\5(Rf＝0.18)中间体565-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基)戊醛在氮气气氛下，向冷却至-78℃的草酰氯(0.755mL)的无水DCM(25mL)溶液中，缓慢加入DMSO(1.23mL)的无水DCM(8mL)溶液。15min后，于-78℃滴加中间体55(1g)的无水DCM(18mL)溶液30min。混合物于-40℃搅拌3.5小时，然后加入TEA(3.6mL)。反应混合物放至室温，然后加入水(50mL)。混合物用DCM(3×100mL)萃取，有机相Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 92\)得到标题化合物(0.635g)m\z([MH]+)＝230。
中间体574-[(E，Z)-2-甲氧基乙烯基]喹啉在氮气气氛下，向冷却至-78℃的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻((methoxymethyl)triphenyl phosphonium chloride)(3.27g)的无水THF(60mL)溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(sodium bis(trimethylsilyl)amide)(1M的THF溶液，9.5mL)。溶液搅拌15min。加入4-喹啉醛(1g)的无水THF(10mL)溶液，反应混合物于-78℃搅拌30min，于0℃搅拌1.5小时，然后室温过夜。反应用水(50mL)中止和用EtOAc(75mL)萃取。水相用饱和NH4Cl(50ml)水溶液中和和再次用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用己烷\EtOAc 60\40到50\50)得到标题化合物(0.905g)。
m\z([MH]+)＝186。
中间体584-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]喹啉在氮气气氛下，向冷却至-78℃的[2-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基]-三苯基溴化鏻(10.6g)的无水THF(150mL)溶液中，滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M的THF溶液，23.9mL)溶液。混合物于-78℃搅拌30min，然后加入4-喹啉醛(2.5g)的无水THF(30mL)溶液。混合物放至室温，加入DBU(1.8mL)和混合物于50℃搅拌6小时。反应用饱和NH4Cl水溶液(100mL)中止反应和EtOAc(3×150mL)萃取。有机相Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用二氧化硅垫过滤(洗脱用环己烷\EtOAc 70\30)。减压下蒸发溶剂之后，残余物溶于MeOH(20mL)，加入钯(10wt％，载于碳粉上，0.360g)和混合物于氢气氛下搅拌(1.5大气压)2小时。混合物经硅藻土垫过滤(celite pad)，用MeOH(2×100mL)洗脱和经快速色谱纯化(洗脱用Et2O)得到标题化合物(0.700g)。
m\z([MH]+)＝244。
中间体594-喹啉-4-基-丁醛向中间体58(0.500g)的丙酮(5mL)溶液中，加入2N HCl水溶液(5mL)，混合物于50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残余物加入NH4OH直到pH＝9。水溶液用DCM(2×35mL)萃取，有机相Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用EtOAc\环己烷80\20)得到标题化合物(0.315g)。
m\z([MH]+)＝200。
中间体604-喹啉-4-基-丁酸向中间体59(0.160g)的丙酮(4mL)溶液中，分批加入高锰酸钾(0.063g)1小时。溶剂蒸发之后，加入水(4mL)和混合物回流30min。反应混合物缓慢地冷却至0℃和保持于0℃过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤，用DCM(5mL)洗脱和真空除去溶剂，粗产物采用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝216。
中间体615-喹啉-4-基-戊酸乙-酯在氮气气氛下，向冷却至-78℃的搅拌的[3-(乙氧基羰基)-丙基]-三苯基溴化鏻(5.6g)的无水THF(100mL)悬浮液中，滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M THF溶液，12mL)溶液。混合物于-78℃搅拌1小时，然后滴加4-喹啉醛(1.6g)的无水THF(15mL)溶液。混合物放至室温，搅拌2小时，然后加热到50℃和搅拌4小时。反应用饱和NH4Cl水溶液(50mL)中止反应和EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物经硅胶垫过滤纯化(洗脱用环己烷\EtOAc 70\30)。减压下蒸发溶剂之后，残余物溶于MeOH(10mL)，加入钯(10wt％，载于碳粉上，0.060g)和混合物于氢气氛下搅拌(1.5大气压)1小时。混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH(2×50mL)洗脱和随后减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.860g)。
m\z([MH]+)＝258。
中间体625-喹啉-4-基-戊酸室温下，向中间体61(0.194g)的丙酮(1mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(0.78mL)。混合物回流2小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.181g)。
m\z([MH]+)＝230。
中间体635-喹啉-4-基-戊醛向冷却至-78℃的中间体61(0.050g)的无水甲苯(1mL)溶液中，缓慢加入二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液，0.39mL)。反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于-78℃用2mL水(0.25mL)，乙酸(1mL)和Et2O(3mL)的混合物中止反应。温度放至室温，然后粗产物经硅藻土垫过滤，用DCM(3×10mL)洗脱。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.040g)。
m\z([MH]+)＝214。
中间体643-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯在氮气气氛下，向冷却于0℃的搅拌的氢化钠(0.017g)的无水DMF(0.250mL)悬浮液中，滴加4-苯基-1H-咪唑(0.100g)的无水DMF(0.8mL)溶液。混合物室温搅拌15min，然后滴加3-溴-丙酸甲酯(0.083mL)的无水DMF(0.3mL)溶液。搅拌2小时后，于70℃减压蒸发溶剂，残余物用EtOAc(5mL)稀释和水洗(3mL)。水相进一步用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.128g)。
m\z([MH]+)＝231。
中间体653-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙酸钠室温，向中间体64(0.034g)的丙酮(0.50mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(0.15mL)。混合物室温搅拌3小时。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.035g)。
m\z([MH]+)＝217。
中间体66(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯在氮气气氛下，向冷却于0℃的搅拌的氢化钠(0.037g)的无水DMF(0.550mL)悬浮液，滴加4-苯基-1H-咪唑(0.200g)的无水DMF(1.6mL)溶液。混合物室温搅拌15min，然后滴加2-氯-乙酸甲酯(0.134mL)的无水DMF(0.60mL)的溶液。于70℃搅拌2小时后，室温过夜，混合物Et2O(25mL)稀释和水洗(10mL)。水相进一步Et2O(3×15mL)萃取。收集的有机萃取物Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物采用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH100\0到96\4)得到标题化合物(0.210g)。
m\z([MH]+)＝217。
中间体673-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙酸钠室温，向中间体66(0.190g)的丙酮(2.5mL)溶液中，加入1.2M NaOH水溶液(0.730mL)。混合物室温搅拌2.5小时和然后减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.205g)。
m\z([MH]+)＝203中间体683-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯在氮气气氛下，向冷却于0℃的搅拌的氢化钠(0.013g)的无水DMF(0.250mL)悬浮液中，滴加4-噻吩-2-基-1H-咪唑(0.100g)的无水DMF(1.6mL)溶液。混合物室温搅拌15min，然后滴加3-溴-丙酸甲酯(0.100mL)的无水DMF(0.3mL)溶液。于70℃搅拌5小时后，过夜，室温减压蒸发溶剂，残余物用EtOAc(5mL)溶解和溶液用水洗(3mL)。水相进一步用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.013g)。
m\z([MH]+)＝237。
中间体693-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-1-基)丙酸钠室温向中间体68(0.013g)的丙酮(0.3mL)溶液中，加入1M NaOH水溶液(0.055mL)。混合物室温搅拌5小时和然后减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.012g)。
m\z([MH]+)＝223。
中间体703-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-丙酸钠在氮气气氛下，向冷却于0℃的搅拌的氢化钠(0.016g)的无水DMF(0.3mL)悬浮液中，滴加2-(1H-吡唑-3-基)-噻唑(0.100g)的无水DMF(0.8mL)溶液。混合物室温搅拌15min，然后滴加3-溴-丙酸甲酯(0.080mL)的无水DMF(0.3mL)溶液。于70℃搅拌4小时后，减压蒸发溶剂，残余物EtOAc(5mL)稀释和水洗(3mL)。水相进一步EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物溶于丙酮(1mL)和加入1.2N NaOH水溶液(0.55mL)。混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.025g)。
m\z([MH]+)＝224。
中间体71[(3-甲氧基喹喔啉-2-基)硫]乙酸乙酯向2-氯-3-甲氧基-喹喔啉(0.100g)的无水DMF(3mL)溶液中，加入碳酸钠(0.142g)和巯基乙酸乙酯(0.084mL)。所得混合物于80℃搅拌1.5小时。减压下除去溶剂，加入水(5mL)和混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机相盐水(5mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压下蒸发，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用环己烷\EtOAc 80\20)到得到标题化合物(0.065g)。
m\z([MH]+)＝255TLC环己烷\EtOAc 80\20(Rf＝0.57)中间体72[(3-甲氧基喹喔啉-2-基)硫]乙酸向中间体71(0.060g)的THF(2mL)溶液中，加入3N NaOH水溶液(2mL)。混合物室温剧烈搅拌过夜，溶剂蒸发之后，加入1N HCl水溶液直到pH＝1。溶液DCM(3×8mL)萃取，有机相用盐水洗(5mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.045g)。
m\z([MH]+)＝227TLCEtOAc\MeOH 98\2(Rf＝0.48)中间体73(喹喔啉-2-基氧基)乙酸乙酯向喹喔啉-2-醇(2g)的丙酮(30mL)溶液中，加入碳酸钠(3.8g)和氯乙酸乙酯(2.2mL)，所得混合物搅拌回流6小时。减压下蒸发溶剂之后，加入水(30mL)和混合物EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用盐水洗(30mL)，Na2SO4干燥和减压下蒸发。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用环己烷\EtOAc 3\2)到得到标题化合物(1.5g)。
m\z([MH]+)＝233中间体74(喹喔啉-2基-氧)乙酸向中间体73(0.300g)的THF(10mL)溶液中，加入3N NaOH水溶液(10mL)。混合物室温剧烈搅拌1小时，然后减压蒸发溶剂，加入1NHCl水溶液直到pH＝1。水溶液DCM(3×20mL)萃取，有机相用盐水洗(10mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.230g)。
m\z([MH]+)＝205中间体753-[4-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]丙醛向4-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑(0.050g)的无水乙腈(2mL)溶液中，分批加入丙烯醛(acrylaldehyde)(0.050mL)。所得到的溶液于55℃搅拌16小时，然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.52g)。
m\z([MH]+)＝237中间体763-[4-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基]丙醛向4-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑(0.030g)的无水乙腈(3mL)溶液中，分批加入丙烯醛(0.069mL)。所得到的溶液于50℃搅拌24小时，然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.036g)。
m\z([MH]+)＝263中间体773-[4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]丙醛向4-(4-硝基-苯基)1H-咪唑(0.100g)的无水乙腈(12mL)溶液中，分批加入丙烯醛(0.450mL)。所得到的溶液于50℃搅拌5天。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.120g)。
m\z([MH]+)＝246中间体783-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丙醛向4-(1H-咪唑-4-基)-吡啶(0.040g)的无水乙腈(2mL)溶液中，分批加入丙烯醛(0.050mL)。所得到的溶液于55℃搅拌8小时和室温过夜。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.42g)。
m\z([MH]+)＝202中间体793-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-丙醛在氮气气氛下，向冷却至-78℃的草酰氯(0.127mL)的无水DCM(4mL)溶液中，缓慢加入DMSO(0.155mL)。于-78℃搅拌30min后，滴加3-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-1-醇(0.094mL)的无水DCM(3mL)溶液。混合物于-40℃搅拌3小时，然后加入TEA(0.507mL)。反应放至室温，然后加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用DCM(3×10mL)萃取。有机相用盐水洗(10mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.100g)m\z([MH]+)＝193中间体803-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-丙醛向5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(0.030g)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入丙烯醛(0.027mL)。所得到的溶液于50℃搅拌24小时和室温12小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.038g)。
m\z([MH]+)＝283中间体813-吡啶-3-基-丙醛在氮气气氛下，向冷却至-78℃的草酰氯(0.127mL)的无水DCM(4mL)溶液中，缓慢加入DMSO(0.155mL)。于-78℃20min后，滴加3-吡啶-3-基-丙-1-醇(0.100g)的无水DCM(3mL)的溶液30min。混合物于-40℃搅拌3小时，然后加入TEA(0.507mL)。反应放至室温，然后加入水(5mL)。混合物DCM(3×10mL)萃取，有机相Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.052g)m\z([MH]+)＝136中间体823-(4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-丙醛向2-(1H-吡唑-4-基)-吡啶(0.058g)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入丙烯醛(0.022mL)。所得到的溶液于50℃搅拌3小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.060g)。
m\z([MH]+＝202中间体833-吡啶-4-基-丙醛在氮气气氛下，向冷却至-70℃的草酰氯(0.127mL)的无水DCM(3mL)溶液中，滴加DMSO(0.155mL)的无水DCM(2mL)溶液。反应混合物搅拌30min，然后用30min滴加3-吡啶-4-基-丙-1-醇(0.100g)的无水DCM(2mL)溶液。混合物于-60℃搅拌3小时，然后反应混合物放至-10℃，加入TEA(0.507mL)。反应搅拌过夜至室温，缓慢地加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.100g)。
m\z([MH]+)＝136
中间体843-(4-嘧啶-4-基-吡唑-1-基)-丙醛向4-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶(0.022g)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入丙烯醛(0.020mL)。反应混合物于50℃搅拌1.5小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.025g)。
m\z([MH]+)＝203中间体853-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙醛向2-(1H-吡唑-4-基)-吡啶(0.050g)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入丙烯醛(0.220mL)。所得到的溶液于50℃搅拌4小时和室温过夜。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝202中间体863-[4-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基]-丙醛向4-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑(0.035g)的无水乙腈(3mL)溶液中，分批加入丙烯醛(0.116mL)。所得到的溶液于50℃搅拌56小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.029g)。
m\z([MH]+)＝297中间体873-[2，5-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基]-丙醛向2，5-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(0.037g)的无水乙腈(3mL)溶液中，分批加入丙烯醛(0.120mL)。所得到的溶液于50℃搅拌48小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.042g)。
m\z([MH]+)＝297中间体883-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-丙醛向搅拌的2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-苯并噁唑(0.053g)的无水乙腈(2mL)悬浮液中，加入丙烯醛(0.220mL)。反应混合物于50℃搅拌6小时。过滤减压下除去溶剂得到标题化合物(0.034g)。
m\z([MH]+)＝242中间体893-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙醛向4-(1H-吡唑-3-基)-吡啶(0.030g)的无水乙腈(1mL)溶液中，加入丙烯醛(0.085mL)。反应混合物于50℃搅拌48小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.036g)。
m\z([MH]+＝202。
中间体903-(2-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丙醛向4-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(0.050g)的无水乙腈(3mL)溶液中，加入丙烯醛(0.080mL)。反应混合物于50℃搅拌14小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝202中间体913-(4-喹啉-2-基-1H-吡唑-1-基)-丙醛向2-(1H-吡唑-4-基)喹啉(0.050g)的无水乙腈(5mL)溶液中，加入丙烯醛(0.116mL)。反应混合物于50℃搅拌3天。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝252中间体923-(4-喹啉-4-基-1H-吡唑-1-基)-丙醛向4-(1H-吡唑-4-基)喹啉(0.050g)的无水乙腈(4mL)溶液中，加入丙烯醛(0.260mL)。反应混合物搅拌于50℃7天。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝252中间体933-(4-喹喔啉-2-基-1H-吡唑-1-基)-丙醛向2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(0.050g)的无水乙腈(4mL)溶液中，加入丙烯醛(0.156mL)。反应混合物于50℃搅拌3天。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝253中间体943-噻吩-3-基-丙醛在氮气气氛下，向冷却至-78℃草酰氯(0.190mL)的无水DCM(6mL)溶液中，缓慢加入DMSO(0.230mL)的无水DCM(4mL)溶液。于-78℃搅拌30min后，滴加3-噻吩-3-基丙-1-醇(0.150g)的无水DCM(4mL)溶液。混合物于-40℃搅拌3小时，然后加入TEA(0.750mL)。反应放至室温，然后加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)混合物用DCM(3×10mL)萃取。有机相用盐水洗(10mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.140g)m\z([MH]+)＝141中间体953-[5-(3-甲基-吡嗪-2基)-吡唑-1-基]-丙醛向2-甲基-3-(2H-吡唑-5-基)-吡嗪(0.030g)的无水乙腈(1mL)溶液中，加入丙烯醛(0.065mL)。反应混合物于50℃搅拌60小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.038g)。
m\z([MH]+)＝217。
中间体963-[2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑-1-基]-丙醛向2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑(0.030g)的无水乙腈(1mL)溶液中，加入丙烯醛(0.080mL)。反应混合物于50℃搅拌48小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.039g)。
m\z([MH]+)＝221中间体973-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-丙醛向搅拌的Dess-Martin periodinane(0.163g)的无水DCM(4mL)悬浮液中，加入3-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇(0.050g)，混合物室温搅拌过夜。反应用Na2S2O3溶液(5％，于饱和NaHCO3水溶液中，3mL)中止反应，搅拌1小时后，然后DCM(10mL)萃取。有机相用盐水(5mL)洗，分离，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.040g)。
m\z([MH]+)＝235中间体983-[6-(甲基硫)-7H-嘌呤-7-基]-丙醛向6-(甲基硫)-7H-嘌呤(0.032g)的无水乙腈(3mL)溶液中，加入丙烯醛(0.040mL)。反应混合物于80℃搅拌8小时和室温过夜。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.042g)。
m\z([MH]+)＝223中间体993-(6-甲氧基-7H-嘌呤-7-基)-丙醛向6-甲氧基-7H-嘌呤(0.040g)的无水乙腈(3mL)溶液中，加入丙烯醛(0.057mL)。反应混合物于80℃搅拌8小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.055g)。
m\z([MH]+)＝207中间体1003-(6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-丙醛向6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(0.072g)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入丙烯醛(0.060mL)。反应混合物于50℃搅拌3小时。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.080g)。
m\z([MH]+)＝222
中间体1013-(1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶-1-基)-丙醛向1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶(0.040g)的无水乙腈(3mL)溶液中，加入丙烯醛(0.071mL)。反应混合物于80℃搅拌6小时和然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.042g)。
m\z([MH]+)＝175中间体1023-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]丙醛向2，4-二甲基-5-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑(0.032g)的无水乙腈(1mL)溶液中，加入丙烯醛(0.040mL)。反应混合物于50℃搅拌5小时和然后室温3天。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.042g)。
m\z([MH]+)＝236中间体1033-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)丙醛3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙醛向3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(0.050g)的无水乙腈(4mL)溶液中，加入丙烯醛(0.025mL)。反应混合物于80℃搅拌过夜和然后减压下除去溶剂得到标题化合物1\1的混合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝176中间体1043-(1H-苯并咪唑-1-基)丙醛向1H-苯并咪唑(0.050g)的无水乙腈(4mL)溶液中，加入丙烯醛(0.160mL)。反应混合物于80℃搅拌过夜和然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝175
中间体1053-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)丙醛向3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.050g)的无水乙腈(3mL)溶液中，加入丙烯醛(0.250mL)。反应混合物于80℃搅拌24小时和然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝176中间体1062-(3，3-二甲氧基-丙基硫)-喹喔啉氮气氛下，向2-喹喔啉硫醇(0.200g)在无水DMF二噁烷\DMF 4\1(5mL)的混合物溶液中，分批加入氢化钠(80％矿物油，0.044g)，反应混合物室温搅拌15min。然后加入3-溴-丙醛二甲基缩醛(0.200mL)和溶液80℃加热1.5小时。室温，用EtOAc(5mL)稀释，溶液减压浓缩，用水(10mL)稀释和EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机相，然后盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，和真空浓缩得到粗产物采用快速色谱纯化(洗脱液环己烷\EtOAc 3\1)得到标题化合物(0.280g)。
m\z([MH]+)＝265。
TLC环己烷\EtOAc 7\3(Rf＝0.47)。
中间体1073-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙醛向4-苯基-1H-咪唑(0.050g)的无水乙腈(4mL)溶液中，加入丙烯醛(0.210mL)。反应混合物于80℃搅拌24小时和然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝201。
中间体1084-[1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基]吡啶在氮气气氛下，向搅拌的氢化钠(0.009g)的无水DMF(0.5mL)悬浮液中，加入4-(1H-咪唑-4-基)吡啶(0.040g)。反应混合物室温搅拌30min。然后加入2-溴-乙醛二甲基缩醛(0.040mL)，溶液70℃加热8小时。冷却至室温后，蒸发溶剂得到标题化合物(0.064g)m\z([MH]+)＝234中间体1092-(2，2-二甲氧基-乙基硫)-喹喔啉在氮气气氛下，向2-喹喔啉硫醇(0.200g)在无水DMF二噁烷\DMF4\1(5mL)混合物的溶液中，分批加入氢化钠(80％矿物油，0.044g)，反应混合物室温搅拌15min。然后加入2-溴-乙醛二甲基缩醛(0.175mL)，溶液80℃加热4.5小时。室温用EtOAc(5mL)稀释，溶液减压浓缩，水(10mL)稀释和EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机相用盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，蒸发真空得到粗产物，采用快速色谱纯化(洗脱用环己烷\EtOAc 3\1)得到标题化合物(0.167g)。
m\z([MH]+＝251。
TLC环己烷\EtOAc 7\3(Rf＝0.52)。
中间体1103-(4-(噻吩-2基)-咪唑-1-基)-丙醛向4-噻吩-2-基-1H-咪唑(0.030g)的无水乙腈(3mL)溶液中，加入TEA(0.022mL)。室温搅拌15min，滴加丙烯醛(0.034mL)，所得到的溶液75℃加热8小时和然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.033g)。
m\z([MH]+＝207。
中间体1113-(6-甲基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙醛向6-甲基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮(0.030g)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入丙烯醛(0.060mL)。反应混合物于50℃搅拌48小时，然后减压下除去溶剂得到标题化合物(0.040g)。
m\z([MH]+)＝206。
中间体112
4-[1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-咪唑-2基]吡啶在氮气气氛下，向搅拌的氢化钠(0.009g)的无水DMF(0.5mL)悬浮液中，加入4-(1H-咪唑-2-基)吡啶(0.040g)，反应混合物室温搅拌30min。然后加入2-溴-乙醛二甲基缩醛(0.040mL)，溶液70℃加热30小时。冷却至室温后，真空蒸发溶剂得到标题化合物(0.064g)m\z([MH]+)＝234中间体1133，4-二甲基-5-[1-(3-氧代丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-2-腈向3，4-二甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-腈(carbonitrile)(0.037g)的无水乙腈(1mL)溶液中，加入丙烯醛(0.040mL)和所得到的溶液加热至50℃5小时。溶剂真空蒸发得到标题化合物(0.046g)。
m\z([MH]+)＝261中间体1143-喹啉-3-基-丙醛在氮气气氛下，向冷却至-78℃的草酰氯(0.290mL)的无水DCM(8mL)溶液中，缓慢加入DMSO(0.340mL)。用1小时于-78℃加入3-喹啉-3-基丙-1-醇(0.300g)的无水DCM(3mL)溶液。于-40℃搅拌3小时后，加入TEA(0.892mL)和反应混合物放至室温。加入水(10mL)和混合物DCM(3×10mL)萃取，有机相Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.290g)m\z([MH]+)＝186。
中间体1153-[4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]丙醛向4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(0.040g)的无水乙腈(5mL)溶液中，加入丙烯醛(0.120mL)和所得到的溶液加热至80℃和搅拌4天。减压下除去溶剂得到标题化合物(0.041g)。
m\z([MH]+)＝246。
中间体116
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)丁-1，4-二醇(1-(2，3-Dihydro-1，4-benzodioxin-6-yl)butane-1，4-diol)向冷却至0℃的氢化铝锂(1M的THF溶液，9.53mL)的无水THF(15mL)溶液中，滴加4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-4-氧丁酸(0.750g)的无水THF(5mL)溶液。反应混合物加热至回流24h，然后冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释。减压蒸发溶剂，粗产物用1N HCl水溶液(20mL)和DCM(100mL)处理。有机相用饱和NaHCO3水溶液(50mL)，盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(EtOAc\环己烷50\50到100\0)得到标题化合物(0.340g)。
m\z([MH]+)＝225中间体1174-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-4-氧丁醛在氮气气氛下，向冷却至-78℃草酰氯(0.560mL)的无水DCM(5mL)溶液中，缓慢加入DMSO(0.910mL)的无水DCM(5mL)溶液。于-78℃搅拌30min后，滴加中间体116(0.340g)的无水DCM(2mL)溶液。反应混合物于-40℃搅拌3小时，然后加入TEA(2.5mL)，然后反应混合物放至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)和混合物用DCM(3×20mL)萃取。有机相用盐水洗(20mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(EtOAc\环己烷40\60)得到标题化合物(0.250g)。
m\z([MH]+)＝221中间体1181-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-5-甲氧基-1H-吡咯并[[3，2-b]吡啶在氮气气氛下，向冷却至0℃ 5-甲氧基-1H-吡咯并[[3，2-b]吡啶(0.040g)的无水THF(1.5mL)溶液中，加入氢化钠(0.010g)。混合物室温搅拌1小时，然后加入2-(2-溴-乙基)-1，3-二氧戊环(0.038mL)和搅拌另持续6小时。反应混合物用水(3mL)中止反应和DCM(3×5mL)萃取，有机相Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.067)。
m\z([MH]+)＝249。
中间体1192-[1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-1，3-噻唑在氮气气氛下，于0℃，向搅拌的氢化钠(0.005g)的无水DMF(0.5mL)悬浮液中，加入2-(1H-吡唑-3-基)-1，3-噻唑(0.030g)的无水DMF(1mL)溶液。混合物放至室温，另搅拌15min，然后加入溴-乙醛二甲基缩醛(0.024mL)的无水DMF(0.5mL)溶液。反应混合物室温搅拌24小时后，减压蒸发溶剂和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM)得到标题化合物(0.015g)。
m\z([MH]+)＝240。
中间体1201-(2，2-二甲氧基乙基)-4-苯基-1H-咪唑在氮气气氛下，于0℃向搅拌的氢化钠(0.005g)的无水DMF(0.7mL)悬浮液中，加入4-苯基-1H-咪唑(0.023g)的无水DMF(1mL)溶液。混合物放至室温和另搅拌15min，然后加入溴-乙醛二甲基缩醛(0.022mL)的无水DMF(0.7mL)溶液。反应混合物室温搅拌24小时后，减压蒸发溶剂和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到90\10)得到标题化合物(0.027g)。
m\z([MH]+)＝233。
中间体1211-(2，2-二甲氧基乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑在氮气气氛下，于0℃向搅拌的氢化钠(0.019g)的无水DMF(3mL)悬浮液中，加入4-噻吩-2-基-1H-咪唑(0.100g)的无水DMF(1mL)溶液。混合物放至室温，另搅拌15min，然后加入溴-乙醛二甲基缩醛(0.090mL)的无水DMF(1mL)溶液。室温搅拌24小时后，减压蒸发溶剂和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到99\1)得到标题化合物(0.088g)。
m\z([MH]+)＝239。
实施例1(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，向中间体3(0.060g)的无水DMF(16mL)溶液中，加入氰化钾(0.051g)。反应混合物室温搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)中止反应和用DCM(3×30mL)萃取。然后，有机相用盐水洗(30mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.017g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.27(dd，1H)，4.74(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.42(d，1H)，4.26(d，1H)，3.84(q，1H)，3.56(m，1H)，3.16(m，1H)，3.10-3.0(m，2H)，2.77(s，3H)，2.68(m，1H)，2.60(m，1H)，2.25(s，6H)，2.05(m，3H)，1.90(m，1H)，1.68(m，1H)，1.63(m，2H)，1.56(s，3H)，1.39(d，3H)，1.35(m，1H)，1.30(s，3H)，1.26(d，3H)，1.18(d，3H)，1.14(d，3H)，1.06(d，3H)，0.92(t，3H)。
TLCDCM\MeOH 95\5(Rf＝0.57)。
实施例2(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-红霉素A实施例1(0.024g)的MeOH(1mL)溶液搅拌24小时，然后减压浓缩得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.26(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.34(d，1H)，4.28(m，1H)，3.87(q，1H)，3.57(m，1H)，3.18(m，1H)，3.15(t，1H)，3.12(m，1H)，3.06(m，1H)，2.78(s，3H)，2.62(m，1H)，2.46(m，1H)，2.27(s，6H)，1.91(m，1H)，1.84(m，1H)，1.70(m，1H)，1.68(m，1H)，1.62(m，1H)，1.57(s，3H)，1.41(d，3H)，1.34(d，3H)，1.34(s，3H)，1.24(m，1H)，1.26(d，3H)，1.14(d，3H)，1.07(d，3H)，0.92(t，3H)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.38)。
实施例3(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A向中间体4(0.036g)的iPROH(异丙醇)(1.5mL)溶液中，分批加入氰基硼氢化钠(0.023g)和氯化钛(III)(10wt％溶液，于20\30wt％盐酸中，0.1mL)6小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(3×2mL)稀释，用DCM(3×2mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0，98\2\0，95\5\0.5)得到标题化合物(0.010g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.06(dd，1H)，4.76(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.17(d，1H)，3.80(q，1H)，3.54(bm，1H)，3.24(m，1H)，3.20-3.00(m，4H)，2.64(s，3H)，2.60(m，1H)，2.54(m，1H)，2.25(s，1H+6H)，2.08(s，3H)，1.94(m，1H)，1.74(m，1H)，1.70-1.50(m，3H)，1.40(d，3H)，1.30(m，1H)，1.30(s，3H)，1.26(d，3H)，1.17(d，3H)，1.16(d，3H)，1.12(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例4(11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(苯亚甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至0℃的中间体18(1.5g)和EDC(3.1g)的DCM(100mL)溶液中，加入DMSO(3.45mL)。于0℃搅拌10min后，缓慢加入三氟乙酸吡啶鎓(pyridinium trifluoro acetate)(3.12g)的无水DCM(15mL)溶液。10min后，去除冰浴。反应混合物室温搅拌3小时，然后用水(150mL)中止反应和DCM(3×250mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.20(m，10H)，6.40(dd，1H)，5.15(s，1H)，4.73(m，1H)，4.42(d，1H)，4.16(d，1H)，3.90(q，1H)，3.55(m，1H)，3.17(m，1H)，2.95(m，1H)，2.94(d，1H)，2.67(m，1H)，2.53(s，3H)，2.43(m，1H)，2.33(s，6H)，2.05(s，3H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H)，1.65(m，1H)，1.53(s，3H)，1.38(d，3H)，1.23(s，3H)，1.29(d，3H)，1.25(m，1H)，1.25(d，3H)，1.14(d，3H)，1.07(d，3H)，0.83(t，3H)。
TLCDCM\MeOH 10\1(Rf＝0.30)。
实施例5(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(苯亚甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A室温下，将实施例4(0.030g)的MeOH(1mL)溶液搅拌过夜，减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.024g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.20(m，10H)，6.38(dd，1H)，5.13(s，1H)，4.34(d，1H)，4.18(d，1H)，3.91(q，1H)，3.55(m，1H)，3.20(m，1H)，2.96(m，1H)，2.63(s，1H)，2.53(s，1H)，2.44(m，2H)，2.26(s，6H)，2.00(m，1H)，1.70-1.45(m，7H)，1.45(d，1H)，1.30(m，4H)，1.04(d，3H)，0.96(t，3H)，0.91(d，3H)。
TLCDCM\MeOH 10\1(Rf＝0.34)。
实施例6(11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例4(1.1g)的乙腈(30mL)溶液和1.2N HCl水溶液(70mL)室温搅拌1小时。混合物用固体Na2CO3中和、蒸发溶剂，水相DCM(3×200mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.45(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.45(d，1H)，4.40(d，1H)，4.21(d，1H)，3.82(q，1H)，3.54(m，1H)，3.09(m，1H)，2.69(m，1H)，2.68(s，3H)，2.58(m，1H)，2.41(m，1H)，2.25(s，6H)，2.07(m，3H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.35(m，1H)，1.31(s，3H)，1.26(d，3H)，1.17(d+d，6H)，1.09(d，3H)，0.88(t，3H)。
TLCDCM\MeOH 10\1(Rf＝0.48)。
实施例7(11S，21S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A向实施例6(15.1g)的无水甲苯(170mL)溶液中，加入新蒸馏的苯甲醛(2.52mL)和吡啶(2.01mL)；反应混合物回流4.5小时。蒸发溶剂之后，残余物溶于乙腈(60mL)，然后室温加入1.2N HCl水溶液(120mL)。搅拌1.5小时后，蒸发溶剂，酸性水溶液用EtOAc(150mL)和DCM(150mL)萃取。水相用固体碳酸钠中和，EtOAc(2×150mL)萃取。收集的有机萃取物用Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(11.5g，96％纯度，经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.45(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.45(d，1H)，4.40(d，1H)，4.21(d，1H)，3.82(q，1H)，3.54(m，1H)，3.09(m，1H)，2.69(m，1H)，2.68(s，3H)，2.58(m，1H)，2.41(m，1H)，2.25(s，6H)，2.07(m，3H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.35(m，1H)，1.31(s，3H)，1.26(d，3H)，1.17(d+d，6H)，1.09(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例8(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例7(0.012g)的MeOH(1mL)溶液室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\5)得到标题化合物(0.007g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.41(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.33(d，1H)，4.22(d，1H)，3.83(q，1H)，3.56(m，1H)，3.23(d，1H)，3.12(m，1H)，3.02(m，1H)，2.80(d，1H)，2.69(s，3H)，2.60(m，1H)，2.54(m，1H)，2.40(d，1H)，2.33(s，6H)，1.95(m，1H)，1.9-1.50(m，3H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.35(m，1H)，1.33(s，3H)，1.32(m，1H)，1.31(d，3H)，1.26(d，3H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例9(10R，S，11R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体23(0.050g)的无水DCM(25mL)溶液中，加入EDC(0.102g)和DMSO(0.115mL)。混合物冷却至0℃和滴加三氟乙酸吡啶鎓(0.102g)的DCM(0.5mL)溶液。混合物放至室温；搅拌5小时后，加入水(10mL)，混合物用DCM(2×20mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩和粗产物用制备TLC纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)。回收的硅胶在MeOH(2mL)中搅拌18小时，混合物过滤和减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.025g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.90(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.24(d，1H)，3.85(q，1H)，3.56(m，1H)，3.32(d，1H)，3.18(m，1H)，3，12(m，1H)，3.02(m，1H)，2.80(d，1H)，2.71(dd，1H)，2.63(s，3H)，2.55(m，1H)，2.47(m，1H)，2.27(s，6H)，1.87(m，1H)，1.70(m，1H)，1.62(m，1H)，1.58(m，1H)，1.50(s，3H)，1.38(d，3H)，1.30(d，3H)，1.31(s，3H)，1.30(m，1H)，1.25(d，3H)，1.22(m，1H)，1.14(d，3H)，1.07(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例10
(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至-10℃的实施例7(0.284g)的无水THF(14mL)溶液中，加入叔-丁醇钾(1M，于THF中，0.553mL)。5分钟后，于-10℃加入N-氟代苯磺酰亚胺(0.148g)。混合物室温搅拌1小时。反应混合物用DCM(15mL)稀释和水洗(15mL)。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到94\6\0.2)得到标题化合物(0.120g)。
m\z([MH]+)＝687。
1H-NMR(CDCl3)δ5.35(dd，1H)，4.74(M，1H)，4.48(d，1H)，4.33(d，1H)，3.96(m，1H)，3.52(m，1H)，2.89(s，3H)，2.86(m，1H)，2.72(m，1H)，2.53(m，1H)，2.27(s，6H)，2.08(s，3H)，2.0-1.94(m，2H)，1.82(d，3H)，1.76(m，1H)，1.64(m，1H)，1.48(d+m，3H+1H)，1.31(s，3H)，1.26(m，6H)，1.16(d，3H)，1.08(d，3H)，0.92(t，3H)。
实施例11(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例10(0.010g)的MeOH(1mL)溶液室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.005g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.33(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.33(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.53(bm，1H)，3.18(m，1H)，3.10(m，1H)，2.93(s，3H)，2.90(m，1H)，2.54(m，2H)，2.30(s，6H)，2.09(s，1H)，2.06(m，1H)，1.96(m，1H)，1.82(d，1H)，1.62-1.50(m，6H)，1.34(s，3H)，1.27(m，4H)，1.26(s，3H)，1.16(d，3H)，1.08(d，3H)，0.92(t，3H)。
实施例12(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(N-叔-丁基氨基甲酸酯)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例7(1.34g)的无水乙腈(12mL)溶液中，加入叔-丁基N-(2-氧乙基)氨基甲酸酯(0.640g)，所得混合物室温搅拌24小时。加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，2.0mL)和乙酸(0.114mL)；反应混合物室温搅拌12小时。蒸发溶剂之后，残余物溶于DCM(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，有机相Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物用MeOH(35mL)稀释和回流15小时。减压蒸发溶剂和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用环己烷\丙酮85\15)得到标题化合物(1.51g，％纯度经NMR分析)。
m\z([MH]+)＝770。
实施例13(11S，21S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例11(1.5g)的无水DCM(5.4mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.6mL)；所得混合物室温搅拌2小时。反应混合物用EtOAc(15mL)稀释和减压浓缩。残余物溶于DCM(100mL)和用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(1.05g)。
m\z([MH]+)＝670。
1H-NMR(CDCl3)δ5.12(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.21(d，1H)，4.05(m，1H)，3.85(q，1H)，3.58(m，1H)，3.25(dd，1H)，3.20-3.0(m，4H)，3.05(m，2H)，2.67(m，1H)，2.68(s，3H)，2.6 1(m，1H)，2.40(s，6H)，2.32(m，1H)，1.91(m，1H)，1.78-1.68(m，3H)，1.60(m，1H)，1.47(s，3H)，1.38(d，3H)，1.32(s，3H)，1.30(d，3H)，1.29(m，1H)，1.27(d，3H)，1.15(d，3H)，1.11(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例14(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-喹啉基-羰基氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A于0℃在氮气气氛下，向中间体25(0.035g)的无水DCM(1.5mL)溶液中，加入EDC(0.041g)和DMSO(0.041mL)。于0℃搅拌15min后，加入三氟乙酸吡啶鎓(0.042g)。反应混合物室温搅拌3小时，然后水(3mL)中止反应和DCM(5mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用制备TLC纯化(洗脱用DCM\\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.016g)。
m\z([MH]+)＝838。
实施例15(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-喹啉基-羰基氨基甲基)-亚甲基]-红霉素A实施例14(0.016g)的MeOH(1.5mL)溶液搅拌24小时，然后减压浓缩得到标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.50(d，1H)，8.79(d，1H)，8.16(d，1H)，7.94(d，1H)，7.84(t，NH)，7.81(t，1H)，7.61(t，1H)，4.90(dd，1H)，4.27(d，1H)，4.19(d，1H)，4.01(m，2H)，3.84(d，1H)，3.52(m，3H)，3.14(m，3H)，2.70(m，1H)，2.53(s，3H)，2.54(m，1H)，2.43(m，1H)，2.27(s，6H)，1.95(m，1H)，1.84(d，1H)，1.75(m，1H)，1.64(m，1H)，1.60(m，1H)，1.56(s，3H)，1.38(d，3H)，1.30(d，3H)，1.26(s，3H)，1.22(m，1H)，1.22(d，3×3H)，0.88(t，3H)。
实施例16(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丁酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A室温，向中间体26(0.040g)的无水DCM(3mL)溶液中，5小时内分批加入Dess-Martin periodinane(0.030g)。反应用Na2S2O3溶液(5％的饱和NaHCO3水溶液，2mL)中止反应，搅拌1小时，然后DCM(10mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.029g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.42)。
实施例17(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丁酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A实施例16(0.029g)的MeOH(2mL)溶液搅拌24h，然后减压浓缩得到标题化合物(0.023g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(m，1H)，6.48(t，NH)，4.89(dd，1H)，4.30(d，2H)，4.21(d，1H)，4.01(m，1H)，3.83(q，1H)，3.73(m，1H)，3.55(m，1H)，3.34(m，1H)，3.19(m，1H)，3.08(m，2H)，2.65(s，3H)，2.58(m，1H)，2.47(m，1H)，2.34(m，1H)，2.28(s，6H)，2.3-2.1(m，4H)，1.91(m，1H)，1.81(m，1H)，1.80-1.54(m，3H)，1.51(s，3H)，1.39(d，3H)，1.35(m，1H)，1.32(s，3H)，1.30(d，3H)，1.25(d，3H)，1.12(d，3H)，1.15(d，3H)，1.12(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例18(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-1211-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，室温下向中间体27(0.039g)的无水DCM(3mL)溶液中，5小时内分批加入Dess Martin periodinane(0.030g)。反应用Na2S2O3溶液(5％的饱和NaHCO3水溶液，7mL)中止反应，搅拌1小时，然后DCM(15mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.026g)。
TLCDCM\MeOH 90\10(Rf＝0.35)。
实施例19(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A实施例18(0.024g)的MeOH(1mL)溶液搅拌24小时，然后减压浓缩得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.45(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(m，1H)，6.67(t，NH)，4.80(dd，1H)，4.36(m，2H)，4.30(d，1H)，4.19(d，1H)，3.83(m，2H)，3.61(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，2H)，2.70(m，2H)，2.62(s，3H)，2.58(m，2H)，2.33(s，6H)，2.32(d，1H)，1.85(m，1H)，1.80(m，1H)，1.70(m，2H)，1.56(m，1H)，1.48(s，3H)，1.45(d，3H)，1.33(s，3H)，1.21(d，3H)，1.35(m，1H)，1.18(d，3H)，1.04(d，3H)，0.95(t，3H)，0.91(d，3H)。
实施例20(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，室温向中间体28(0.018g)的无水DCM(1.5mL)溶液中，5小时内分批加入Dess-Martin periodinane(0.020g)。反应用Na2S2O3溶液(5％的饱和NaHCO3水溶液，2mL)中止反应，搅拌1小时，然后用DCM(10mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用制备TLC纯化(洗脱用DCM\MeOH 10\1)和回收的硅胶MeOH(1mL)中搅拌过夜。混合物过滤和减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.49(m，1H)，8.11(m，1H)，7.65(d，1H)，7.43(d，1H)，7.30(m，1H)，6.58(t，NH)，4.89(dd，1H)，4.70(dd，2H)，4.29(d，1H)，4.20(d，1H)，3.83(m，2H)，3.69(m，1H)，3.51(m，1H)，3.29(m，1H)，3.17(m，1H)，3.04(m，2H)，2.60(s，3H)，2.54(m，1H)，2.44(m，1H)，2.31(m，1H)，2.27(s，6H)，1.91(m，1H)，1.80(m，1H)，1.68(m，2H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.29(s，3H)，1.29(d，3H)，1.22(m，1H)，1.25(d，3H)，1.12(d，3H)，1.10(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例21(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(1-(吡咯烷-2-酮)-甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，室温向中间体29(0.020g)的无水DCM(2mL)溶液中，分批加入Dess-Martin periodinane(0.017g)1小时。搅拌5小时后，反应用Na2S2O3(5％的饱和NaHCO3水溶液，2mL)溶液中止，搅拌1小时，然后DCM(3×5mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到化合物，然后溶于MeOH(2mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.010g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.39(m，1H)，3.76(m，1H)，3.52(m，1H)，3.39(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.41(m，1H)，2.36(m，1H)，2.32(m，1H)，2.10(m，1H)，2.02(m，1H)，1.12(d，3H)。
实施例22(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体30(0.068g)的无水DCM(5mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(0.064g)。混合物室温搅拌6小时。反应用Na2S2O3溶液(5％的饱和NaHCO3水溶液，5mL)中止反应，搅拌30min，然后DCM(3×4mL)萃取。有机相用盐水洗(5mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物溶于MeOH(5mL)和搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.053g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.05(d，1H)，8.02(d，1H)，7.71(td，1H)，7.64(td，1H)，7.59(bt，1H)，4.11(d，1H)，4.03(m，1H)，3.34(bm，1H)，2.98(m，1H)，1.01(d，3H)。
实施例23(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，1 2-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹喔啉-2-基硫)-丙酰氨甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体31(0.035g)的无水DCM(2.5mL)溶液中，加入Dess-Martin periodinane(0.033g)。混合物室温搅拌18小时。反应用Na2S2O3溶液(5％的饱和NaHCO3水溶液，2mL)中止反应，搅拌30min，然后DCM(3×4mL)萃取。有机相用盐水洗(3mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物溶于无水MeOH(2mL)和搅拌过夜。减压蒸发溶剂和粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.011g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.98(d，1H)，7.70(t，1H)，7.61(t，1H)，6.69(bt，1H)，3.83(m，1H)，3.68(m，1H)，3.64(m，1H)，3.34(m，1H)，3.06(m，1H)，2.77(m，1H)，2.34(m，1H)，1.11(d，3H)。
实施例24(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-[(喹啉-4-基亚甲基)-氨基]-甲基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体32(0.100g)的无水DCM(4mL)溶液中，3小时内分批加入Dess Martin periodinane(0.110g)。混合物室温搅拌3小时。反应用Na2S2O3溶液(5％的饱和NaHCO3水溶液，2mL)中止反应，搅拌45min，然后DCM(3×4mL)萃取。有机相用盐水洗(3mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用制备TLC纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)，回收的硅胶MeOH(5mL)中搅拌18小时，混合物过滤和然后减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.015g)。
m\z([MH]+)＝780。
实施例25(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-甲基)-亚甲基]-红霉素A氢气氛下，向实施例24(0.015g)的无水MeOH(6mL)溶液中，加入钯(10wt.％，载于碳粉上，0.005g)，混合物(6大气压)搅拌20小时。经硅藻土垫过滤，用MeOH(20mL)洗脱和经快速色谱纯化(洗脱用DCM\\MeOH 100\0到95\5)和制备色谱(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 87.5\12.5\0.5)得到标题化合物(0.002g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.87(d，1H)，8.10(d，2H)，7.61(d，1H)，7.70(m，1H)，7.57(m，1H)，4.38(d，1H)，4.26(d，1H)，3.55(m，1H)，3.28÷3.00(m，2H)。
实施例26(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.020g)的无水DMF(2mL)溶液中，顺序加入中间体48(0.009g)，HATU(0.013g)和DIPEA(0.013mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(15mL)和水洗(10mL)。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH95\5)得到化合物，溶于MeOH(1mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.13(m，1H)，7.61(m，1H)，7.41(d，1H)，6.73(bd，1H)，5.08(dd，1H)，4.94(m，1H)，4.45(m，1H)，4.26(m，1H)，4.25(d，1H)，4.08(m，3H)，3.80(q，1H)，3.51(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.98(m，1H)，2.65(m，1H)，2.60(m，1H)，2.52(m，1H)，2.44(m，1H)，2.39(s，3H)，2.34(m，1H)，2.26(s，6H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.65-1.55(m，3H)，1.48(s，3H)，1.37(d，3H)，1.27(d，3H)，1.22(d，3H)，1.25(m，1H)，1.17(s，3H)，1.16(d，3H)，1.12(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例27(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A
实施例28(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.020g)的无水DMF(2mL)溶液中，顺序加入中间体49(0.009g)，HATU(0.013g)和DIPEA(0.013mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(15mL)和水洗(10mL)。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH95\5，90\10)，分离(21R)和(21S)异构体。各异构体溶于MeOH(1mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂减压下得到标题化合物27(0.003g)和标题化合物28(0.006g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(实施例27)8.98(d，1H)，8.89(bd，1H)，8.46(d，1H)，8.08(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41(d，1H)，7.28(m，1H)，5.33(dd，1H)，5.22(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，4.14(m，2H)，3.88(q，1H)，3.56(m，1H)，3.27(m，1H)，3.17(dd，1H)，3.06(m，1H)，2.99(m，1H)，2.66(m，1H)，2.57(s，3H)，2.46(m，1H)，2.40(m，2H)，2.27(s，6H)，2.21(m，2H)，1.86(m，1H)，1.84(m，1H)，1.70-1.50(m，3H)，1.54(s，3H)，1.36(d，3H)，1.33(d，3H)，1.29(s，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d，3H)，1.17(d，3H)，1.08(d，3H)，0.90(t，3H)。
1H-NMR(CDCl3)δ(实施例28)9.02(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.11(m，1H)，7.61(m，1H)，7.37(d，1H)，7.31(m，1H)，6.47(bd，1H)，5.26(dd，1H)，4.81(bt，1H)，4.29(d，1H)，4.13(m，3H)，3.81(q，1H)，3.54(m，1H)，3.17(m，1H)，3.08-3.04(m，2H)，2.53(s，3H)，2.56(m，1H)，2.45(m，1H)，2.36(m，1H)，2.27(s，6H)，2.17-2.13(m，4H)，2.00(m，1H)，1.80(m，1H)，1.68(m，1H)，1.60(m，1H)，1.51(s，3H)，1.40(d，3H)，1.29(s，3H)，1.30(d，3H)，1.25(m，1H)，1.22(d，3H)，1.19(d，3H)，1.16(d，3H)，0.91(t，3H)。
实施例29(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(5-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-戊基酰胺基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.100g)的无水DMF(5mL)溶液中，顺序加入中间体50(0.048g)，HATU(0.063g)和DIPEA(0.061mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(30mL)和水洗(25mL)。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH95\5，90\10)得到一化合物，然后溶于MeOH(5mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.090g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(d，1H)，8.45(d，1H)，8.09(d，1H)，7.55(s，1H)，7.34(s，1H)，7.29(m，1H)，6.45(bd，1H)，5.19(dd，1H)，4.82(m，1H)，4.29(d，1H)，4.12(d，1H)，3.98(m，2H)，3.80(q，1H)，3.55(m，1H)，3.17(m，1H)，3.06(m，2H)，2.55(s+m，1H+3H)，2.45(m，1H)，2.35(m，1H)，2.27(s，6H)，2.21(m，2H)，1.98(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，2H)，1.60-1.50(m，3H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.35(m，1H)，1.30(d+s，3H+3H)，1.23(d，3H)，1.16(d，3H+3H)，0.89(t，3H)。
实施例30(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙酰氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例31(11S，21S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙酰氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.100g)的无水DMF(8mL)溶液中，顺序加入中间体47(0.040g)的无水DMF(2mL)的溶液，HATU(0.057g)和DIPEA(0.060mL)。混合物室温搅拌8小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(30mL)和水洗(2×10mL)。水相再次DCM(20mL)萃取。收集有机层，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5到92\8)得到标题化合物30(0.008g)和标题化合物31(0.021g)。
TLCDCM\MeOH 95\5(Rf(实施例30)＝0.53)TLCDCM\MeOH 95\5(Rf(实施例31)＝0.47)。
实施例32(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙酰氨基)-亚甲基]-红霉素A
实施例30(0.007g)的MeOH(5mL)溶液在室温搅拌48小时。减压蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到80\20)得到标题化合物(0.003g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.19(d，1H)，8.98(d，1H)，8.47(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(d，1H)，7.29(m，1H)，5.24(d，1H)，4.80(dd，1H)，3.18(m，1H)，2.94(d，1H)，0.99(d，3H)。
实施例33(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙酰氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例31(0.021g)的MeOH(5mL)溶液在室温搅拌48小时。减压蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到80\20)得到标题化合物(0.006g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.47(d，1H)，8.09(d，1H)，7.58(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(m，1H)，6.73(d，1H)，4.88(dd，1H)，4.67(s，1H)，3.08(m，1H)，2.41(d，1H)，1.16(d，3H)。
实施例34(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((喹啉-4-基)羰基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.100g)的无水DMF(8mL)溶液中，加入喹啉-4-羧酸(0.026g)的无水DMF(2mL)溶液，HATU(0.057g)和DIPEA(0.060mL)。混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(30mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 94\6)。所得到的化合物溶于MeOH(10mL)和搅拌过夜。溶剂蒸发之后，经快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.032g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.96(d，1H)，8.45(d，1H)，8.13(d，1H)，7.76(t，1H)，7.65(t，1H)，7.52(d，1H)，7.02(d，1H)，5.08(dd，1H)，3.17(m，1H)，2.60(m，1H)，1.28(d，3H)。
实施例35(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹啉-4-基)-丙酰氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.100g)的无水DMF(8mL)溶液中，顺序加入3-喹啉-4-基-丙酸(0.030g)，HATU(0.057g)和DIPEA(0.060mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(30mL)和水洗(25mL)。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 94\6)得到化合物，溶于MeOH(2mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.022g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.82(d，1H)，8.10(d，1H)，8.07(d，1H)，7.71(t，1H)，7.61(t，1H)，7.26(d，1H)，6.50(bd，1H)，5.14(dd，1H)，4.92(dd，1H)，4.28(d，1H)，4.12(d，1H)，3.80(q，1H)，3.54(m，1H)，3.46(m，2H)，3.16(m，1H)，3.08(m，1H)，3.04(m，1H)，2.60(m，2H)，2.49(s，3H)，2.45(m，1H)，2.39(m，1H)，2.26(s，6H)，2.00(m，1H)，1.80(m，2H)，1.72(m，1H)，1.65(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.39(d，3H)，1.29(d，3H)，1.28(s，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d，3H)，1.18(d，3H)，1.14(d，3H)，0.91(t，3H)。
实施例36(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(喹啉-4-基)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.075g)的无水DMF(6mL)溶液中，顺序加入中间体60(0.027g)，HATU(0.043g)和DIPEA(0.047mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(20mL)和用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 97\3到95\5)得到化合物，溶于MeOH(2mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.039g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.81(d，1H)，8.11(d，1H)，8.09(d，1H)，7.69(t，1H)，7.58(t，1H)，7.26(m，1H)，6.47(bd，1H)，5.20(dd，1H)，4.88(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.13(s，1H)，4.13(m，2H)，3.80(q，1H)，3.53(m，1H)，3.19-3.00(m，5H)，2.54(s，3H)，2.61-2.41(m，3H)，2.29(s+m，2H+6H)，2.11(m，2H)，2.00(m，1H)，1.80-1.60(m，7H)，1.39(d，3H)，1.29(s+d，3H+3H)，1.24(m，4H)，1.18(d，3H)，1.14(d，3H)，0.91(t，3H)。
实施例37(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(5-(喹啉-4-基)-戊基酰胺基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.100g)的无水DMF(6mL)溶液中，顺序加入中间体62(0.027g)，HATU(0.057g)和DIPEA(0.057mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(20mL)和水洗(15mL)。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH95\5)得到一化合物，然后溶于MeOH(2mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.024g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.81(d，1H)，8.11(d，1H)，8.04(m，1H)，7.70(m，1H)，7.58(m，1H)，7.27(m，1H)，6.42(bd，1H)，5.18(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.30(m，1H)，4.13(m，1H)，3.79(q，1H)，3.54(m，1H)，3.17(m，1H)，3.08(m，4H)，2.58(m，1H)，2.55(s，3H)，2.45(m，1H)，2.40(m，1H)，2.27(s，6H)，2.23(m，2H)，1.98(m，1H)，1.81(m，4H)，1.75(m，1H)，1.70(m，1H)，1.65(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.40(d，3H)，1.30(d，3H)，1.28(s，3H)，1.24(d，3H)，1.20(m，1H)，1.18(d，3H)，1.14(d，3H)，0.89(t，3H)。
实施例38(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例7(0.050g)的无水DMF(4mL)溶液中，顺序加入中间体65(0.018g)的无水DMF(1mL)溶液，HATU(0.013g)和DIPEA(0.013mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(15mL)和用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到94\6)得到一化合物，该化合物溶于MeOH(2mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂减压下得到标题化合物(0.031g)。
1H-NMR(CDC13)δ7.78(d，2H)，7.47(d，1H)，7.31(t，2H)，7.27(d，1H)，7.16(t，1H)，6.64(d，1H)，5.04(dd，1H)，4.99(m，1H)，4.20(m，1H)，3.01(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.33(dd，1H)，1.12(d，3H)。
实施例39(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-苯基-咪唑-1-基)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A向中间体67(0.022g)的无水DMF(1.6mL)悬浮液中，顺序加入HATU(0.037g)和DIPEA(0.015mL)。混合物在氮气气氛下搅拌30min，然后加入实施例7化合物(0.050g)。室温搅拌过夜后，反应混合物用DCM(3.5mL)稀释，5％NaHCO3水溶液(3mL)洗涤，冰冷却，水相用DCM(2.5mL)萃取。收集的有机萃取物Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(10mL)和室温搅拌过夜。减压下溶剂蒸发之后粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到94\6\0.5)得到标题化合物(0.010g)。
1H-NMR(DMSO)δ8.62(d，1H)，7.71(d，2H)，7.58(d，1H)，7.49(d，1H)，7.33(t，2H)，7.17(t，1H)，4.69(d，1H)，4.62(d，1H)，4.59(d，1H)，3.19(m，1H)，2.59(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例40(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-噻吩-2-基-咪唑-1-基)-丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例7(0.034g)的无水DMF(4mL)溶液中，顺序加入中间体69(0.012g)的无水DMF(1mL)溶液，HATU(0.019g)和DIPEA(0.020mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(10mL)和用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到94\6)得到一化合物，然后溶于MeOH(5mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.08(dd，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.68(m，1H)，2.50(m，1H)，2.38(dd，1H)，1.16(d，3H)。
实施例41(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例7(0.050g)的无水DMF(4mL)溶液中，顺序中间体70(0.017g)的无水DMF(1mL)加入溶液，HATU(0.029g)和DIPEA(0.030mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(10mL)和用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到一化合物，其溶于MeOH(3mL)和室温搅拌过夜。溶剂减压下蒸发和经快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.007g)。
m\z([MH]+)＝832。
实施例42(11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2S)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例6(0.050g)的无水DMF(4mL)中顺序加入(2S)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3基)-丙酸(0.027g)，HATU(0.031g)和DIPEA(0.031mL)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2到97\3)得到标题化合物(0.043g)。
m\z([MH]+)＝955。
实施例43(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2S)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A实施例42(0.013g)的MeOH(2mL)溶液于室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.010g)。
m\z([MH]+)＝913。
实施例44(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰氨)-亚甲基]-红霉素A向冷却至0℃的实施例42(0.025g)的无水DCM(0.5mL)的溶液中，加入三氟乙酸(0.1mL)。除去冰浴后，反应混合物室温搅拌1小时。混合物减压浓缩，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2mL)洗涤。水相用DCM(3×3mL)萃取。收集的有机萃取物Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 97\3)得到一化合物，其溶于MeOH(1mL)和溶液室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.004g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(bs，1H)，8.06(d，1H)，7.65(d，1H)，7.36(d，1H)，7.19(t，1H)，7.16(d，1H)，7.13(t，1H)，5.35(dd，1H)，4，75(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.09-3.04(m，3H)，2.46-2.44(m，2H)，1.20(d，3H)。
m\z([MH]+)＝813。
实施例45(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向(喹喔啉-2基硫)-乙酸(0.095g)的无水DMF(8.3mL)溶液中，加入HATU(0.164g)和DIPEA(0.089mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例6(0.262g)化合物。反应混合物室温搅拌20小时，然后用DCM(30mL)稀释和用5％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。水相DCM(25mL)萃取，收集的有机相用5％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(10mL)和室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0到93\7\1)得到标题化合物(0.199g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.19(dd，1H)，8.04(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.74(dt，1H)，7.66(dt，1H)，5.20(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.06(m+d，1H+1H)，3.95(d，1H)，3.73(q，1H)，3.52(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.06-3.0(m，2H)，2.52(s，3H)，2.50-2.40(m，2H)，2.42(dd，1H)，2.27(s，6H)，1.92(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，1.66(m，1H)，1.51(m，1H)，1.47(s，3H)，1.36(d，3H)，1.27(d，3H)，1.24(m，1H)，1.24(d，3H)，1.23(s，3H)，1.12(d，3H)，1.06(d，3H)，0.81(t，3H)。
实施例46(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，室温向(喹喔啉-2-基硫)-乙酸(0.395g)的无水DMF(5mL)溶液中，加入HATU(0.682g)和DIPEA(0.365mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例7(1.0g)的无水DMF(3mL)溶液。反应混合物室温搅拌3小时，然后倾入到5％NaHCO3水溶液(30mL)，溶液用Et2O(2×30mL)萃取。收集的有机相盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(25mL)和室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到93\7\0.2)。由结晶EtOAc得到标题化合物(0.454g，(21S)异构体99％，纯度经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.19(dd，1H)，8.04(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.74(dt，1H)，7.66(dt，1H)，5.20(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.06(m+d，1H+1H)，3.95(d，1H)，3.73(q，1H)，3.52(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.06-3.0(m，2H)，2.52(s，3H)，2.50-2.40(m，2H)，2.42(dd，1H)，2.27(s，6H)，1.92(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，1.66(m，1H)，1.51(m，1H)，1.47(s，3H)，1.36(d，3H)，1.27(d，3H)，1.24(m，1H)，1.24(d，3H)，1.23(s，3H)，1.12(d，3H)，1.06(d，3H)，0.81(t，3H)。
实施例47(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4-氧代)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)4-氧代-丁酸(0.1165g)的无水DMF(9.5mL)溶液中，加入HATU(0.188g)和DIPEA(0.102mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例7(0.300g)化合物。反应混合物室温搅拌20小时，然后DCM(30mL)稀释和用5％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。水相DCM(25mL)萃取，收集的有机相用5％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(10mL)和室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到93\7\1)得到标题化合物(0.170g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，2H)，6.89(d，1H)，6.73(d，NH)，5.20(dd，1H)，4.84(dd，1H)，4.35-4.25(m，5H)，4.13(d，1H)，3.80(q，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.32-3.22(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.60(s，3H)，2.44(m，2H)，2.27(s，6H)，2.27(m，1H)，1.99(m，1H)，1.80(dd，1H)，1.75(m，1H)，1.68(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.40(d，3H)，1.32(s，3H)，1.30(d，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d，3H)，1.19(d，3H)，1.17(d，3H)，0.93(t，3H)。
实施例48(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-丁酸(0.013g)的无水DMF(0.850mL)溶液中，加入HATU(0.019g)和DIPEA(0.010mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例6(0.028g)化合物。反应混合物室温搅拌2.5小时，然后用DCM(2mL)稀释和5％NaHCO3水溶液(2mL)洗涤。水相用DCM(1.5mL)萃取，收集的有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和室温搅拌24小时。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到92\8\0.2)得到标题化合物(0.031g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.68(d，NH)，5.13(dd，1H)，4.88(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.14(d，1H)，3.81(q，1H)，3.55(m，1H)，3.28(m，2H)，3.21(m，1H)，3.09-3.03(m，4H)，2.62(s，3H)，2.63-2.57(m，6H)，2.46(dd，1H)，2.35(s，6H)，2.24(m，2H)，1.98(m，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.40(d，3H)，1.32(s，3H)，1.29(d，3H)，1.25(m，4H)，1.18(d，3H)，1.17(d，3H)，0.92(t，3H)。
实施例49
(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-丁酸(1.280g)的无水DMF(12mL)溶液中，加入HATU(2.02g)和DIPEA(1.06mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例7(2.90g)化合物的无水DMF(10mL)溶液。反应混合物室温搅拌过夜，然后EtOAc(100mL)稀释，5％NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到98\2)得到一化合物，其溶于MeOH(150mL)和搅拌过夜。蒸发溶剂之后，残余物经快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(2.40g，(21S)异构体95％纯度经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，6.68(d，NH)，5.13(dd，1H)，4.88(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.14(d，1H)，3.81(q，1H)，3.55(m，1H)，3.28(m，2H)，3.21(m，1H)，3.09-3.03(m，4H)，2.62(s，3H)，2.63-2.57(m，6H)，2.46(dd，1H)，2.35(s，6H)，2.24(m，2H)，1.98(m，1H)，1.80-1.70(m，3H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.40(d，3H)，1.32(s，3H)，1.29(d，3H)，1.25(m，4H)，1.18(d，3H)，1.17(d，3H)，0.92(t，3H)。
实施例50(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧-丁酸(0.136g)的无水DMF(9mL)溶液中，加入HATU(0.205g)和DIPEA(0.110mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例6(0.300g)。反应混合物室温搅拌2.5小时，然后DCM(21mL)稀释和5％NaHCO3水溶液(18mL)洗涤。水相DCM(15mL)萃取，收集的有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(30mL)和DCM(2mL)和室温搅拌48小时。蒸发溶剂之后，粗产物经LC纯化(移动相A\B85\15 1min，85\15到15\85 20min；λ＝255nm)得到标题化合物(0.149g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.69(d，NH)，5.18(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.14(d，1H)，4.04(s，3H)，3.80(q，1H)，3.54(m，1H)，3.32(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.06-3.0(m，2H)，2.66(m，2H)，2.60(s，3H)，2.46(m，1H)，2.42(dd，1H)，2.28(s，6H)，1.98(m，1H)，1.81-1.55(m，4H)，1.49(s，3H)，1.40(d，3H)，1.32(s，3H)，1.30(d，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，1H)，1.18(d，3H)，1.17(d，3H)，0.81(t，3H)。
实施例51(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧-丁酸(2.782g)的无水DMF(36mL)溶液中，加入HATU(1.230g)和DIPEA(0.656mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例7(1.8g)。反应混合物室温搅拌3小时，然后Et2O(200mL)稀释和5％NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤。水相Et2O(50mL)和DCM(50mL)萃取，合并的有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到96\4)。所得到的化合物溶于MeOH(100mL)和室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，产物经快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到96\4)得到标题化合物(1.510g，(21S)异构体95％纯度，经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.69(d，NH)，5.18(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.14(d，1H)，4.04(s，-OCH3)，3.80(q，1H)，3.54(m，1H)，3.32(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.06-3.0(m，2H)，2.66(m，2H)，2.60(s，3H)，2.46(m，1H)，2.42(dd，1H)，2.28(s，6H)，1.98(m，1H)，1.81-1.55(m，4H)，1.49(s，3H)，1.40(d，3H)，1.32(s，3H)，1.30(d，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，1H)，1.18(d，3H)，1.17(d，3H)，0.81(t，3H)。
实施例52(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-4-氧-丁酸(0.137g)的无水DMF(9mL)溶液中，加入HATU(0.205g)和DIPEA(0.110mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例6(0.300g)。反应混合物室温搅拌2.5小时，然后DCM(21mL)稀释和5％NaHCO3水溶液(18mL)洗涤。水相DCM(15mL)萃取，合并的有机层Na2SO4干燥和减压下蒸发。
残余物溶于MeOH(10mL)和室温搅拌24h。蒸发溶剂之后，粗产物经LC纯化(移动相A\B 85\15到15\85 20min；λ＝237nm)得到标题化合物(0.120g)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.49(s，1H)，7.14(s，1H)，6.71(d，NH)，6.44(s，1H)，5.18(dd，1H)，4.88(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.14(d，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.80(q，1H)，3.55(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.11-3.0(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.61(s，3H)，2.52(m，1H)，2.43(dd，1H)，2.31(s，6H)，1.98-1.70(m，3H)，1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.30(d，3H)，1.26(d，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d+d，6H)，1.19(d，3H)，1.17(d，3H)，0.91(t，3H)。
实施例53(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-氧-丁酸(0.121g)的无水DMF(9mL)溶液中，加入HATU(0.205g)和DIPEA(0.110mL)。反应混合物室温搅拌30min，加入然后实施例6(0.300g)。反应混合物室温搅拌2.5小时，然后用DCM(21mL)稀释和5％NaHCO3水溶液(18mL)洗涤。水相用DCM(15mL)萃取，合并的有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(30mL)和DCM(2mL)和室温搅拌48小时。蒸发溶剂之后，粗产物经LC纯化(移动相A\B 85\15 1min，85\15到15\85 20min；λ＝230nm)得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，6.89(d，1H)，6.71(d，1H)，5.88(bs，1H)，5.22(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.13(d，1H)，3.96(s，3H)，3.81(q，1H)，3.55(m，1H)，3.31(m，2H)，3.22(m，1H)，3.09-3.04(m，2H)，2.66-2.54(m，4H)，2.61(s，3H)，2.44(dd，1H)，2.34(s，6H)，2.00(m，1H)，1.81-1.70(m，3H)，1.6(m，1H)，1.50(s，3H)，1.41(d，3H)，1.31(s，3H)，1.29(d，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，1H)，1.19(d，3H)，1.17(d，3H)，0.93(t，3H)。
实施例54(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.273g)的无水DMF(3.5mL)溶液中，加入HOBT(0.165g)和EDC(0.234g)。搅拌5min后，加入实施例7(0.627g)，所得混合物室温搅拌3小时。反应混合物用DCM(15mL)稀释，5％NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。有机层盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 97\3到95\5)得到一化合物，其溶于MeOH(10mL)和室温搅拌过夜。溶剂蒸发之后，化合物经制备LC纯化(柱Waters XTerra MS C18(19×300mm，7μm)；流动速度＝12ml\min，A\B 70\30到10\90 25min；λ＝230nm)得到标题化合物(0.165g，(21S)异构体94％，纯度经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，6.89(d，1H)，6.71(d，1H)，5.88(bs，1H)，5.22(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.13(d，1H)，3.96(s，3H)，3.81(q，1H)，3.55(m，1H)，3.31(m，2H)，3.22(m，1H)，3.09-3.04(m，2H)，2.66-2.54(m，4H)，2.61(s，3H)，2.44(dd，1H)，2.34(s，6H)，2.00(m，1H)，1.81-1.70(m，3H)，1.6(m，1H)，1.50(s，3H)，1.41(d，3H)，1.31(s，3H)，1.29(d，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，1H)，1.19(d，3H)，1.17(d，3H)，0.93(t，3H)。
实施例55(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A氮气氛下，向4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.128g)的无水DMF(9mL)溶液中，加入HATU(0.205g)和DIPEA(0.110mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例6(0.300g)。反应混合物室温搅拌2.5小时，然后用DCM(21mL)稀释和5％NaHCO3水溶液(18mL)洗涤。水相用DCM(15mL)萃取，合并的有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(30mL)和室温搅拌24小时。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到92\8\0.2)得到标题化合物(0.293g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，NH)，7.70(dd，1H)，7.55(d，1H)，6.99(d，1H)，5.30(dd，1H)，5.30(dd，1H)，4.71(m，1H)，4.37(d，1H)，4.08(d，1H)，3.96-3.93(m，4H)，3.90(q，1H)，3.68(m，1H)，3.39(dd，1H)，3.34(m，2H)，3.19(m，1H)，3.14(m，1H)，2.75(s，6H)，2.66-2.61(m，6H)，2.49(d，1H)，1.99-1.96(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)，1.64(m，1H)，1.56(s，3H)，1.41(m+d，1H+3H)，1.32(d，3H)，1.31(s，3H)，1.26(d，3H)，1.23(d，3H)，1.21(d，3H)，0.95(t，3H)。
实施例56(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.695g)的无水DMF(15mL)溶液中，加入HATU(1.08g)和DIPEA(0.586mL)。反应混合物室温搅拌30min，然后加入实施例7(1.50g)。反应混合物室温搅拌18小时，然后DCM(35mL)稀释和5％NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。水相DCM(25mL)萃取，合并的有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(50mL)和室温搅拌18小时。蒸发溶剂之后，粗产物由结晶DCM得到标题化合物(1.26g，(21S)异构体98％纯度，经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，NH)，7.70(dd，1H)，7.55(d，1H)，6.99(d，1H)，5.30(dd，1H)，5.30(dd，1H)，4.71(m，1H)，4.37(d，1H)，4.08(d，1H)，3.96-3.93(m，4H)，3.90(q，1H)，3.68(m，1H)，3.39(dd，1H)，3.34(m，2H)，3.19(m，1H)，3.14(m，1H)，2.75(s，6H)，2.66-2.61(m，6H)，2.49(d，1H)，1.99-1.96(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)，1.64(m，1H)，1.56(s，3H)，1.41(m+d，1H+3H)，1.32(d，3H)，1.31(s，3H)，1.26(d，3H)，1.23(d，3H)，1.21(d，3H)，0.95(t，3H)。
实施例57(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A向4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.922g)的无水DMF(20mL)溶液中，加入HOBT(0.656g)和EDC(0.933g)。然后加入实施例6(2.5g)，所得混合物室温搅拌过夜。反应混合物用DCM(75mL)稀释，然后用1N HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2)然后溶于MeOH(10mL)和室温搅拌过夜。溶剂蒸发得到标题化合物(0.600g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.92(d，1H)，6.89(d，1H)，6.05(bs，1H)，5.19(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.28(d，1H)，4.10(d，1H)，3.93(s，3H)，3.77(q，1H)，3.58(bs，1H)，3.51(m，1H)，3.30(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.06(m，1H)，3.02(m，1H)，2.6(m，3H)，2.57(s，3H)，2.48(bm，1H)，2.41(dd，1H)，2.28(bs，6H)，1.95(m，1H)，1.81-1.50(m，4H)，1.47(s，3H)，1.37(d，3H)，1.28(s，3H)，1.27(d，4H)，1.22(d，3H)，1.17(d，3H)，1.15(d，3H)，0.90(t，3H)。
实施例58(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.720g)的无水DMF(12mL)溶液中，加入HOBT(0.259g)和EDC(0.368g)。然后加入实施例7(1.65g)；所得混合物室温搅拌过夜。反应混合物用DCM(50mL)稀释，用1N HCl水溶液(20mL)，然后饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH98\2)，然后溶于MeOH(10mL)和室温搅拌过夜。溶剂蒸发得到标题化合物(0.360g，(21S)异构体95％纯度经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.92(d，1H)，6.89(d，1H)，6.05(bs，1H)，5.19(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.28(d，1H)，4.10(d，1H)，3.93(s，3H)，3.77(q，1H)，3.58(bs，1H)，3.51(m，1H)，3.30(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.06(m，1H)，3.02(m，1H)，2.6(m，3H)，2.57(s，3H)，2.48(bm，1H)，2.41(dd，1H)，2.28(bs，6H)，1.95(m，1H)，1.81-1.50(m，4H)，1.47(s，3H)， 1.37(d，3H)，1.28(s，3H)，1.27(d，4H)，1.22(d，3H)，1.17(d，3H)，1.15(d，3H)，0.90(t，3H)。
实施例59(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(3-甲氧基-喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体72(0.032g)的无水DMF(2mL)溶液中，加入HATU(0.048g)和DIPEA(0.022mL)。搅拌45min后，加入实施例7(0.070g)；混合物搅拌过夜，加入水(5mL)和溶液用DCM(2×10mL)萃取；有机相用盐水洗(5mL)，Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和搅拌过夜。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 94\6)得到标题化合物(0.060g)。
m\z([MH]+)＝8591H-NMR(CDCl3)δ8.09(d，1H)，7.78(d，1H)，7.81(d，1H)，7.56(t，1H)，7.53(t，1H)，4.65(t，1H)，4.15(s，3H)，4.06(d，1H)，3.90(d，1H)，3.03(m，1H)，2.42(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例60(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基氧基)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向中间体74(0.038g)的无水DMF(1.5mL)溶液中，加入HATU(0.072g)和DIPEA(0.033mL)。搅拌45min后，加入实施例7(0.090g)；混合物搅拌过夜。加入水(8mL)，溶液用DCM(2×15mL)萃取。收集的有机相用饱和NaHCO3水溶液(10mL)，盐水(10mL)洗涤，然后Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和搅拌过夜。纯化粗产物采用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.047g)。
m\z([MH]+)＝8131H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.86(d，1H)，7.57(td，1H)，7.36(m，2H)，7.26(d，1H)，5.10(dd，1H)，5.02(d，1H)，4.87(d，1H)，3.01(m，1H)，2.34(m，1H)，1.11(d，3H)。
实施例61(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A向实施例51(0.070g)的无水MeOH(5mL)溶液中，加入钯(10wt.％载于碳粉上，0.050g)，混合物氢气氛下搅拌(1大气压)1小时。经二氧化硅垫过滤，用MeOH洗脱和制备色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(d，1H)，8.19(d，1H)，7.15(d，1H)，6.68(d，1H)，4.82(d，1H)，4.04(s，3H)，3.32(t，2H)，3.07(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.39(m，1H)，2.08(s，3H)，1.11(d，3H)。
实施例62(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-羟氨基-4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A向实施例51(0.050g)的无水MeOH(1mL)溶液中，加入羟基胺盐酸化物(0.050g)和乙酸铵(0.100g)。反应混合物于60℃搅拌3小时。溶剂蒸发之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.015g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.58(bm，1H)，4.80(m，1H)，3.00(m，1H)，3.10(m，2H)，2.50(m，2H)，2.34(m，1H)，1.14(d，3H)。
实施例63(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-磺酰基)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A向实施例46(0.050g)在1\1水\DCM的混合物(4mL)的溶液中，加入单过氧邻苯二甲酸镁[magnesium monoperoxyphtalate](0.040g)。搅拌24h后，水相用DCM(3×5mL)萃取，有机萃取物用5％Na2S2O5水溶液(5mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于THF(1mL)，加入苯乙烯三苯基膦树脂(0.050g)，混合物加热到65℃2小时。冷却至室温后，混合物过滤和浓缩得到标题化合物(0.050g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.24(m，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.70(bm，1H)，4.83(m，1H)，4.49(d，1H)，4.04(d，1H)，3.06(m，1H)，2.50(m，1H)，1.15(d，3H)。
实施例64(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-苯基-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例6(0.045g)化合物和3-苯基丙醛(0.010mL)的无水MeOH(1mL)溶液于室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.007g)和乙酸(0.004mL)。混合物室温搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(2mL)中止反应。溶剂蒸发之后，水相DCM(3×10mL)萃取，有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(1mL)和室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.039g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.00(m，5H)，5.74(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，4.13(s，1H)，3.84(q，1H)，3.54(m，1H)，3.18(m，1H)，3.11(m，1H)，3.03(m，1H)，2.92-2.83(m，2H)，2.68(s，3H)，2.64(m，2H)，2.58(m，1H)，2.46(m，1H)，2.33(m，1H)，2.27(s，6H)，1.92(m，1H)，1.76(m，4H)，1.67(m，1H)，1.57(m，1H)，1.48(s，3H)，1.38(d，3H)，1.31(d，3H)，1.33(s，3H)，1.25(d，3H)，1.15(d，3H)，1.09(d，3H)，0.87(t，3H)。
TLCDCM\MeOH 10\1(Rf＝0.25)。
实施例65(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例6(0.100g)化合物和中间体52(0.040g)的无水DCM(4mL)溶液于室温搅拌6h。然后加入氰基硼氢化钠(1M，于THF中，0.150mL)和乙酸(0.009mL)，混合物搅拌48h。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应和DCM(3×15mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和加热到回流温度48小时。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到90\10)得到标题化合物(0.008g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.00(d，1H)，8.45(d，1H)，8.11(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.29(m，1H)，5.55(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.24(d，1H)，4.13(s，1H)，4.20-4.0(m，2H)，3.86(q，1H)，3.55(m，1H)，3.19(m，1H)，3.09(m，1H)，3.05(m，1H)，2.93(m，2H)，2.67(s，3H)，2.52(m，1H)，2.49(m，1H)，2.32(d，1H)，2.27(s，6H)，2.02(m，1H)，1.94(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，1H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.33(s，3H)，1.31(d，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d，3H)，1.16(d，3H)，1.09(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例66(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，实施例7(0.500g)和中间体52(0.180g)的无水乙腈(7mL)溶液于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物溶于无水MeOH(5mL)。然后在氮气气氛下，加入氰基硼氢化钠(1M，于THF中，0.375ml)和乙酸(0.045ml)，混合物搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应和用DCM(3×15mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.170g，(21S)异构体95％纯度，经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.00(d，1H)，8.45(d，1H)，8.11(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.29(m，1H)，5.55(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.24(d，1H)，4.13(s，1H)，4.20-4.0(m，2H)，3.86(q，1H)，3.55(m，1H)，3.19(m，1H)，3.09(m，1H)，3.05(m，1H)，2.93(m，2H)，2.67(s，3H)，2.52(m，1H)，2.49(m，1H)，2.32(d，1H)，2.27(s，6H)，2.02(m，1H)，1.94(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，1H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.33(s，3H)，1.31(d，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d，3H)，1.16(d，3H)，1.09(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例67(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丁基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例6(0.100g)和中间体54(0.050g)的无水DCM(3mL)溶液于室温搅拌24小时。然后在氮气气氛下，加入氰基硼氢化钠(1M，于THF中，0.120mL)和乙酸(0.008mL)，混合物搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)中止反应，DCM(3×10mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5到90\10)得到化合物，溶于MeOH(2mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.015g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(d，1H)，8.46(d，1H)，8.09(d，1H)，7.56(d，1H)，7.36(d，1H)，7.30(m，1H)，5.67(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.24(d，1H)，4.13(s，1H)，4.00(m，2H)，3.85(q，1H)，3.56(m，1H)，3.19(m，1H)，3.09(m，1H)，3.03(m，1H)，2.91(m，2H)，2.64(s，3H)，2.58(m，1H)，2.47(m，1H)，2.28(m+s，6H+1H)，2.00(m，1H)，1.89(m，2H)，1.79(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.48(s，3H)，1.39(d，3H)，1.31(s，3H)，1.31(d，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，1H)，1.15(d，3H)，1.09(d，3H)，0.83(t，3H)。
实施例68(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(5-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-戊基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例6(0.080g)和中间体56(0.042g)的无水DCM(5mL)溶液于室温搅拌1小时。然后在氮气气氛下，加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.120mL)和HCl(2N的Et2O溶液，0.010mL)，混合物搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应，用DCM(3×15mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 96\4到90\10)得到一化合物，其溶于MeOH(3mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.013g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.47(d，1H)，8.10(d，1H)，7.55(s，1H)，7.31(s，1H)，7.29(m，1H)，5.67(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.25(d，1H)，4.11(s，1H)，3.96(m，2H)，3.85(q，1H)，3.58(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.09(m，1H)，3.02(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.67(s，3H)，2.58(m，1H)，2.46(m，1H)，2.29(d，1H)，2.27(s，6H)，1.90-1.86(m，3H)，1.78(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60-1.50(m，3H)，1.47(s，3H)，1.5-1.4(m，4H)，1.38(d，3H)，1.33(s，3H)，1.32(d，3H)，1.28(d，3H)，1.25(m，1H)，1.15(d，3H)，1.09(d，3H)，0.85(t，3H)。
实施例69(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体51(0.040g)的乙腈(1mL)和2M HCl水溶液(3mL)的溶液加热至80℃3小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例6(0.100g)溶于无水乙腈(4mL)溶液，加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。溶液室温搅拌2小时。混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.150mL)。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，产品DCM(3×10mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 94\6)得到标题化合物(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(m，1H)，7.30(m，1H)，5.63(dd，1H)，4.27(d，1H)，4.22(d，1H)，4.19(d，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.84(q，1H)，3.54(m，1H)，3.36-3.19(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.05(m，2H)，2.55(m，1H)，2.44(m，1H)，2.43(s，3H)，2.28(s，1H)，2.27(s，6H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.70-1.65(m，2H)，1.55(m，1H)，1.48(s，3H)，1.40(d，3H)，1.30(d，3H)，1.24-1.20(m，4H)，1.23(s，3H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H)，0.82(t，3H)。
实施例70(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体51(0.530g)的乙腈(30mL)和3M HCl水溶液(20mL)的溶液加热至80℃3小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(0.500g)溶于无水乙腈(2mL)的溶液，加入饱和NaHCO3水溶液保持pH为6-7。溶液室温搅拌1小时。混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.75mL)。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)、混合物DCM(3×20mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(10mL)和搅拌过夜。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2到90\10)得到标题化合物(0.350g，(21S)异构体95％纯度，经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(m，1H)，7.30(m，1H)，5.63(dd，1H)，4.27(d，1H)，4.22(d，1H)，4.19(d，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.84(q，1H)，3.54(m，1H)，3.36-3.19(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.05(m，2H)，2.55(m，1H)，2.44(m，1H)，2.43(s，3H)，2.28(s，1H)，2.27(s，6H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.70-1.65(m，2H)，1.55(m，1H)，1.48(s，3H)，1.40(d，3H)，1.30(d，3H)，1.24-1.20(m，4H)，1.23(s，3H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H)，0.82(t，3H)。
实施例71(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(5-(喹啉-4-基)-戊氨基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，实施例6(0.084g)和中间体63(0.040g)的无水DCM(4mL)溶液于室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.125mL)和乙酸(0.007mL)，混合物搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应和DCM(3×10mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到一化合物，其溶于MeOH(3mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.006g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.81(d，1H)，8.11(d，1H)，8.06(d，1H)，7.70(t，1H)，7.57(t，1H)，7.26(d，1H)，5.71(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.26(d，1H)，4.12(d，1H)，3.85(q，1H)，3.55(m，1H)，3.19(m，1H)，3.10(m，1H)，3.07(m，2H)，3.03(m，1H)，2.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.68(s，3H)，2.58(m，1H)，2.45(m，1H)，2.30(d，1H)，2.27(s，6H)，1.90(m，1H)，1.75(m，2H)，1.70(m，3H)，1.52(m，2H)，1.48(s，3H)，1.37(d，3H)，1.33(s，3H)，1.32(d，3H)，1.24(m，1H)，1.25(d，3H)，1.15(d，3H)，1.09(d，3H)，0.85(t，3H)。
实施例72(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹啉-4-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例6(0.100g)和3-喹啉-4-基-丙醛(0.031g)的无水DCM(4mL)溶液于室温搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.150mL)和乙酸(0.009mL)，混合物搅拌过夜。反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应和DCM(3×10mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到一化合物，其溶于MeOH(3mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.011g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，8.13-8.09(d，2H)，7.70(t，1H)，7.58(t，1H)，7.30(m，1H)，5.80(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.26(d，1H)，4.19(s，1H)，3.86(q，1H)，3.56(m，1H)，3.50(bm，1H)，3.26(m，1H)，3.19(m，1H)，3.12(m，1H)，3.06(m，3H)，2.90(m，1H)，2.69(s，3H)，2.58(m，1H)，2.46(m，1H)，2.36(d，1H)，2.27(s，6H)，1.92(m，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.40(d，3H)，1.33(s+d，3H+3H)，1.24(m，4H)，1.16(d，3H)，1.11(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例73
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(喹啉-4-基)-丁基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例6(0.130g)和中间体59(0.047g)的无水THF(5mL)溶液于室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.195mL)和乙酸直到pH＝5，混合物搅拌3小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应和DCM(3×10mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2到96\4)得到化合物，溶于MeOH(5mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.015g)。
m\z([MH]+)＝810。
实施例74(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹啉-4-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体57(0.270g)的乙腈(4mL)和3M HCl水溶液(4mL)的溶液加热至50℃24小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例6(0.500g)的无水乙腈(4mL)溶液，加入饱和NaHCO3水溶液，保持pH为6-7。溶液室温搅拌3小时，混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.75mL)。反应混合物搅拌过夜室温。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)和混合物萃取DCM(3×20mL)。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。残余物溶于MeOH(10mL)和搅拌过夜。溶剂蒸发之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2到90\10)得到标题化合物(0.190g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.79(d，1H)，8.09(m，1H)，7.69(t，1H)，7.56(t，1H)，7.38(d，1H)，5.68(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.22(d，1H)，4.21(s，1H)，3.83(q，1H)，3.54(m，1H)，3.41-3.1(m，4H)，3.17(dd，1H)，3.07(m，1H)，3.02(m，1H)，2.45(m，2H+-OCH3)，2.30(m，1H)，2.27(s，N(CH3)2)，1.88(m，1H)，1.75(m，2H)，1.66(m，1H)，1.55(m，1H)，1.47(s，3H)，1.37(d，3H)，1.30(d，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，4H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)，0.85(t，3H)。
实施例75(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹啉-4-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A
中间体57(0.832g)的乙腈(16mL)和3M HCl水溶液(16mL)的溶液加热至50℃16小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(1.500g)的无水乙腈(12mL)溶液，加入饱和NaHCO3水溶液保持pH为6-7。溶液室温搅拌1h。混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，3.3mL)。反应混合物搅拌过夜室温。蒸发溶剂之后，加入水(100mL)，混合物EtOAc(2×100mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(DCM\MeOH 95\5)。所得到的化合物溶于MeOH(20mL)和搅拌过夜。溶剂蒸发之后，化合物纯化采用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.365g，(21S)异构体95％纯度，经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.79(d，1H)，8.09(m，1H)，7.69(t，1H)，7.56(t，1H)，7.38(d，1H)，5.68(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.22(d，1H)，4.21(s，1H)，3.83(q，1H)，3.54(m，1H)，3.41-3.1(m，4H)，3.17(dd，1H)，3.07(m，1H)，3.02(m，1H)，2.45(m，2H+3H)，2.30(m，1H)，2.27(s，6H)，1.88(m，1H)，1.75(m，2H)，1.66(m，1H)，1.55(m，1H)，1.47(s，3H)，1.37(d，3H)，1.30(d，3H)，1.25(d，3H)，1.25(m，4H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)，0.85(t，3H)。
实施例76(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((喹啉-4-基)-甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和喹啉-4-醛(0.020g)的无水甲苯(3mL)溶液于100℃搅拌16小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(5mL)，加入钯(10wt％，载于碳粉上，0.006g)，混合物氢气氛下搅拌(1大气压)5小时。经硅藻土垫过滤，用MeOH洗脱，经快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH93\7)得到标题化合物(0.007g)。
m\z([MH]+)＝7681H-NMR(CDCl3)δ8.89(d，1H)，8.11(d，1H)，8.09(d，1H)，7.69(t，1H)，7.60(t，1H)，7.56(t，1H)，4.65(m，1H)，4.48(m，1H)，4.38(m，1H)，3.09(m，1H)，2.43(m，1H)，1.14(d，3H)。
实施例77
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丁基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛(0.030g)和实施例6(0.067g)的无水乙腈(1mL)的溶液于室温搅拌5小时。然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.250mL)和乙酸(0.025mL)，混合物室温搅拌24h。加入MeOH(1mL)，反应混合物加热到60℃24h。减压下蒸发残余物溶于DCM(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 95\5\0.5)得到标题化合物(0.029g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.82(m，2H)，4.10(m，1H)，3.02(m，1H)，2.86(s，2H)，2.77(m，1H)，2.40-2.20(m，3H+1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.08(d，3H)。
实施例78(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-吡啶-4-基-丙-2-烯基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，将3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛草酸(0.045g)，实施例6(0.067g)和DIPEA(0.05 1mL)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌1.5小时。然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.250mL)和乙酸(0.025mL)，混合物室温搅拌15小时后，加入MeOH(1mL)和反应混合物60℃加热48小时。减压下蒸发，残余物溶于DCM(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM，DCM\MeOH[\NH4OH 96\4\0.1到92\8\0.2)得到标题化合物(0.016g)。
m\z([MH]+)＝744。
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(d，2H)，7.28(d，2H)，6.59(dd，2H)，4.24(m，1H)，3.65(m，2H)，3.05(m，1H)，2.38(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例79(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(3，5-二氟-苯基)-吡唑-1基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A向实施例7(0.030g)的无水THF(1mL)溶液中，加入中间体75(0.050g)。在氮气气氛下，混合物室温搅拌3h。然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.150mL)和乙酸(0.010mL)，混合物反应4h。减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于MeOH(1mL)，混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物((0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.62(tt，1H)，4.28(m，2H)，4.12(s，1H)，3.04(m，1H)，2.91(m，1H)，2.82(m，1H)，2.32(bs，2H)，2.07(m，1H)，2.00(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例80(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(4-氯-苯基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体76(0.025g)的无水乙腈(1.5mL)，溶液于室温搅拌5小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于无水MeOH(1.5mL)然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.005mL)。18小时后，减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.028g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.33(d，2H)，4.15(m，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.02-2.90(m，2H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(m，1H)，1.90(m，1H)，1.72(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例81(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(4-硝基-苯基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体77(0.023g)的无水乙腈(1.5mL)溶液于室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.005mL)。24小时后，减压蒸发溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.007g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(d，2H)，7.96(d，2H)，7.61(d，1H)，7.54(d，1H)，4.14(m，1H)，4.20÷4.06(m，2H)，3.00÷2.88(m，2H)，2.32(m，1H)，2.03(m，1H)，1.92(m，1H)。
实施例82(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-吡啶-4-基-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体78(0.025g)的无水乙腈(2mL)，溶液室温搅拌16h，然后50℃加热4小时。减压蒸发溶剂之后，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.100mL)和乙酸(0.006mL)。24小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d，1H)，7.70(d，1H)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，4.20-4.16(m，2H)，3.05(m，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.32(m，1H)，2.02-1.92(m+m，2H)，1.10(d，3H)。
实施例83(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.020g)和中间体79(0.015g)的无水乙腈(2mL)溶液室温搅拌3小时，然后40℃加热4小时。减压蒸发溶剂之后，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.015mL)和乙酸(0.003mL)。24小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到98\2)得到标题化合物(0.004g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(s，1H)，4.12(d，1H)，3.03(m，1H)，2.92(m，1H)，2.84(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.11(m，1H)，1.70(m，2H)，1.09(d，3H)。
实施例84(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体80(0.038g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。24小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 98\2\0到95\5\0.5)和制备色谱(DCM\MeOH\NH4OH 90\9\0.5)纯化得到标题化合物(0.017g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7，78(d，2H)，7.64(d，2H)，7.59(s，1H)，5.60(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.25(d，1H)，4.15(s，1H)，4.10(m，1H)，3.96(m，1H)，3.86(q，1H)，3.56(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.09(m，1H)，3.04(m，1H)，2.96(m，2H)，2.68(s，3H)，2.58(m，1H)，2.45(m，1H)，2.42(s，3H)，2.33(s，1H)，2.27(s，6H)，2.00÷1.88(2H)，1.90(m，1H)，1.81(dd，1H)，1.73(bd，1H)，1.67(m，1H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.38(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(m，1H)，1.25(d，3H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例85(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(吡啶-3-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体81(0.020g)的无水乙腈(0.7mL)溶液于室温搅拌3小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.035mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.009g)。
m\z([MH]+)＝746。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47-8.40(m，2H)，7.51(m，1H)，7.19(m，1H)，4.14(m，1H)，3.03(m，1H)，2.98-2.85(m，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.3 1(bm，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.09(d，3H)。
实施例86(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体82(0.025g)的无水乙腈(3mL)溶液于50℃搅拌3小时，室温过夜。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2.2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.040mL)和乙酸(0.020mL)。10小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(d，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(t，1H)，7.50(t，1H)，7.07(m，1H)，4.27(d，1H)，4.14(m，2H)，3.04(m，1H)，2.89(m，2H)，2.34(m，1H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例87(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(吡啶-4-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体83(0.050g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。24小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 100\0到90\10)和制备色谱(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH90\9\0.5)纯化得到标题化合物(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(d，2H)，7.13(d，2H)，5.70(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，4.14(s，1H)，3.85(q，1H)，3.56(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.10(m，1H)，3.03(q，1H)，2.95÷2.83(m，2H)，2.65÷2.55(m，2H)，2.67(s，3H)，2.59(m，1H)，2.46(m，1H)，2.31(s，1H)，2.27(s，6H)，1.91(m，1H)，1.82÷1.76(m，3H)，1.73(m，1H)，1.68(m，1H)，1.58(m，1H)，1.48(s，3H)，1.39(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(m，1H)，1.25(d，3H)，1.15(d，3H)，1.09(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例88(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-嘧啶-4-基-吡唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例7(0.028g)和中间体84(0.018g)的无水乙腈(1.5mL)溶液室温搅拌30min，然后在氮气气氛下，50℃加热6小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.025mL)和乙酸(0.004mL)。24小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.005g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.09(d，1H)，8.63(d，1H)，8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.47(d，1H)，4.30(m，2H)，4.13(s，1H)，3.04(m，1H)，2.92-2.80(m，2H)，2.33(m，1H)，2.11(m，1H)，2.00(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例89(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体85(0.018g)的无水乙腈(2.2mL)溶液于50℃搅拌16小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(3mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.040mL)和乙酸(0.020mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用NaHCO3饱和水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(d，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.42(d，1H)，4.13(d，1H)，3.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.84(m，1H)，2.33(m，1H)，2.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例90
(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(3，5-二氯-苯基)-2，5-二甲基-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.030g)和中间体86(0.029g)的无水乙腈(1.5mL)溶液于室温搅拌5小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1.5mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.022mL)和乙酸(0.003mL)。12小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.022g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47(d，2H)，7.15(t，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，1H)，3.82(m，1H)，2.93(m，2H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(m，1H)，1.6÷1.8(m，2H)。
实施例91(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(2，5-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.040g)和中间体87(0.042g)的无水乙腈(1.5mL)溶液室温搅拌4小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1.5mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.030mL)和乙酸(0.004mL)。12小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(bs，1H)，7.74(m，1H)，7.43(m，2H)，4.12(s，1H)，3.99(m，1H)，3.82(m，1H)，2.9÷2.88(m，2H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)，2.30(s，1H)，1.85÷1.75(m，2H)。
实施例92(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，实施例7(0.037g)和中间体88(0.022g)的无水乙腈(1.5mL)溶液于50℃搅拌6小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.030mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.007g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.29(m，2H)，4.34-4.29(m，2H)，4.14(s，1H)，3.03(m，1H)，2.90(m，2H)，2.33(bm，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)，1.09(d，3H)实施例93(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(5-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体89(0.036g)的无水乙腈(1.5mL)溶液于室温搅拌20小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.075mL)和乙酸(0.010mL)。20小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.011g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(d，1H)，6.62(d，1H)，4.29(m，2H)，4.14(m，1H)，3.04(m，1H)，2.88(m，2H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例94(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体90(0.025g)的无水乙腈(2mL)溶液于50℃搅拌6小时，然后室温过夜。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.150mL)和乙酸(0.006mL)。72小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.59(d，1H)，7.19(m，1H)，7.16(m，1H)，4.30-4.10(m，3H)，3.15(m，2H)，2.96(m，1H)，2.31(m，1H)，2.00-1.82(m，2H)，1.09(d，3H)。
实施例95(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-喹啉-2-基-1H-吡唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体91(0.032g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 98\2到94\6)和制备色谱(DCM\MeOH\NH4OH 90\9\0.5)纯化得到标题化合物(0.018g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.12(d，1H)，8.04(d，1H)，7.76(d，1H)，7.67(t，1H)，7.66(d，1H)，7.45(t，1H)，5.68(dd，1H)，4.31(m，3H)，4.26(d，1H)，4.15(s，1H)，3.86(q，1H)，3.56(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.11(m，1H)，3.05(m，1H)，2.95÷2.80(m，2H)，2.70(s，3H)，2.58(m，1H)，2.46(m，1H)，2.35(s，1H)，2.27(s，6H)，2.14(m，1H)，2.06(m，1H)，1.96(m，1H)，1.80(m，1H)，1.74(m，1H)，1.70(m，1H)，1.65(m，1H)，1.50(s，3H)，1.40(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d，3H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.90(t，3H)。
实施例96(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-喹啉-4-基-1H-吡唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体92(0.034g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1mL)然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2到94\6)得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(d，1H)，8.25(d，1H)，8.14(d，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(m，1H)，7.59(m，1H)，7.42(d，1H)，5.63(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.30(d，1H)，4.24(d，1H)，4.16(s，1H)，3.85(q，1H)，3.55(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.10(m，1H)，3.04(m，1H)，2.94(m，2H)，2.70(s，3H)，2.58(m，1H)，2.45(m，1H)，2.34(s，1H)，2.27(s，6H)，2.19(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，1H)，1.80(dd，1H)，1.73(m，1H)，1.67(m，1H)，1.56(m，1H)，1.49(s，3H)，1.38(d，3H)，1.33(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(m，1H)，1.24(d，3H)，1.15(d，3H)，1.10(d，3H)，0.83(t，3H)。
实施例97(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-喹喔啉-2-基-1H-吡唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体93(0.030g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌18h。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18h后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 98\2到94\6)和制备色谱(DCM\MeOH\NH4OH 90\9\0.5)纯化得到标题化合物(0.006g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03(m，2H)，7.73(t，1H)，7.66(t，1H)，5.63(dd，1H)，4.35(m，2H)，4.30(d，1H)，4.26(d，1H)，4.15(m，1H)，3.87(q，1H)，3.55(m，1H)，3.17(m，1H)，3.11(m，1H)，3.05(m，1H)，3.00÷2.80(m，2H)，2.71(s，3H)，2.60(m，1H)，2.46(m，1H)，2.35(m，1H)，2.27(s，6H)，2.15(m，1H)，2.06(m，1H)，1.96(m，1H)，1.80(m，1H)，1.74(m，1H)，1.68(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.40(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.30(m，1H)，1.24(d，3H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.90(t，3H)。
实施例98(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-噻吩-3基丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，实施例7(0.042g)和中间体94(0.025g)的无水乙腈(2mL)溶液于50℃搅拌6h。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.035mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，室温减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到98\2)得到标题化合物(0.012g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.21(m，1H)，6.94(m，2H)，4.13(m，1H)，3.03(m，1H)，2.91(m，1H)，2.83(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，2.31(m，1H)，1.80(m，2H)，1.09(d，3H)。
实施例99(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[5-(3-甲基-吡嗪-2-基)-吡唑-1-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体95(0.037g)的无水乙腈(1mL)溶液室温搅拌18h。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.075mL)和乙酸(0.009mL)。20小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH100\0到94\6)得到标题化合物(0.018g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.36(d，1H)，7.54(d，1H)，6.82(d，1H)，4.40-4.20(m，2H)，4.14(m，1H)，3.04(m，1H)，2.90(s，3H)，2.89(m，2H)，2.33(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例100(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑-1-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体96(0.037g)的无水乙腈(1mL)溶液室温搅拌3小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.075mL)和乙酸(0.009mL)。20小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2)得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.40(m，1H)，7.35(m，1H)，7.20(m，1H)，4.15(m，1H)，4.25(m，1H)，4.13(m，1H)，3.05(m，1H)，2.95(m，2H)，2.79(m，2H)，2.36(m，1H)，2.00(m，1H)，1.86(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例101(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A将实施例7(0.040g)和中间体97(0.035g)的无水乙腈(1.5mL)溶液室温搅拌12小时，然后在氮气气氛下，50℃加热6小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1.5mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.030mL)和乙酸(0.004mL)。12小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.017g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(d，2H)，7.35(d，2H)，6.35(s，1H)，4.15(m，1H)，2.93(m，2H)，2.82(m，1H)，2.34(m，1H)，1.88(m，1H)。
实施例102(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[6-(甲基硫)-7H-嘌呤-7-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例7(0.040g)和中间体98(0.042g)的无水乙腈(1.5mL)溶液室温搅拌3小时，然后在氮气气氛下50℃加热3小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1.5mL)，然后)加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.060mL)和乙酸(0.008mL)。6小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到98\2)得到标题化合物(0.005g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.85(m，1H)，8.25(s，1H)，4.63(m，1H)，4.45(m，1H)，4.15(m，1H)，2.97(m，2H)，2.76(s，3H)，2.33(m，1H)，2.0÷2.2(m，2H)。
实施例103(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(6-甲氧基-7H-嘌呤-7-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体99(0.031g)的无水乙腈(1.5mL)溶液室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1.5mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.074mL)和乙酸(0.010mL)。4小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.015g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.07(s，1H)，5.58(dd，1H)，4.37(t，2H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，4.19(s，3H)，4.13(bs，1H)，3.86(q，1H)，3.55(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，3.04(m，1H)，2.89(bm，2H)，2.70(s，3H)，2.59(m，1H)，2.48(bm，1H)，2.34(s，1H)，2.29(s，6H)，2.12(m，1H)，2.04(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85-1.48(m，5H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(d+m，3H+1H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.89(t，3H)。
实施例104(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例7(0.043g)和中间体100(0.025g)的无水乙腈(2mL)溶液于室温搅拌30min，然后在氮气气氛下，50℃加热6小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.030mL)和乙酸(0.005mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.007g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H)，6.82(d，1H)，6.47(dd，1H)，4.13(s，1H)，3.87(m，2H)，3.81(s，3H)，3.04(m，1H)，2.97-2.92(m，2H)，2.34(m，1H)，1.96(m，1H)，1.80(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例105(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体101(0.042g)的无水乙腈(1.5mL)溶液于室温搅拌6小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(1.5mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.005mL)。8小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 95\5\0.5)得到标题化合物(0.006g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.30(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.43(d，1H)，5.71(dd，1H)，4.44÷4.36(m，2H)，4.32(d，1H)，4.25(d，1H)，4.13(s，1H)，3.85(q，1H)，3.55(m，1H)，3.22(dd，1H)，3.11(m，1H)，3.04(m，1H)，2.90÷2.78(m，2H)，2.70(s，3H)，2.62÷2.50(m，2H)，2.35(s，1H)，2.32(s，6H)，2.06(m，1H)，2.00(m，1H)，1.95(m，1H)，1.80÷1.68(m，3H)，1.58(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.33(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(m，1H)，1.25(d，3H)，1.15(d，3H)，1.10(d，3H)，0.89(t，3H)。
实施例106(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A向实施例13(0.232g)的无水DMF(5mL)溶液中，加入2-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯甲酸(0.097g)，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸(benzotriazol-1-y1)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)(0.186g)和DIPEA(0.120mL)；所得混合物搅拌室温过夜；用DCM(10mL)稀释和用5％NaHCO3水溶液(2×5mL)洗。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。残余物溶于DCM(5mL)、上载到SCX-cartridge(5g，负荷0.75mmol\g，之前已用50mLMeOH)洗涤)，用MeOH(50mL)洗涤，然后产品用NH3(0.25M的MeOH溶液，60mL)洗脱，接着用MeOH(10mL)洗脱。溶剂蒸发得到标题化合物(0.170g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.67(m，2H)，5.53(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.24(d，1H)，4.17(s，1H)，3.84(m，2H)，3.74(m，1H)，3.55(m，1H)，3.20-3.15(m，2H)，3.12-2.88(m，3H)，2.63(s，3H)，2.54(m，1H)，2.47(m，1H)，2.30(m，1H)，2.27(s，6H)，1.86(m，1H)，1.75-1.65(m，3H)，1.48(m，1H)，1.43(s，3H)，1.29(s，3H)，1.28-1.24(m，2*3H+1H)，1.19(d，3H)，1.12(d，3H)，1.06(d，3H)，0.73(t，3H)。
实施例107(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体102(0.042g)的无水乙腈(1mL)溶液室温搅拌6小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.070mL)和乙酸(0.009mL)。20小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2)得到标题化合物(0.016g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(d，1H)，6.36(d，1H)，5.62(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，4.23(m，2H)，4.13(s，1H)，3.85(q，1H)，3.56(m，1H)，3.19(m，1H)，3.10(m，1H)，3.03(m，1H)，2.92÷2.82(m，2H)，2.69(s，3H)，2.66(s，3H)，2.58(m，1H)，2.55(s，3H)，2.47(m，1H)，2.33(s，1H)，2.28(s，6H)，2.08(m，1H)，1.98(m，1H)，1.94(m，1H)，1.80(m，1H)，1.76÷1.66(m，2H)，1.62÷1.50(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(m，1H)，1.25(d，3H)，1.15(d，3H)，1.10(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例108(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例109(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体103(0.034g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用制备TLC纯化(DCM\MeOH\NH4OH 90\9\0.5)得到标题化合物108(0.008g)和标题化合物109(0.004g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(实施例108)9.11(s，1H)，8.44(d，1H)，8.08(s，1H)，7.47(d，1H)，4.41(m，1H)，4.28(m，1H)，4.14(m，1H)，3.05(m，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.31(m，1H)，2.08(m，1H)，1.95(m，1H)，1.09(d，3H)。
1H-NMR(CDCl3)δ(实施例109)8.90(s，1H)，8.45(d，1H)，8.16(s，1H)，7.70(d，1H)，4.48(m，1H)，4.37(m，1H)，4.15(bs，1H)，3.08(m，1H)，2.95(m，1H)，2.33(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例110(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(1H-苯并咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体104(0.025g)的无水乙腈(1mL)溶液室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到94\6)得到标题化合物(0.021g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.80(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40-7.20(m，2H)，4.38(m，1H)，4.24(m，1H)，4.10(m，1H)，3.05(m，1H)，3.03(m，1H)，2.98(m，1H)，2.32(m，1H)，2.02(m，1H)，1.93(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例111(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A
在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体105(0.034g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到94\6)和制备色谱(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 90\9\0.5)得到标题化合物(0.004g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.22(dd，1H)，4.43(t，2H)，4.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.32(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例112(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹喔啉-2-基硫)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体106(0.080g)的乙腈(3mL)和2N HCl水溶液(2mL)的溶液加热至40℃1小时。反应混合物冷却到室温，然后滴加至实施例7(0.090g)溶于无水乙腈(3mL)溶液，加入饱和NaHCO3水溶液保持pH为6-7。溶液室温搅拌过夜。混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.200mL)。反应混合物室温搅拌5小时。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，产品DCM(4×15mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。残余物溶于MeOH(4mL)和搅拌过夜。蒸发溶剂之后粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2到96\4)得到标题化合物(0.050g)。
m\z([MH]+)＝829。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.99(d，1H)，7.96(d，1H)，7.69(t，1H)，7.60(t，1H)，5.71(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，3.84(q，1H)，3.57(m，1H)，3.25(m，1H)，3.50-2.90(m，4H)，3.20-2.90(m，4H)，2.69(s，3H)，2.58(m，1H)，2.37(s，6H)，2.34(m，1H)，2.10-1.85(m，3H)，1.80-1.40(m，4H)，1.49(s，3H)，1.37(d，3H)，1.31(d，3H)，1.31(s，3H)，1.28(m，1H)，1.25(d，3H)，1.15(d，3H)，1.10(d，3H)，0.85(t，3H)。
实施例113
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体107(0.027g)的无水乙腈(1mL)溶液于室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用制备TLC纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 90\9\0.5)得到标题化合物(0.012g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H)，7.56(m，1H)，7.36(m，2H)，7.29(d，1H)，7.25(m，1H)，4.32(m，1H)，4.15(m，1H)，4.04(m，1H)，3.05(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.33(m，1H)，1.98(m，1H)，1.80(m，1H)，1.09(d，3H)。
实施例114(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-吡啶-4-基-1H-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体108(0.060g)的乙腈(1.5mL)和3M HCl水溶液(1.5mL)的溶液于70℃搅拌14小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(0.030g)溶于无水乙腈(1mL)的溶液中，加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。溶液室温搅拌4小时。混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.150mL)。反应混合物室温搅拌72小时。蒸发溶剂之后，加入用饱和NaHCO3水溶液(3mL)，混合物用DCM(3×5mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH100\0到97\3)和制备色谱(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.004g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(d，2H)，7.72(d，2H)，7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，5.63(dd，1H)，4.27(d，1H)，4.19(s，1H)，4.18(d，1H)，4.12(m，2H)，3.85(q，1H)，3.55(m，1H)，3.32(m，1H)，3.24(m，1H)，3.16(dd，1H)，3.05(m，1H)，3.03(m，1H)，2.56(m，1H)，2.44(m，1H)，2.41(s，3H)，2.27(s，1H)，2.26(s，6H)，1.85(m，1H)，1.78(m，1H)，1.70÷1.63(m，2H)，1.55(m，1H)，1.48(s，3H)，1.41(d，3H)，1.31(d，3H)，1.24(m，1H)，1.24(d，3H)，1.23(s，3H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H)，0.81(t，3H)。
实施例115(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体109(0.067g)于乙腈(3mL)和2N HCl水溶液(2mL)的溶液搅拌过夜。然后，反应混合物滴加至实施例7(0.090g)溶于无水乙腈(3mL)，加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。反应混合物室温搅拌3小时。混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的溶液THF溶液，0.200mL)。反应混合物室温搅拌5小时。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用DCM(4×15mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。残余物溶于MeOH(4mL)和搅拌过夜。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2到96\4)得到标题化合物(0.076g)。
m\z([MH]+)＝815.
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.99(d，1H)，7.93(d，1H)，7.68(t，1H)，7.60(t，1H)，5.68(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.26(d，1H)，4.21(m，1H)，3.83(q，1H)，3.62-3.48(m，3H)，3.23(m，2H)，3.19(dd，1H)，3.10(m，1H)，3.04(m，1H)，2.74(s，3H)，2.58(m，1H)，2.48(m，1H)，2.35(s，1H)，2.29(s，6H)，1.91(m，1H)，1.80-1.67(m，3H)，1.55(m，1H)，1.49(s，3H)，1.35(d，3H)，1.30(d，3H)，1.34(s，3H)，1.26(m，1H)，1.25(d，3H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例116(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(噻吩-2-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例6(0.040g)和中间体110(0.033g)的无水乙腈(1.5mL)溶液于室温搅拌12小时。蒸发溶剂之后，残余物溶于无水MeOH(1.5mL)；加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.030mL)和乙酸(0.004mL)。反应混合物搅拌12小时。蒸发溶剂真空，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0，98\2，97\3)得到标题化合物(0.025g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.18(d，1H)，7.27(m，1H)，7.16(d，1H)，7.02(dd，1H)，5.58(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，4.14(m，1H)，4.12(m，1H)，4.02(m，1H)，3.86(q，1H)，3.56(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，3.04(m，1H)，2.93(m，2H)，2.68(s，3H)，2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.32(m，1H)，2.30(s，6H)，2.05-1.85(m，3H)，1.80(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(d+m，3H+1H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例117(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(噻吩-2-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例7(0.750g)和中间体110(0.300g)的无水乙腈(15mL)的溶液于室温搅拌12小时。蒸发溶剂之后，残余物溶于无水MeOH(15mL)；加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.728mL)和乙酸(0.084mL)。混合物搅拌室温过夜。蒸发溶剂真空，粗产物溶于DCM(50mL)和用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 95\5到90\10)得到标题化合物(0.872g，(21S)异构体95％纯度经NMR分析)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.18(d，1H)，7.27(m，1H)，7.16(d，1H)，7.02(dd，1H)，5.58(dd，1H)，4.31(d，1H)，4.25(d，1H)，4.14(m，1H)，4.12(m，1H)，4.02(m，1H)，3.86(q，1H)，3.56(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，3.04(m，1H)，2.93(m，2H)，2.68(s，-OCH3)，2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.32(m，1H)，2.30(s，N(CH3)2)，2.05-1.85(m，3H)，1.80(m，1H)，1.70(m，2H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.34(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(d+m，3H+1H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例118(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(6-甲基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例7(0.050g)和中间体111(0.035g)的无水乙腈(2mL)溶液于50℃搅拌6小时。冷却至室温后，溶剂蒸发，残余物溶于无水MeOH(2mL)，加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.140mL)和乙酸(0.010mL)。混合物搅拌过夜室温.蒸发溶剂真空，残余物溶于DCM(50mL)和用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20-6.80(m，3H)，5.66(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.26(d，1H)，4.11(s，1H)，3.88(m，3H)，3.67(m，1H)，3.41(m，1H)，3.20-2.85(m，5H)，2.71(s，3H)，2.70(bs，6H)，2.59(m，1H)，2.41-2.35(m，1H+3H)，2.00-1.55(m，7H)，1.50(s，3H)，1.39(d，1H+3H)，1.32-1.27(m，3*3H)，1.18(d，3H)，1.10(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例119(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体112(0.060g)于乙腈(3mL)和3M HCl水溶液(3mL)的溶液于80℃搅拌3天。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(0.050g)溶于无水乙腈的溶液(2mL)，加入饱和NaHCO3水溶液，保持溶液pH为6-7。溶液室温搅拌24小时。混合物中加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.070mL)。反应混合物搅拌16小时室温。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，产品用DCM(3×5mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物溶于MeOH(1mL)和搅拌过夜。蒸发溶剂之后，化合物采用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)纯化得到标题化合物(0.004g)。
m\z([MH]+)＝798实施例120(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[3-(5-氰基-3，4-二甲基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体113(0.046g)的无水乙腈(2mL)溶液室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.070mL)和乙酸(0.009mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到94\6)得到标题化合物(0.001g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，5.51(dd，1H)，4.38÷4.20(m，4H)，4.12(s，1H)，3.86(m，1H)，3.55(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.12÷3.00(m，2H)，2.98÷2.84(m，2H)，2.68(s，3H)，2.58(m，1H)，2.52(s，3H)，2.44(m，1H)，2，37(s，3H)，2.32(s，1H)，2.27(s，6H)，2.12(m，1H)，2.02(m，1H)，1.92(m，1H)，1.81(m，1H)，1.74÷1.63(m，2H)，1.55(m，1H)，1.49(s，3H)，1.38(d，3H)，1.33(s，3H)，1.32(d，3H)，1.25(m，1H)，1.25(d，3H)，1.15(d，3H)，1.09(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例121(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(喹啉-3-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体114(0.041g)的无水乙腈(2mL)溶液室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.070mL)和乙酸(0.009mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到94\6)得到标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.79(d，1H)，8.07(d，1H)，7.97(d，1H)，7.79(d，1H)，7.65(t，1H)，7.52(t，1H)，5.74(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.25(d，1H)，4.17(s，1H)，3.85(q，1H)，3.55(m，1H)，3.22(m，1H)，3.11(m，1H)，3.04(m，1H)，3.02÷2.78(m，4H)，2.69(s，3H)，2.99(m，1H)，2.52(m，1H)，2.34(s，1H)，2.32(s，6H)，1.94(m，1H)，1.89(m，2H)，1.88÷1.66(m，3H)，1.62÷1.50(m，1H)，1.49(s，3H)，1.39(d，3H)，1.32(m，6H)，1.25(m，1H)，1.25(d，3H)，1.16(d，3H)，1.10(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例122(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-[4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，实施例7(0.050g)和中间体115(0.026g)的无水乙腈(1mL)溶液室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，粗产物溶于无水MeOH(2mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.037mL)和乙酸(0.004mL)。18小时后，减压下除去溶剂，残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×3mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到94\6)得到标题化合物(0.007g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(t，1H)，8.17(d，1H)，8.05(d，1H)，7.60(d，1H)，4.15(m，2H)，4.09(m，1H)，4.05(m，1H)，3.02(m，1H)，3.04-2.92(m，2H)，2.33(m，1H)，2.05(m，1H)，1.98(m，1H)，1.12(d，3H)。
实施例123(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-([2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)吡唑烷-1-基])-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向实施例7(0.100g)的无水乙腈溶液中，室温分批加入中间体117(0.066g)。搅拌过夜后，减压下除去溶剂，残余物溶于MeOH(2.5mL)；加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.022mL)和乙酸(0.013mL)。混合物搅拌过夜。蒸发溶剂真空，残余物溶于EtOAc(5mL)和用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)和盐水(2mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)得到标题化合物(0.070g)。
m\z([MH]+)＝798实施例124(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(5-甲氧基-1H-吡咯并[[3，2-b]吡啶-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体118(0.065g)于乙腈(2.5mL)和3M HCl水溶液(2.5mL)的溶液于60℃搅拌8小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(0.040g)溶于无水乙腈(1mL)的溶液中；加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。混合物室温搅拌24小时。加入乙酸到至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.060mL)。反应混合物搅拌室温过夜。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)和混合物用DCM(3×5mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.25(d，1H)，6.62(m，1H)，6.51(d，1H)，4.40(m，1H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，4.00(s，3H)，3.03(m，1H)，3.05-2.88(m，2H)，2.30(m，1H)，2.06(m，1H)，1.96(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例125(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体119(0.015g)的乙腈(1mL)和3MHCl水溶液(1mL)的溶液于室温搅拌16小时，50℃加热8小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(0.033g)溶于无水乙腈(1mL)的溶液；加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。溶液室温搅拌过夜。加入乙酸至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.0.25mL)。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)和混合物用DCM(3×5mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。残余物溶于MeOH(1mL)和搅拌过夜。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH 100\0到97\3)和制备LC(A\B80\20到10\90的20min)纯化，得到标题化合物(0.014g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.27(d，1H)，6.76(d，1H)，5.63(dd，1H)，4.33(m，3H)，4.23(m，2H)，3.84(m，1H)，3.57(m，1H)，3.35(m，2H)，3.22(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.64-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，2.33(s，6H)，2.30(s，1H)，1.90(m，1H)，1.80-1.66(m，3H)，1.60-1.40(m+s，1H+3H)，1.40-1.20(m，4*3H+1H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例126(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体120(0.023g)的乙腈(0.5mL)和3M HCl水溶液(0.7mL)的溶液加热至70℃24小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(0.039g)溶于无水乙腈(0.5mL)的溶液；加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。溶液室温搅拌6小时。加入乙酸到至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.0.58mL)。反应混合物搅拌室温过夜。蒸发有机溶剂，水相EtOAc(3×5mL)萃取。有机层盐水(3mL)洗涤，Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 97\3到95\5)得到标题化合物(0.026g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.58(d，1H)，7.45(d，1H)，7.36(t，2H)，7.21(m，1H)，4.21(m，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.07(m，1H)，2.29(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例127(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体121(0.088g)的乙腈(1.5mL)和3M HCl水溶液(1mL)的溶液加热至70℃24小时。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例7(0.100g)溶于无水乙腈(1mL)的溶液；加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。溶液室温搅拌6小时。加入乙酸到至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.150mL)。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发有机溶剂，水相用EtOAc(3×5mL)萃取。有机层盐水(3mL)洗涤，Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH97\3到95\5)。所得到的化合物溶于MeOH(5mL)室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，残余物经快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到95\5)得到标题化合物(0.034g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.32(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.01(dd，1H)，4.20(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.06(m，1H)，2.30(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例128(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(喹啉-2-基甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例6(0.050g)和喹啉-2-醛(0.015g)的无水甲苯(3mL)溶液加热至110℃3小时。溶液放至室温和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和加入钯(10wt.％，载于碳粉上，0.020g)；混合物氢气氛下搅拌(1大气压)1小时。经硅藻土垫过滤；用MeOH(10mL)洗脱和经快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 90\10)得到标题化合物(0.009g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.30(d，1H)，8.21(d，1H)，8.13(td，1H)，7.83(t，1H)，7.57(t，1H)，7.30(t，1H)，5.16(bs，1H)，3.12(m，1H)，2.93(bs，1H)，1.29(d，3H)。
实施例129(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(喹啉-3-基甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例6(0.050g)和喹啉-3-醛(0.016g)的无水甲苯(3mL)溶液于100℃搅拌15小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于MeOH(1mL)，加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.060mL)和乙酸(0.004mL)。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，混合物用DCM(3×5mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH94\6)得到标题化合物(0.007g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.94(d，1H)，8.23(d，1H)，8.09(d，1H)，7.82(d，1H)，7.67(t，1H)，7.53(t，1H)，4.29(d，1H)，4.28(m，2H)，4.18(m，1H)，3.07(m，1H)，2.48(m，1H)，1.10(d，3H)。
实施例130(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(N-[3-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-1-基]-丙基乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A向实施例66(0.01 0g)的无水DCM(0.4mL)溶液中，4天分批加入DMAP(0.050g)和乙酰氯(0.030mL)。加入水(2mL)，混合物用DCM(3×5mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 97\3到95\5)。化合物溶于MeOH(1mL)和搅拌过夜。溶剂蒸发得到标题化合物(0.002g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.48(d，1H)，8.07(d，1H)，7.62(s，1H)，7.39(s，1H)，7.31(m，1H)，5.53(bm，1H)，4.35(d，1H)，4.29(m，1H)，4.15(m，1H)，4.01(d，1H)，3.83(m，1H)，3.72(q，1H)，3.65(bs，1H)，3.57-3.52(m，3H)，3.21(m，1H)，3.10(m，1H)，2.73(m，1H)，2.65-2.50(m，2H+3H)，2.39-2.22(m，2H+6H)，2.00(s，3H)，1.99(m，1H)，1.70-1.50(m，4H)，1.46(s，3H)，1.40(d，3H)，1.29-1.23(m，7H)，1.26(s，3H)，1.10(d，3H+3H)，0.95(t，3H)。
实施例131(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(苄基-氧基甲酸酯)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向冷却至0℃的实施例7(0.070g)的无水DCM(2mL)溶液中，加入TEA(0.090mL)，DMAP(催化量)和苄基氯代甲酸酯(0.070g)。混合物于0℃搅拌3小时。至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，混合物用DCM(2×5mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 100\0到98\2)。所得到的化合物溶于MeOH(1mL)和室温搅拌过夜。溶剂蒸发得到标题化合物(0.002g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.81(d，1H)，5.16(m，1H)，5.08(m，1H)，4.80(bm，1H)，3.07(m，1H)，2.44(m，1H)，1.18(d，3H)。
实施例132(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((喹啉-2-基亚甲基)-氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例6(0.050g)和喹啉-2-醛(0.015g)的无水甲苯(3mL)溶液加热至110℃3小时。溶液放至室温和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和搅拌16小时。溶剂蒸发得到标题化合物(0.050g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.47(d，1H)，8.09(d，1H)，7.58(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(m，1H)，6.73(d，1H)，4.88(dd，1H)，4.67(s，1H)，3.08(m，1H)，2.41(d，1H)，1.16(d，3H)。
实施例133(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A氮气氛下，向(喹喔啉-2基硫)-乙酸(0.056g)的无水DMF(4mL)溶液中，加入HATU(0.097g)和DIPEA(0.053mL)。反应混合物室温搅拌20min；然后加入实施例11(0.160g)化合物。反应混合物室温搅拌6小时，然后用DCM(10mL)稀释，用5％NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。水相用DCM(3×10mL)萃取，合并的有机层用5％NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，Na2SO4干燥和减压下蒸发。残余物溶于MeOH(5mL)和室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，粗产物用快速色谱纯化(DCM\MeOH 95\5)得到标题化合物(0.126g)。
m\z([MH]+)＝8471H-NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.20(d，1H)，7.99(m，2H)，7.72(t，1H)，7.65(t，1H)，5.47(dd，1H)，4.36(d，1H)，3.98(s，1H)，3.92(d，1H)，3.51(m，1H)，3.16(m，1H)，3.02(m，1H)，2.88(m，1H)，2.64(s，3H)，2.58(m，1H)，2.36(m，1H)，2.34(s，6H2)，2.10(m，1H)，2.03(m，1H)，1.97(m，1H)，1.73(m，4H)，1.60-1.40(m，8H)，1.23(m，4H)，1.15-1.01(m，9H)，0.90(t，3H)。
实施例134(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.03 1g)的无水DMF(2mL)溶液中，加入HATU(0.047g)和DIPEA(0.025mL)。搅拌30min后，加入实施例10(0.070g)化合物；混合物搅拌过夜。加入5％NaHCO3水溶液(3mL)和混合物用DCM(2×3mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压下蒸发。残余物溶于MeOH(3mL)和搅拌过夜。溶剂蒸发之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到85\15\0.2)得到标题化合物(0.027g)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.46(s，1H)，7.15(s，1H)，6.72(d，1H)，6.44(s，1H)，4.44(m，1H)，3.91(s，3H)，3.34(s，3H)，3.34(m，2H)，3.04(m，1H)，2.70-2.52(m，2H)，2.34(m，1H)，1.80(d，3H)，1.17(d，3H)。
实施例135(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.029g)的无水DMF(2mL)溶液中，加入HATU(0.047g)和DIPEA(0.025mL)。搅拌30min后，加入实施例10(0.070g)和混合物搅拌过夜。加入5％NaHCO3水溶液(3mL)和混合物用DCM(2×3mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压下蒸发。残余物溶于MeOH(3mL)和搅拌过夜。溶剂蒸发之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到85\15\0.2)得到标题化合物(0.024g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.53(m，1H)，6.89(d，1H)，6.77(d，1H)，4.40(t，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.35(m，2H)，3.04(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.34(m，1H)，1.81(d，3H)，1.17(d，3H)。
实施例136(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A在氮气气氛下，向4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.031g)的无水DMF(2mL)溶液中，加入HATU(0.047g)和DIPEA(0.025mL)。搅拌30min后，加入实施例10(0.070g)和混合物搅拌过夜。加入5％NaHCO3水溶液(3mL)和混合物用DCM(2×3mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压下蒸发。残余物溶于MeOH(3mL)和搅拌过夜。溶剂蒸发之后，粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到85\15\0.2)得到标题化合物(0.030g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.66(d，1H)，4.40(t，1H)，4.04(s，3H)，3.31(m，2H)，2.99(m，1H)，2.73(m，1H)，2.61(m，1H)，2.18(m，1H)，1.18(d，3H)。
实施例137(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A中间体51(0.070g)于乙腈(2.5mL)和3M HCl水溶液(2.5mL)的溶液加热至80℃ 24h。反应混合物放至室温，然后滴加至实施例10(0.070g)溶于无水乙腈(2mL)的溶液；加入饱和NaHCO3水溶液保持溶液pH为6-7。混合物室温搅拌过夜。加入乙酸到至pH5-6，接着加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.150mL)。反应混合物室温搅拌过夜。蒸发溶剂之后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，混合物用DCM(2×5mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到80\20\0.2)得到标题化合物(0.006g)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.44(d，1H)，8.13(m，1H)，7.65(d，1H)，7.57(d，1H)，7.27(m，2H)，4.20-4.10(m，2H)，4.07(bs，1H)，3.40-3.25(m，2H)，2.87(m，1H)，2.32(m，1H)，1.81(d，3H)，1.08(d，3H)。
实施例138(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-2-氟-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例10(0.070g)和中间体52(0.035g)的无水乙腈(3.5mL)溶液于室温搅拌6小时。蒸发溶剂之后，残余物溶于无水MeOH(3mL)，加入氰基硼氢化钠(1M的THF溶液，0.051mL)和乙酸(0.008mL)。混合物搅拌过夜。蒸发溶剂真空，残余物溶于DCM(10mL)和用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。有机层Na2SO4干燥。减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH\NH4OH 100\0\0到80\20\0.2)得到标题化合物(0.012g)。
m\z([MH]+)＝830.
1H-NMR(CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.46(dd，1H)，8.11(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.40(s，1H)，7.30(m，1H)，5.45(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.18(m，1H)，4.08(m，1H)，4.04(m，1H)，3.55(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.11(m，1H)，3.00(m，1H)，2.92(m，1H)，2.95(s，3H)，2.95(m，1H)，2.58(m，1H)，2.52(m，1H)，2.30(s，6H)，1.95(m，2H)，1.83(d，3H)，1.57(d，3H)，1.7(m，1H)，1.68(m，1H)，1.60(m，1H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，1H)，)，1.25(d，3H)，1.16(d，3H)，1.09(d，3H)，0.92(t，3H)。
实施例139(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲基-6-硝基苯基)-脲基)-2-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A向冷却至-10℃实施例13(0.039g)的无水DCM(2mL)溶液中，加入6-甲基-2-硝基异氰酸酯(0.010g)的无水DCM(2mL)溶液；混合物于-10℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)中止反应，水相用DCM(2mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥和减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 97\3到95\5)得到标题化合物(0.010g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.97(bs，1H)，7.78(d，1H)，7.44(d，1H)，7.15(t，1H)，6.23(bs，1H)，4.22(s，1H)，3.45(m，1H)，3.26-3.19(m，2H)，3.08(m，1H)，2.91(m，1H)，2.32(s，1H)，1.12(d，3H)。
实施例140(11S，21R)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-红霉素A向中间体38(0.33g)的DCM(30mL)溶液中，3小时分批加入Dess-Martinperiodinane(0.300g)。加入Na2S2O3溶液(5％的饱和NaHCO3水溶液，20mL)，混合物搅拌1小时。水相用DCM(2×50mL)萃取，有机相水洗(2×30mL)，Na2SO4干燥和减压下蒸发.纯化粗产物采用快速色谱(洗脱用DCM\MeOH\NH39.6\0.3\0.09)得到标题化合物(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.69(m，1H)，5.43(dd，1H)，5.09(m，2H)，4.75(m，1H)，4.73(s，1H)，4.47(d，1H)，4.39(d，1H)，3.91(q，1H)，3.70(m，2H)，3.63(m，1H)，3.21(m，1H)，3.20(s，1H)，3.12(m，1H)，2.70(m，1H)，2.65(m，1H)，2.26(s，6H)，2.04(s，3H)，1.94(m，1H)，1.70(m，1H)，1.65(m，1H)，1.60(s，3H)，1.55(m，1H)，1.36(d，3H)，1.33(s，3H)，1.26(d，6H)，1.13(d，3H)，1.06(d，3H)，0.93(t，3H)。
实施例141(11S，21R)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氰基)-亚甲基]-红霉素A实施例140(0.005g)的MeOH(0.5mL)溶液室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.003g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.71(m，1H)，5.44(dd，1H)，5.08(m，2H)，4.72(s，1H)，4.43(d，1H)，4.40(d，1H)，3.94(q，1H)，3.72(m，2H)，3.62(m，1H)，3.20(m，4H)，2.68(m，1H)，2.52(m，1H)，2.29(s，6H)，1.94(m，1H)，1.81(m，1H)，1.65(m，1H)，1.60(m，1H)，1.61(s，3H)，1.42(d，3H)，1.35(s，3H)，1.34(d，3H)，1.26(d，3H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)，0.93(t，3H)。
实施例142(11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(苯亚甲基氨基)-亚甲基]-红霉素A向冷却至0℃的中间体42(0.528g)和EDC(0.35g)的无水DCM(40mL)溶液中，加入DMSO(0.4mL)。10min后，于0℃，缓慢加入三氟乙酸吡啶鎓(0.36g)的DCM(2mL)溶液。10min后，除去冰浴。进一步两次加入EDC(0.35g每次)，DMSO(0.4mL每次)和三氟乙酸吡啶鎓(0.36g每次)。反应混合物用水(50mL)中止反应，用DCM(3×50mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和真空浓缩得到标题化合物(0.520g)。
TLCDCM\MeOH\NH320\2\0.2(Rf＝0.39)。
实施例143(11S，21R，S)-2′-O-乙酰基-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例142(0.52g)的乙腈(66mL)和1.2N HCl水溶液(154mL)溶液于室温搅拌1小时。混合物用固体Na2CO3中和；蒸发溶剂真空，混合物DCM(3×50mL)萃取。有机层Na2SO4干燥和减压浓缩得到标题化合物(0.47g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.88(dd，1H)，5.70(m，1H)，5.13(d，1H)，4.75(m，1H)，4.57(s，1H)，4.44(d，1H)，4.38(d，1H)，3.91(q，1H)，3.75(q，dd)，3.61(m，1H)，3.50(m，1H)，3.24(m，1H)，3.08(m，1H)，2.70(m，1H)，2.64(m，1H)，2.46(bs，1H)，2.26(s，6H)，2.18(m，6H)，1.60-1.40(m，5H)，1.40-1.20(m，13H)，1.15(d，3H)，1.08(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例144(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-烯丙基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A实施例143(0.002g)的MeOH(0.3mL)溶液于室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.002g)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.82(dd，1H)，5.73(m，1H)，5.14(d，1H)，5.02(d，1H)，4.54(s，1H)，4.40(d，1H)，4.38(d，1H)，3.93(q，1H)，3.76(m，1H)，3.62(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(m，1H)，3.21(m，1H)，3.09(m，1H)，2.66(m，1H)，2.50(m，1H)，2.47(m，1H)，2.28(s，6H)，1.95(m，1H)，1.85(m，2H)，1.80-0.80(seveRalm，27H)。
m\z([MH]+)＝653。
实施例145(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹啉-2-基硫)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A向喹啉-2-硫醇(0.008g)的无水DMF(0.500mL)的溶液中，加入氢化钠(1.2mg)；混合物室温搅拌15min；然后加入中间体24(0.025g)，反应混合物于60℃搅拌5小时。反应混合物用DCM(3mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(1mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压下蒸发。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2)得到一化合物，其溶于MeOH(1mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.010g)。
LC\MS分析(移动相A\B90\10到10\90的10min，10\902min，质量范围150-1300amu)保留时间8.7min，m\z([MH]+)＝815。
实施例146(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(苯并噻唑-2-基硫)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A向苯并噻唑-2-硫醇(0.009g)的无水DMF(0.500mL)溶液中，加入氢化钠(1.2mg)和混合物室温搅拌15min；然后加入中间体24(0.025g)，反应混合物于60℃搅拌5小时。反应混合物用DCM(3mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥和减压下蒸发。粗产物用快速色谱纯化(洗脱用DCM\MeOH 98\2)得到一化合物，其溶于MeOH(1mL)和室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂得到标题化合物(0.012g)。
LC\MS分析(移动相A\B90\10到10\90的10min，10\902min，质量范围150-1300amu)保留时间8.5min，m\z([MH]+0＝821。
实施例147(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-吡啶-3-基-丙烯酰胺向3-吡啶-3-基-丙烯酸(1.3mg)中，加入HATU(0.003g)的无水DMF(0.050mL)溶液和DIPEA(0.002mL)的无水DMF(0.050mL)溶液，接着加入实施例6(0.005g)化合物的无水DMF(0.050mL)溶液。反应混合物室温搅拌18小时，然后用DCM(0.350mL)稀释，用5％NaHCO3水溶液(0.300mL)洗涤，然后流经相分离注射器。水相用DCM(0.250mL)萃取，收集的有机萃取物蒸发真空。粗产物溶于DCM(0.700mL)，上载到SCX-cartridge(250mg，负荷0.28mmol/g，之前用4mL MeOH洗涤)，用MeOH(3.5mL)洗涤，然后产品用NH3(0.25M MeOH中的溶液，1mL)洗脱，接着被MeOH(0.7mL)洗脱。收集的馏份于NH3/MeOH溶液中过夜。蒸发溶剂之后，得到标题化合物(0.002g)。
LC/MS分析(移动相A/B90/10到10/90的10min，10/905min；质量范围150-1200amu)保留时间5min，m\z([MH]+)＝758。
实施例148-312实施例148(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酰胺实施例149(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基氧基)-乙酰胺实施例150(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(呋喃-2-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例151(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(噻吩-2-基硫)-丙酰胺实施例152
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-苯基-乙酰胺实施例153(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的{[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-氨基}-乙酰胺实施例154(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-乙酰基氨基-3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例155(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-乙酰基氨基-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例156(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(E)-3-(2，3-二甲氧基-嘧啶-5基)-丙烯酰胺实施例157(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[5-(2-甲氧基-苯基)-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫]-乙酰胺实施例158(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基硫)-丙酰胺实施例159(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(7-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫)-乙酰胺实施例160(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[5-(2-氯-苯基)-嘧啶-4-基硫]-乙酰胺实施例161(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-乙酰胺实施例162(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(5-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例163(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例164(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-羟基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺实施例165(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1H-吲哚-3-基)-丙烯酰胺实施例166
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氧-4-噻吩-2-基-丁酰胺实施例167(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-4-氧代-丁酰胺实施例168(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺实施例169(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氧代-4-吡啶-3-基-丁酰胺实施例170(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(，4-甲基硫-苯基)-4-氧代-丁酰胺实施例171(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1H-咪唑-4-基)-丙烯酰胺实施例172(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-噻吩-2-基-丁酰胺实施例173(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例174(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(吡啶-4-基硫)-乙酰胺实施例175(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(嘧啶-2-基硫)-乙酰胺实施例176(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例177(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(Z)-3-吡啶-4-基-丙烯酰胺实施例178(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(E)-3-吡啶-4-基-丙烯酰胺实施例179(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-苯基-乙基硫]-乙酰胺实施例180(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(4-氧代-4H-色烯-2-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例181
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1，4-二氧代-3，4-二氢二氮杂萘-2(1H)-基)-丙酰胺实施例182(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基硫)-乙酰胺实施例183(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(苯并噻唑-2-基硫)-乙酰胺实施例184(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺实施例185(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-吡啶-3-基-丙酰胺实施例186(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(4-甲氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例187(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙酰胺实施例188
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[4-(6-氧-1，4，5，6-四氢-哒嗪3-基)-苯氧基]-乙酰胺实施例189(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例190(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-丁酰氨实施例191(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1，3，8-三甲基-2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢蝶啶-6-基)-丙酰胺实施例192(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[[2，3-d]嘧啶-5-基)-丙酰胺实施例193(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[4-(1，3-二甲基-6-氧代-2-硫代-2，3，6 9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-苯氧基]-乙酰胺实施例194(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-苯甲酰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例195(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-苯基-4-(吡啶-2基氨基甲酰基)-丁酰胺实施例196(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5基-2-苯甲酰基氨基-丙烯酰胺实施例197(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(3-苯基-脲基)-3-噻吩-3-基-丙酰胺实施例198(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(呋喃-2-基)-丙酰胺实施例199(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例200(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丙酰胺实施例201(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氧-4-噻吩基-2-基-丁酰氨实施例202
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-甲基-嘧啶-2-基硫)-乙酰胺实施例203(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-苯基]-丁酰胺实施例204(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基)-丁酰胺实施例205(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-丙酰胺实施例206(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4，6-二甲基-嘧啶-2-基硫)-乙酰胺实施例207(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-丙酰胺实施例208(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-丁酰胺实施例209(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例210(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲基-2-[(2-甲基硫-吡啶-3-羰基)-氨基]-戊酰胺实施例211(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(3，5，6-三氯-吡啶-2-基氧基)-乙酰胺实施例212(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-苯基-嘧啶-2-基硫)-乙酰胺实施例213(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(6-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氰基-丙烯酰胺实施例214(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-[3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-丙酰胺实施例215(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺实施例216(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)-丙酰胺实施例217(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(3-吡啶-4-基-1，2，4-噁二唑-5基)-丁酰胺实施例218(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5基)-丁酰胺实施例219(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-丙酰胺实施例220(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-丁酰胺实施例221(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-丁酰胺实施例222(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-[3-(5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6基)-1，2，4-噁二唑-5基]-丁酰胺实施例223(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-丁酰胺实施例224(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-嘧啶-2-基-丙酰胺实施例225(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-丁酰胺实施例226(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-丙酰胺实施例227(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(1H-吲哚-3-基)-丁酰胺实施例228(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-三氟甲基-吡啶-2-基硫)-乙酰胺实施例229(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(喹啉-8-基氧基)-乙酰胺实施例230
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(喹喔啉-2-基硫)-丙酰胺实施例231(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2-吡啶-2-基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基硫)-乙酰胺实施例232(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺实施例233(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-吡啶-2-基-丙烯酰胺实施例234(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2，2-二甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-7-基氧基)-乙酰胺实施例235(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[3-(5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基硫]-乙酰胺实施例236(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基硫)-乙酰胺实施例237
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙酰胺实施例238(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫]-乙酰胺实施例239(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(吡啶-2-基硫)-乙酰胺实施例240(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(2-苯氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例241(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氰基-丙烯酰胺实施例242(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(苯磺酰基-吡啶-2-基-氨基)-乙酰胺实施例243(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(3-氯-4-甲基-2-氧-2H-色烯-7-基氧基)-乙酰胺实施例244
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-溴-4-羟基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酰胺实施例245(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-乙酰胺实施例246(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2，2，5-三甲基-4-氧代-苯并二氢吡喃-7基氧基)-乙酰胺实施例247(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1-叔-丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰胺实施例248(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例249(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的噻吩-3-基-乙酰胺实施例250(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-乙酰胺实施例251
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰胺实施例252(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的噻吩-2-基-乙酰胺实施例253(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的1H-咪唑-4-基-乙酰胺实施例254(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰胺实施例255(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-4-基)-乙酰胺实施例256(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A(5-溴-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例257(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-苯并噻吩-3-基-乙酰胺实施例258(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的吡啶-2-基-乙酰胺实施例259(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例260(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例261(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例262(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)-乙酰胺实施例263(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-乙酰胺实施例264(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺实施例265(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例266
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例267(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酰胺实施例268(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(6-羟基-哒嗪-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺实施例269(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酰胺实施例270(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-乙酰胺实施例271(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的吡啶-3-基-乙酰胺实施例272(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺实施例273(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-苯并噻吩-4-基-乙酰胺实施例274(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-呋喃基-乙酰胺实施例275(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺实施例276(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺实施例277(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例278(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-[3-(5-硝基噻吩-3基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-丁酰胺实施例279(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙酰胺实施例280(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-丙酰胺实施例281
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(6，7-二甲氧基-异喹啉-4-基)-乙酰胺实施例282(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-1 1，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-乙酰胺实施例283(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[4-(4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)-基)苯基]-乙酰胺实施例284(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[2-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-4-基]-乙酰胺实施例285(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[2-({[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]乙酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]-乙酰胺实施例286(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2-{[(吡啶-2-基硫)乙酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-乙酰胺实施例287(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2-{[(苯基硫)乙酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-乙酰胺实施例288(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的{2-[(4-溴-苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺实施例289(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的{2-[{3-氯苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-乙酰胺实施例290(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的{2-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-乙酰胺实施例291(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[1-(6-氯代哒嗪-3-基)-1H-吲哚-3-基]-乙酰胺实施例292(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-乙酰胺实施例293(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[4-(4-溴-苯基)-5-氧-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酰胺实施例294
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-乙酰胺实施例295(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-4-基]-乙酰胺实施例296(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-呋喃基-乙酰胺实施例297(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4-甲基-2-硫代-1，3-噻唑-3(2H)-基)-乙酰胺实施例298(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[2-(苯甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-乙酰胺实施例299(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-乙酰胺实施例300(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-乙酰胺实施例301(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-苯并呋喃-4-基-乙酰胺实施例302(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-乙酰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺实施例303(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-丙酰胺实施例304(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙酰胺实施例305(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(6-乙基硫-吡啶-3-基)-丙烯酰胺实施例306(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-色烯-7-基氧基]-乙酰胺实施例307(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-丙酰胺实施例308(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-苯甲酰基氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺实施例309
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-噻吩-2-基-丙酰胺实施例310(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(3-甲基-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫)-乙酰胺实施例311(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的[(2-p-甲苯基硫-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酰胺实施例312(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-丙酰胺实施例148-312由实施例6(5mg)，根据实施例147相同的工艺步骤得到。
实施例148-312原料(即羧酸)名称和量和LC/MS分析(保留时间和m/z)of实例148-312见表1。
表1
实施例313(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺向(2R)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3基)-丙酸(0.0025g)溶液中，加入HATU(0.003g)的无水DMF(0.050mL)溶液和DIPEA(0.002mL)的无水DMF(0.050mL)溶液，接着加入实施例6(0.005g)化合物的无水DMF(0.050mL)溶液。反应混合物室温搅拌18h，然后用DCM(0.350mL)稀释，用5％NaHCO3水溶液(0.300mL)洗涤，然后流经相分离注射器。水相用DCM(0.250mL)萃取，收集的有机萃取物真空蒸发。残余物溶于10％TFA的无水DCM(0.300mL)溶液，混合物搅拌1.5小时。溶液用EtOAc(0.400mL)稀释，然后减压下蒸发溶剂。
粗产物溶于DCM(0.700mL)，上载到SCX-cartridge(100mg，负荷0.75mmol/g，之前已用4mL MeOH)洗涤，MeOH(4mL)洗涤，然后产品用NH3(0.25M于MeOH中的溶液，1.5mL)洗脱，接着用MeOH(2mL)。溶剂真空蒸发。残余物溶于MeOH(1.7mL)和搅拌过夜室温。蒸发溶剂之后，得到标题化合物(0.001g)得到。
LC/MS分析(移动相A/B 90/10到10/90 10min，10/903min；质量范围150-1000amu)保留时间4.95min，m\z([MH]+)＝813。
实施例314-320实施例314
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-丙酰胺实施例315(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2R)-2-氨基-3-(1，3-噻唑-4-基)-丙酰胺实施例316(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-(1，3-噻唑-4-基)-丙酰胺实施例317(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2R)-2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)-丙酰胺实施例318(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2R)-2-氨基-3-吡啶-3-基-丙酰胺实施例319(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺实施例320(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-吡啶-2-基-丙酰胺由实施例6(5mg)，根据实施例313相同的工艺步骤得到实施例314-320。
实施例314-320的名称和原料(即羧酸)量和LC/MS分析(保留时间和m/z)见表2。
表2
实施例321(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酰胺向(2S)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-3-吡啶-4-基-丙酸(0.0032g)中，加入HATU(0.003g)的无水DMF(0.050mL)溶液和DIPEA(0.002mL)的无水DMF(0.050mL)溶液，接着加入实施例6(0.005g)的无水DMF(0.050mL)溶液。反应混合物室温搅拌18小时，然后用DCM(0.350mL)稀释，用5％NaHCO3水溶液(0.300mL)洗涤，然后流经相分离注射器。水相DCM(0.250mL)萃取和收集的有机萃取物真空蒸发。残余物溶于无水DMF(0.350mL)，然后加入哌啶(piperazino)甲基聚苯乙烯树脂(0.030g，负荷1.39mmol/g)，和混合物搅拌2.5天。混合物过滤和树脂用DCM(0.400mL)，DMF(0.400mL)和DCM(0.200mL)漂洗和滤液减压下蒸发。
粗产物溶于DCM(0.700mL)，上载到SCX-cartridge(100mg，负荷0.75mmol/g，之前用4mL MeOH)洗涤，用MeOH(4mL)洗涤，然后产品用NH3(0.25M MeOH溶液，1.5mL)洗脱，接着用MeOH(2mL)洗脱溶剂真空蒸发。残余物溶于MeOH(1.7mL)和搅拌室温过夜。蒸发溶剂之后，得到标题化合物(0.001g)。
LC/MS分析(移动相A/B90/10到10/90 10min，10/90 3min；质量范围150-1000amu)保留时间3.98/4.70min，m\z([MH]+)＝775。
实施例322-327实施例322(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-{1-[(苯甲酰氧基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-丙酰胺实施例323(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-丙酰胺实施例324(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺实施例325(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-2-氨基-3-{1-[(苯甲酰氧基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-丙酰胺实施例326
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(3S)-3-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酰胺实施例327(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2R)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酰胺由实施例6(5mg)，根据实施例321相同的工艺步骤，得到实施例322-327。
实施例322-327名称和原料量(即羧酸)和LC/MS分析(保留时间和m/z)见表3。
表3
实施例328(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(苯甲酰基-脲基)-亚甲基]-红霉素A向实施例6(0.005g)的无水THF(0.100mL)溶液中，加入苯甲酰基异氰酸酯(2.2mg)的无水THF(0.300mL)溶液。反应混合物于60℃加热24小时。冷却至室温后，加入PS-TRisamine树脂(负荷3.62mmol/g，0.030g)，于60℃反应24小时。冷却至室温后，过滤混合物，树脂用THF(2×0.240mL)，DCM(2×0.240mL)，THF(4×0.170mL)漂洗和滤液蒸发。残余物溶于MeOH(1mL)和室温过夜反应。蒸发溶剂之后，得到标题化合物(0.003g)。
LC/MS分析(移动相A/B90/10到10/90 10min，10/90 2min；保留时间6.08/6.51min，m\z([MH]+)＝774。
实施例329-398实施例329
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(苯基-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例330(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2，6-二氯吡啶-4-基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例331(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例332(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((吡啶-3-基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例333(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二噁烯-6-基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例334(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例335(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例336(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例337(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例338(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3，5-二硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例339(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲基-2-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例340(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲基-4-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例341(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲基-5-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例342(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲基-3-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例343(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲基-3-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例344(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲基-6-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例345(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((5-氯-2-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例346(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-氯-4-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例347(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-氯-3-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例348(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-氯-2-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例349(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-氟-3-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例350(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-氟-5-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例351(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基-5-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例352
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基-4-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例353(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲氧基-2-硝基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例354(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例355(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例356(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例357(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3，4-二甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例358(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2，4-二甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例359(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2，5-二甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例360(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3，5-二甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例361(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2，6-二甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例362(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例363(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基-5-甲基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例364(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-乙氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例365(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-乙氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例366(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-苯氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例367(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-苯氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例368(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-苯氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例369(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例370(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((5-氯-2-甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例371(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-氯-4-甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例372(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例373(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(三氟甲氧基)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例374(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-(三氟甲氧基)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例375
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(二氟甲氧基)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例376(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-(二氟甲氧基)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例377(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(甲基硫)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例378(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-(甲基硫)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例379(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-(甲基硫)苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例380(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-[(三氟甲基)硫]苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例381(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-乙酰基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例382(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-乙酰基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例383(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-氰基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例384(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-氰基苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例385(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-(三氟甲基)-苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例386(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-氯苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例387(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3-氯苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例388(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-氯苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例389(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3，4-二氯苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例390(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-氟苯基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例391(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((苄基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例392(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲氧基苄基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例393(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-氯苄基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例394(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3，4-二氯苄基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例395(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-氟苄基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例396(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-溴-苄基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例397(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-苯基乙基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例398
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-噻吩-2基乙基)-脲基)-亚甲基]-红霉素A由实施例6(5mg)，根据实施例328相同的工艺步骤得到实施例329-398。
实施例329-398的名称和原料量(即异氰酸酯)和LC/MS分析(保留时间和m/z)见表4.
表4
实施例399(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(苯甲酰基-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例6(0.005g)的MeOH(0.350mL)溶液室温反应过夜。蒸发溶剂之后，加入苯甲酰基异硫氰酸酯(2.4mg)的DCE(0.400mL)溶液；反应混合物于60℃加热26小时。冷却至室温后，加入PS-TRisamine树脂(负荷3.62mmol/g，0.030g)和室温反应15小时。混合物过滤和树脂用DCE(2×0.230mL)，DCM(3×0.160mL，2×0.120mL)漂洗。滤液蒸发得到标题化合物(0.003g)。
LC/MS分析(移动相A/B90/10到10/90的16min，10/90 4min；保留时间9.1/10.0min，m\z([MH]+)＝790。
实施例400-425实施例400(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(N，N-二甲基氨基)-苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例401(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(N，N-二乙基氨基)苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例402(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(N，N-二甲基氨基)-1-萘基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例403(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-硝基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例404
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲基-5-硝基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例405(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-氯-4-硝基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例406(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基-4-硝基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例407(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲氧基-2-硝基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例408(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例409(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2，5-二甲氧基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例410(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基-5-甲基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例411(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲氧基-1，1′-联苯基-3基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例412(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-乙氧基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例413(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(苯甲酰氧基)苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例414(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((5-氯-2-甲氧基苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例415(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(甲基硫)-苯基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例416(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((苄基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例417(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-呋喃基甲基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例418(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-甲氧基苄基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例419(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-甲氧基苄基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A
实施例420(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-氯苄基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例421(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((3，4-二氯苄基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例422(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-苯基乙基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例423(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-吗啉-4基乙基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例424(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A实施例425(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((2-(4-氯苯基)-乙基)-硫脲基)-亚甲基]-红霉素A由实施例6(5mg)，根据实施例399相同的工艺步骤得到实施例400-425。
实施例400-425的名称和原料量(即异氰酸酯)和LC/MS分析(保留时间)见表5。
表5
实施例426(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-氨基-异烟酰胺向3-氨基-异烟酸(0.001g)的溶液中，加入苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-六氟磷酸鏻(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate)(0.004g)的无水DMF(0.150mL)溶液和DIPEA(0.003mL)的无水DMF(0.150mL)溶液，接着加入实施例13(0.005g)的无水DMF(0.100mL)溶液。反应混合物室温搅拌48小时，然后用DCM(0.600mL)稀释，用5％NaHCO3水溶液(0.500mL)洗涤，然后流经相分离注射器。水相用DCM(0.400mL)萃取和收集的有机萃取物蒸发真空。粗产物溶于DCM(0.500mL)，上载到SCX-cartridge(250mg，负荷0.75mmol/g)，用MeOH(4mL)洗涤，然后产品用NH3(0.25M MeOH溶液，1.5mL)洗脱。蒸发溶剂之后，得到标题化合物(0.003g)。
LC/MS分析(移动相A/B90/10到10/90 10min，10/90 2min，质量范围150-1300amu)保留时间4.99min，m\z([MH]+)＝790。
实施例427-601实施例427(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺实施例428(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例429(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-三氟甲基-[1，8]二氮杂萘-3-甲酰胺实施例430(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-硝基-2-氧-2H-色烯-3-甲酰胺实施例431(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氨基-2-甲基硫-嘧啶-5-甲酰胺实施例432(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例433(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-吡嗪-2-基-噻唑-4-甲酰胺实施例434(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-甲酰胺实施例435(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲基-咪唑并[1，2，-a]吡啶-3-甲酰胺实施例436(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺实施例437(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-甲基-5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-异噁唑-4-甲酰胺实施例438(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺实施例439
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-[1，2，4]三唑-1-基-烟酰胺实施例440(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的异烟酰胺实施例441(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-氧-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-甲酰胺实施例442(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例443(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲基硫-烟酰胺实施例444(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的7-羟基-2-氧-2H-色烯-3-甲酰胺实施例445(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的肉啉-4-甲酰胺实施例446
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-氨基-烟酰胺实施例447(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例448(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4，7-二甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-甲酰胺实施例449(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲氧基-烟酰胺实施例450(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酰胺实施例451(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基1-红霉素A的4-氧-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-甲酰胺实施例452(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-氨基-吡嗪-2-甲酰胺实施例453
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的吡嗪-2-甲酰胺实施例454(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺实施例455(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲基-3-甲基硫-异噻唑-4-甲酰胺实施例456(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酰胺实施例457(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-甲酰胺实施例458(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-乙酰基-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺实施例459
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻唑-6-甲酰胺实施例460(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酰胺实施例461(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-苯氧基-烟酰胺实施例462(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺实施例463(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4，8-二羟基-喹啉-2-甲酰胺实施例464(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-羟基-喹啉-4-甲酰胺实施例465(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(1H-吲哚-3基)-氧代-乙酰胺实施例466
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的呋喃-2基-氧代-乙酰胺实施例467(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-氨基-烟酰胺实施例468(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1H-苯并三唑-5-甲酰胺实施例469(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-甲基-呋喃-2-甲酰胺实施例470(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例471(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例472(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡喃-5-甲酰胺实施例473
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺实施例474(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例475(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-甲基-5-氧吡咯烷-3-甲酰胺实施例476(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-氯-6-甲基-烟酰胺实施例477(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4R)-2-硫代-1，3-噻唑烷4-甲酰胺实施例478(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，2-二甲基-5-氧代四氢呋喃-3-甲酰胺实施例479(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺实施例480
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-(甲氧基羰基-烟酰胺实施例481(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲基-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺实施例482(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺实施例483(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺实施例484(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(氨基羰基)吡嗪-2-甲酰胺实施例485(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氨基-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺实施例486(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的异噁唑-5-甲酰胺实施例487
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲基异噁唑-3-甲酰胺实施例488(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-氰基烟酰胺实施例489(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺实施例490(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲基异噁唑-4-甲酰胺实施例491(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-氧代-1-(噻吩-2-基甲基)-吡咯烷-3-甲酰胺实施例492(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-(吡啶-2-基羰基)-苯甲酰胺实施例493(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-(2-呋喃基甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺实施例494
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-(甲氧基羰基)-吡啶-2-甲酰胺实施例495(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺实施例496(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-氧代-2，3-二氢-1H-吲唑-4-甲酰胺实施例497(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺实施例498(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲基-2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺实施例499(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺实施例500
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺实施例501(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-(1H-咪唑-1-基)-烟酰胺实施例502(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲氧基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺实施例503(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲基-2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺实施例504(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺实施例505(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-{[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺实施例506(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例507(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例508(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-嘧啶-2-基哌啶-4-甲酰胺实施例509(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例510(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(4R)-2-氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺实施例511(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺实施例512(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-硝基-呋喃-2-甲酰胺实施例513(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺实施例514(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺实施例515(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-甲基烟酰胺实施例516(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-甲基-3，4-二氢-2H-吡喃-5-甲酰胺实施例5 17(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺实施例518(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺实施例519(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(三氟甲基)-烟酰胺实施例520
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺实施例521(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺实施例522(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-氯烟酰胺实施例523(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-氧代-2H-吡喃-5-甲酰胺实施例524(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的呋喃-3-甲酰胺实施例525(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺实施例526(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例527(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1H-吡唑-4-甲酰胺实施例528(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的8-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺实施例529(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，6-二甲氧基烟酰胺实施例530(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺实施例531(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲基烟酰胺实施例532(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A5-氨基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-甲酰胺实施例533(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-羟基-3-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺实施例534
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲基吡嗪-2-甲酰胺实施例535(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪-3-甲酰胺实施例536(11R，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1H-吡咯-2-甲酰胺实施例537(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺实施例538(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺实施例539(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-甲酰胺实施例540(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺实施例541(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺实施例542(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-氧-吡啶-2-甲酰胺实施例543(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-乙酰基哌啶-4-甲酰胺实施例544(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的四氢呋喃-3-甲酰胺实施例545(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺实施例546(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-羟基烟酰胺实施例547(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3，6-二氯哒嗪-4-甲酰胺实施例548
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-乙基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺实施例549(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的呋喃-2-甲酰胺实施例550(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的吡啶-2-甲酰胺实施例551(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的烟酰胺实施例552(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的四氢呋喃-2-甲酰胺实施例553(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氨羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲基-呋喃-3-甲酰胺实施例554(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2R)-四氢呋喃-2-甲酰胺实施例555
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-(5-氧代吡咯烷-2-基硫)-苯甲酰胺实施例556(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-烯丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺实施例557(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺实施例558(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-甲酰胺实施例559(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-甲基异噁唑-4-甲酰胺实施例560(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲氧基-1，3-噁唑-2-甲酰胺实施例561(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-[6-(乙酰基氨基)-吡啶-3-基硫]-烟酰胺实施例562(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基-苯甲酰胺实施例563(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-异丙基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺实施例564(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-氧代-2-苯基-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺实施例565(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺实施例566(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-(甲氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺实施例567(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酰胺实施例568(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺实施例569(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-(3-氯苯基)-4-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺实施例570(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-乙酰胺实施例571(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-乙酰胺实施例572(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-氧代-4，5-二氢呋喃-3-甲酰胺实施例573(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2R，4S)-4-(乙酰基氧基)-1，3-oxathiolane-2-甲酰胺实施例574
(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-羟基异烟酰胺实施例575(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-羟基吡啶-2-甲酰胺实施例576(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-羟基烟酰胺实施例577(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的7-羟基-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺实施例578(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-氧代-烟酰胺实施例579(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1H-吲哚-2-甲酰胺实施例580(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氨代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺实施例581
(11S-21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-甲酰胺实施例582(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的喹啉-2-甲酰胺实施例583(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-羟基-6-甲氧基喹啉-2-甲酰胺实施例584(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺实施例585(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的4-(2-羟基乙基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺实施例586(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-甲氧基喹喔啉-2-甲酰胺实施例587(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的1-苯并呋喃-2-甲酰胺实施例588(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的6-乙基-5-氧硫代吗啉-3-甲酰胺实施例589(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-氯-1-氧-烟酰胺实施例590(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的氧代-(噻吩-2-基)-乙酰胺实施例591(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的氧-(苯基)-乙酰胺实施例592(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(2-硝基苯基)-2-氧代-丙酰胺实施例593(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-丙酰胺实施例594(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的2-氧代-3-苯基-丙酰胺实施例595(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2E)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙烯酰胺实施例596(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙烯酰胺实施例597(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-炔酰胺(prop-2-ynamide)实施例598(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2E)-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺实施例599(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(2E)-3-喹啉-2-基-丙烯酰胺实施例600(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的(喹喔啉-2-基硫)-乙酰胺实施例601(11S，21R，S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(氨基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A的[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫]-乙酰胺由实施例13(5mg)，根据实施例426相同的工艺步骤，得到实施例427-601。
实施例427-601的名称和原料量(即羧酸)和LC/MS分析(保留时间和m/z)见表6。
表6
药物实施例片剂mg/tab活性成分 320乳糖 150乙基纤维素 20月桂基硫酸钠 7硬脂酸镁 3片芯 500活性成分和乳糖一起混合，然后使用水作为粒化液体造粒。干燥的粒料与乙基纤维素，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁混合，片芯用合适的冲头成形。片剂可使用常规方法和涂料涂布。
注射无菌的小瓶填充的无菌的活性成分(500mg)。液面上空间(vial ead space)用无菌的氮排空(purge)；小瓶使用橡胶和金属密封。产品可在给药之前不久，由溶解于注射水(10ml)或其他的合适的无菌的注射载体中来配制。
活性数据依照NCCLS(National Committee Clinical Laboratory Standards)，本发明优选的化合物抗红霉素敏感的肺炎链球菌和酿脓链球菌的MIC值(微生物的抑制浓度，最小抑菌浓度)为小于或等于1ug/毫升。
特别，实施例70，56，54，49，51，58，75，66，47，52，117显示抗红霉素敏感肺炎链球菌菌珠的MIC＜＝0.1ug/ml。进一步，实施例70，56，54，49，51，58，75，66，47，52，117显示抗红霉素耐受的肺炎链球菌珠的MIC为＜＝8-0.06ug/毫升。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中R是氢，氰基，(CH2)nA-X-R4或(CH2)nR5；A是选自-N(R6)-，-N[C(O)R6]-，-N(R6)C(O)-，-N(R6)S(O)2-，-N(R6)C(O)O-，-N＝C(R6)-或-N(R6)C(Y)N(R7)-的基团；R1是C1-6烷基或C3-6链烯基；R2是氢或羟基保护基；R3是氢或卤素；X是键，C1-10亚烷基，C2-10亚烷烯基或C2-10亚烷炔基链，其中所述的链i)任选地被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-N(R8)-，-C(O)-，-N(R8)C(Y)N(R9)-，-S(O)m-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)C(O)C(O)-，-C(O)O-或-C(NOR6)-和/或ii)任选被一个或两个基团取代，所述的取代基选自C1-4烷基，氧代，C1-4烷氧基，卤素，氰基，苯氧基，羟基，NR8R9，N(R8)C(O)R9，＝NOR6，NR8C(Y)NR9或任选取代的苯基；R4是选自氢，任选取代的苯基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的9到10元稠合双环的碳环，任选取代的5或6元杂芳基，其中5-元杂芳基含有至少一个杂原子，所述的杂原子选自氧，硫或氮，6-元杂芳基含有1-3个氮原子，任选取代的5-6元杂环，或R4是任选取代的9或10元稠合双环的杂环，所述的杂环具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子；R5是5或6元含有至少一个氮的杂环，任选被一个或两个基团取代，所述的取代基选自氧，或R5为9或10元稠合双环的杂环，所述的双环杂环具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子；R6和R7独立地为氢，C1-4烷基或苯基，其任选被一个或两个C1-4烷基取代；R8和R9独立地为氢，苯基(可被一个或两个C1-4烷基取代)或R8和R9独立地为C1-4烷基，其任选被一个或两个基团取代，所述的基团选自苯基，C1-4烷氧基，氰基，5-元含有一个或二个杂原子的杂芳基，所述的杂原子选自氧，硫或氮或含有一个至三个氮原子的6-元杂芳基，羟基，氧代，羧基；Y是氧或硫原子；n是0或1-3的整数；m是0，1或2；和药物可接受的盐和溶剂化物。
2.如权利要求1的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4或(CH2)nR5。
3.如权利要求1或2的化合物，其中R1是甲基或2-丙烯基。
4.如权利要求1到3任一项的化合物，其中R2是氢。
5.如权利要求1到4任一项的化合物，其中R3是氢或氟。
6.如权利要求1到5任一项的化合物，其中A是选自-NH-，-NHC(O)-或-NHC(Y)NH-。
7.如权利要求1到6任一项的化合物，其中X是C1-4亚烷基链，其任选地被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-NH-，-C(O)-，-NHC(O)-，-S(O)2--S-和/或C1-4亚烷基链，其任选被一选自NH2，C1-4烷基，氧代或N-OH取代。
8.如权利要求1到7任一项的化合物，其中R4是苯基(任选被1到3基团取代，其可以相同或不同，选自硝基，氨基，甲基，C1-4烷氧基如甲氧基或羟基)，1-咪唑基(任选被1到3基团取代，其可以相同或不同，选自吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，苯基，m-硝基苯基，二氯苯基，C1-4烷基即甲基，三氟甲基苯基，噻吩基-2基，噻唑-2基)，3-三氟甲基吡唑-4-基，1-吡唑基(任选被1到3基团取代，其可以相同或不同，选自卤素(即，氯，氟)，吡啶-2-基，吡啶-4-基，喹啉-2-基，喹啉-4-基，喹喔啉-2-基，嘧啶-4-基，C1-4烷基即甲基，1，3-苯并噁唑-2基，p-氯苯基，二氟苯基，吡嗪-2-基，噻唑-5基)，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-2-基，3-甲氧基-喹喔啉-2-基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，4-吡啶基，3-吡啶基(任选被一氨基取代)，5-甲基呋喃-2-基，3-噻吩基，6-甲氧基-7H-嘌呤-7-基，喹喔啉-2-基，3-甲氧基喹喔啉-2-基，6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基，1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶-1-基，2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑-1-基，1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基，1，3-苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，1，3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，3-(5-氰基-3，4-二甲基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基，2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基或4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基。
9.如权利要求1到8任一项的化合物，其中R1是甲基，R2或R3是氢，A是-NH-，-NHC(O)-，X是C1-4亚烷基链，其任选地被二价基团间断，所述的二价基团选自-O-，-NH-，-C(O)-，-NHC(O)-，-S(O)2--S-和/或C1-4亚烷基链是任选被一选自NH2，C1-4烷基，氧代或N-OH取代，R4是选自4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基，4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-2-基，喹啉-4-基，喹喔啉-2-基，-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基，4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基，4-甲氧基-3-硝基-苯基，2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基，3-羟基-4-甲氧基-苯基，3，4-二甲氧基-苯基，4-羟基-3-甲氧基-苯基，3-甲氧基-喹喔啉-2-基，3-氨基-4-甲氧基-苯基，4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基，喹啉-4-基，4-嘧啶-4-基-吡唑-1-基，2-(甲基硫)-1H-苯并咪唑-1-基，-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基氨基)-亚甲基]，6-甲氧基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基，1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶-1-基，3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基，4-苯基-1H-咪唑-1-基，4-吡啶-4基-1H-咪唑-1-基，噻吩-2-基，3-(5-氰基-3，4-二甲基噻吩-2-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基，喹啉-3-基，1，3-噻唑-2-基，和n是0或1。
10.化合物，选自(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹啉-4-基)-乙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(2-(喹喔啉-2-基硫)-乙酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-((4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6基)-4-氧代)-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(2-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-4-氧-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-氧-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-喹啉-2-基-1H-吡唑-1-基)丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰氨)-亚甲基]-红霉素A；(11S，21S)-3-脱克拉定糖基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧羰基-(3-(4-(噻吩-2-基)-咪唑-1-基)-丙基氨基)-亚甲基]-红霉素A。
11.制备式(I)的化合物的方法，其包括a)下式(II)的化合物 其中R1，R2，R3具有与权利要求1相同的含义，R11是式(III)红霉支糖衍生物，其中R2a是羟基保护基，或羟基，R12是氢或R11R12一起是氧原子，分别与合适的酸(IV)的活化衍生物，HOC(O)XR4(IV)或与合适的磺酸(V)的活化衍生物HOS(O)2XR4(V)反应；其中R4和X具有与权利要求1相同的含义，以得到式(I)的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4，A是-N(R6)C(O)-或-N(R6)S(O)2-，X和N具有与权利要求1相同的含义；b)下式(II)的化合物与下式的化合物R4XN(R7)C(Y)L(VI)，其中L是合适的离去基团，R6是苯基或C1-4烷基，R4和X具有与权利要求1相同的含义起反应制造式(I)的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4，A是-N(R6)C(Y)N(R7)-和X和N具有与权利要求1相同的含义；c)下式(II)的化合物与下式的化合物R4XN＝C(Y)(VII)，其中R4和X具有与权利要求1相同的含义，起反应制备式(I)的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4，A是-N(R6)C(Y)NH-，X和n具有与权利要求1相同的含义；d)下式(II)的化合物与下式的化合物R4XL(VIII)，其中R4和X具有与权利要求1相同的含义和L是合适的离去基团，起反应，制备式(I)的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4，A是-N(R6)-，X和n具有与权利要求1相同的含义；e)下式(II)的化合物与下式的化合物R4XOC(O)L(IX)，其中L是合适的离去基团例如卤素(如氯或溴)，R4和X具有与权利要求1相同的含义，起反应制备式(I)的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4，A是N(R6)C(O)O，X和N具有与权利要求1相同的含义；f)下式(II)的化合物与下式的化合物R4XCHO(X)，其中R4和X具有与权利要求1相同的含义，起反应得到式(I)的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4，A是N＝C(R6)，X和n具有与权利要求1相同的含义；g)下式(XI)的化合物，其中R11和R12具有与式(III)化合物中的相同含义，其中R1，R2，R3，R4和X具有与权利要求1相同的含义，与下式的化合物R6COOH(XIa)起反应 得到式(I)的化合物，其中R是(CH2)nA-X-R4，A是N＝C(R6)，X和n具有与权利要求1相同的含义；h)下式(XII)的化合物脱羧基反应，其中R1，R2和R3具有与权利要求1相同的含义，R11和R12具有与式(III)化合物中的相同含义， 得到式(I)的化合物，其中R是氢；i)氯衍生物(XIII)的环化反应，其中R1，R2和R3具有与权利要求1相同的含义，R11和R12具有与式(III)化合物中的相同含义， 得到式(I)的化合物，其中R是氰基；l)式(XVII)的化合物，其中R1，R2和R3具有与权利要求1相同的含义，R11和R12具有如式(II)中的相同含义)和R13是C1-4烷基， CHO(CH2)n-1AXR4(XVIII)与醛反应，其中R4，X和n具有与权利要求1相同的含义，得到下式的化合物(I)，其中R是(CH2)nAXR4，A和X具有与权利要求1相同的含义；和n是R2或3的整数；m)式(I)的化合物，其中R1具有如权利要求1的定义，R3是氢和R2是羟基保护基，与卤化剂反应得到式(I)的化合物，其中R3是卤素；n)下式(XXXII)的化合物进行环化反应，其中L是合适的离去基团如卤素(即氯或溴)，R1，R2，R3具有与权利要求1相同的含义，R11和R12具有如式(II)中的相同含义)，X是C4-5亚烷基链，任选被一个或两个基团取代，所述的取代基选自氧代，9或10元稠合双环的杂环，所述的双杂环具有至少一个选自氧，硫或氮的杂原子， 得到式(I)的化合物其中R1是(CH2)nR5；如有必要，所得到的化合物进行一步或者多步以下操作i)红霉支糖衍生物(III)水解；ii)3-羟基变成3-氧代的转化；iii)除去保护基R2；iv)下式的化合物(I)转化成药用盐和溶剂化物。
12.如权利要求1到10任一项的化合物在治疗上的应用。
13.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗人或动物体系统性或局部细菌感染的药物中的应用。
14.权利要求1-10任一项的化合物用于治疗或预防人或动物体系统性或局部细菌感染的应用。
15.一种药物组合物，其包括权利要求1-10任一项的化合物以及一种或多种药物可接受的载体或赋形剂。
16.一种治疗人或非人动物体抗细菌感染的方法，其包括施用有效量的如权利要求1-10任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)11，12γ内酯酮取代的大环内酯和药物可接受的盐和溶剂化物，其制备方法和治疗上的应用或治疗或预防人或动物系统或局部细菌感染，其中R、R
文档编号A61P31/10GK1492874SQ01822651
公开日2004年4月28日 申请日期2001年12月20日 优先权日2000年12月21日
发明者丹尼尔·安德烈奥蒂, 卢卡·阿里斯塔, 斯蒂法诺·拜昂迪, 弗朗西斯卡·卡杜洛, 弗雷德里卡·达米亚尼, 瑟吉奥·洛西厄罗, 卡拉·马齐奥罗, 詹卡洛·默洛, 安娜·明加迪, 丹尼拉·尼古莱, 艾尔弗雷多·佩奥, 伊丽莎贝塔·皮加, 阿方索·波赞, 卡蒂亚·塞里, 卢卡·塔西, 西尔维亚·特雷尼, 杰西卡·蒂巴斯科, 苏尔吉曼·阿利霍齐克, 曼纽拉·西拉科, 塞里, 尼古莱, 波赞, 洛西厄罗, 蒂巴斯科, 西拉科, 默洛, 丹尼尔 安德烈奥蒂, 亚 特雷尼, 塔西, 斯卡 卡杜洛, 明加迪, 曼 阿利霍齐克, 诺 拜昂迪, 贝塔 皮加, 里卡 达米亚尼, 阿里斯塔, 雷多 佩奥, 马齐奥罗 申请人:葛兰素集团有限公司, 普利瓦公司