新的钾通道阻断剂及其用途的制作方法
专利名称：新的钾通道阻断剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于调节细胞中钾通道活性，特别是在T细胞中发现的Kvl. 3通道活 性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防包括多发性硬化症的自身免疫疾病和 炎症疾病中的用途、包含这些化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
许多自身免疫疾病和慢性炎症疾病涉及免疫调节异常。疾病比如全身性红斑狼 疮、I型糖尿病、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化症和银屑病通常出现自身抗体和自体反 应性淋巴细胞。多发性硬化症是青年人中最常见的神经疾病。据认为在医疗护理和收入损失方 面，其比青年成年人中任何其它神经疾病的费用更高。多发性硬化症影响神经髓鞘。髓磷脂是一种绝缘材料，其涂布大多数轴突，且能够 通过跳跃传导进行长距离的快速信号传导。据认为免疫系统的抗体和特定细胞攻击髓磷脂 涂层。该过程引起炎症和瘢痕形成(硬化)，其通过形成被称为斑块的损伤而破坏该区域的 血管。这些斑块表现出巨噬细胞和T细胞可浸润的特征。这引起脱髓鞘，相应地丧失了快 速信号传导。一种治疗这些自身免疫疾病和炎症疾病的可能的方法是抑制T-细胞增殖和调节 其活化。T-细胞活化的早期可以从概念上分为Ca2+前和Ca2+后事件(Cahalan和Chandy 1997，Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)。在抗原结合T-细胞受体之后，酪氨酸激酶的活化和 1,4,5三磷酸肌醇酯的产生引起Ca2+流入，细胞质的Ca2+浓度升高。Ca2+的升高活化磷酸酶 钙调神经磷酸酶，然后，该钙调神经磷酸酶使细胞质定位转录因子(N-FAT)脱磷酸，能够使 其聚集在细胞核和结合白细胞介素-2基因的启动子元件。伴随涉及蛋白激酶C和ras活 化的并行事件(parallel events)，基因转录引起淋巴因子分泌和淋巴细胞增殖。一些基因 需要长期的Ca2+信号，而另一些基因仅需要Ca2+的瞬间升高。离子通道构成T-淋巴细胞的Ca2+信号的基础。Ca2+离子经由被称为池操 纵性(store-operated) Ca2+通道或钙释放活化的Ca2+通道跨越过质膜。两种不同类 型的钾通道间接地决定钙进入的推动力。第一种是电压门控的Kvl. 3通道(Cahalan 1985, J.Physiol. 385 197 ；Grissmer 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 9411 ； Verheugenl995, J. Gen.Physiol. 105 765 ；Aiyar 1996, J. Biol. Chem. 271 31013 ；Cahalan 和Chandy 1997，Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)第二种是中电导钙活化的钾通道 IKCal(Grissmer 1993, J. Gen. Physiol.102 601 ；Fanger 1999 J. Biol. Chem. 274 5746 ； Rauerl999, J. Biol. Chem. 274 21885 ；VanDorpe 1998, J. Biol. Chem. 273 21542 Joiner 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 11013 ；Khanna 1999, J. Biol. Chem. 274 14838 ； Lodgsonl997, J. Biol. Chem. 272 32723 ；Ghanshani 1998，Genomics 51 160)。当这些钾 通道开放时，引起的K+的流出超极化膜，其依次增强下游活化事件绝对需要的Ca2+的进入(Cahalan 禾口 Charidy 1997, Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)。人T-淋巴细胞中主要的电压门控通道由Kvl. 3编码，Kvl. 3是一种Siaker相关 基因。Kvl. 3以分子和生理学水平广泛地表征，其在控制T-淋巴细胞增殖方面起重要作用， 这主要通过保持静止T-淋巴细胞的静止膜电位来实现。抑制该通道使细胞膜脱极化至足 以减少Ca2+流入，从而防止下游活化事件。因此，选择性的Kvl. 3阻断剂化合物是作为免疫抑制剂预防移植排斥和治疗自身 免疫病症和炎症病症的潜在治疗剂。它们可以单独使用，或者为了获得协同作用和/或降 低毒性，特别是环孢菌素的毒性，它们可以与其它的免疫抑制剂比如选择性的IKCal阻断 剂或环孢菌素联合使用。电压门控的K通道电生理学领域的发展增强了以下事实通过抑制Kvl. 3通道 可治疗多发性硬化症以及糖尿病。据发现，来自多发性硬化症患者的自体反应性T-细胞 显示出高度提高水平的 Kvl. 3 (Wulff，H 等人(2003) J. Clin Invest. 111 (11) 1703-1713)。 ShK-K22Dap, 一种Kvl. 3的选择性肽阻断剂，有效地抑制具有高-Kvl. 3表型的T-细胞增殖 (Beeton，C.等人(2001)PNAS 98 13942-13947)。T-细胞复制和Kvl. 3阻断之间的关系也 已通过使用小分子补骨脂素衍生物来显示，补骨脂素衍生物是一种Kvl. 3通道的有效的且 相对特异性的抑制剂。相对于周围血液T-细胞，在抑制高Kvl. 3 T-细胞的增殖方面，所述 衍生物显示出特异性(Vennekamp 等人 Q004)Mol. Pharm. 65 1364-1374)。Kvl. 3通道也与糖尿病相关。Kvl. 3敲除小鼠的研究发现小鼠具有增强的胰岛 素敏感性。选择性抑制Kvl. 3通道还导致胰岛素敏感性增强(Xu，J.等人，(2004)PNAS 101 (9)，3122-3117) 0Wulff已提出糖尿病也涉及表达非常高水平Kvl. 3的自体反应性T-细 胞。(ffulff, H.等人，(2003) Curr. Op. DDD. 6 640-647)。目前，存在抑制淋巴细胞增殖，但具有不良副作用的大量非选择性钾通道阻断剂。 其它钾通道存在于包括心脏和脑的大量组织中，通常阻断这些通道是期望的。因此，提供或 鉴定Kvl. 3通道的选择性抑制剂化合物将是有利的。美国专利No. 5，494，895公开了三十九个氨基酸肽蝎毒肽玛格斑蝎毒素作为人淋 巴细胞中存在的Kvl. 3通道的选择性抑制剂和探针的用途，以及其作为免疫抑制剂的用 途。然而，该化合物的用途受到其很强毒性的限制。国际专利申请公公布No WO 97/16438和WO 09/716437，及美国专利 No. 6,051,590描述了三萜科雷内酯(correolide)和相关化合物作为免疫抑制剂的用途。 在小猪中显示出其迟发型超敏(DTH)反应的减弱的试验证实了这些化合物变成免疫抑制 剂的可能性。美国专利6，077，680描述了来源于海葵种的DNA片段和蛋白，更特别地是来自海 葵(Stichodactyla helianthus)的 ShK 毒素。发现 ShK 毒素阻断 Kvl. 1、Kvl. 3、Kvl. 4 和 Kvl. 6，但是发现突变体a!K-K22DAP选择性地阻断Kvl. 3。然而，该突变体没有显示出用于 临床应用所必需的药代动力学特征。最近报道的ShK类似物ShK(L5)抗Kvl. 3的活性(Kd =69pM)至少是Kvl. 1的100倍，而且，其显示出对Kvl家族的每个其它相应成员是至少 250 倍的选择性(Beeton 等人，Q005)Mol. Pharm. 67，1369-1381)。ShK毒素和ShK(L5)都显示出通过选择性地靶向由磷脂抗原MBP(髓磷脂碱性蛋 白)长期活化的T细胞来预防和治疗路易鼠的过继转移试验性自身免疫脑脊髓炎，路易鼠是一种人类多发性硬化症的动物模型(Beeton，等人，(2001) Proc. Natl. Acad. ki. USA 98 13942 ；Beeton等人，(2005)Mol. Pharm. 67,1369-1381) 相同的研究还显示出长期活化致 脑炎的大鼠T细胞表达特有的通道表型，该表型表现出高表达Kvl. 3通道(每个细胞约 1500)和少数IKCal通道(每个细胞约120)的特征。这一通道表型与在静止细胞和快速活 化的细胞中看到的不同，其可能是长期活化的大鼠T淋巴细胞的相应功能标记物。阻断Kvl. 3的其它化合物包括补骨脂素(Vennekamp等人，Q004)Mol. Pharm. 65， 1365-1374 和 Wulff 等人，US 2006/0079535)和选择性苯甲酰胺(Schalhofer 等人，(2002) Biochem. 41，7781-7794 和 Schalhofer 等人(2003) Biochem. 42,4733-4743)。已经发现市售可获得的产物凯林酮(一种来自某些植物的取代的苯并呋喃天然 产物)和8-甲氧基补骨脂素(8-M0P)显示出阻断Kvl. 3通道的活性。
权利要求
1. 一种式(I)的化合物或其盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自氢、低级烷基、低级卤代烷基、任 选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或低级烷氧基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中民选自任选取代的低级烷 基、卤素、氰基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中民选自-C(0)- ，其中& 为低级商代烷基、任选取代的烷基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂芳基、任选取代的芳基或NR' R"(其中R'和R"独立地选自氢、低级烷基或任选取代 的杂芳基)；-S(O)mR"‘(其中m为1或2，其中R"‘独立地选自NH2、二烷基氨基、单烷基 氨基、任选取代的烷基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任 选取代的芳基)；或-C (OH) HR (其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取 代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳 基)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中R4为OR7，其中R7选自任选 取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、 任选取代的炔基、任选取代的c3_7环烷基、任选取代的C4_7环链烯基、-C (0) R、(其中R选自 氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取 代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)或-C(O)NR' R"(其中R'和R"独 立地选自氢或低级烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中R4选自末端取代的C1,烷氧基、任选取 代的杂芳氧基、任选取代的杂环氧基或任选取代的环烷氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中&定义为基团-Y-L-&，其中￥选自单键、-0-、_((0)-、-5-、-殿〃 ‘-,-C(O)NR"‘-或-NR" ‘ C(0)-(其中 R"‘ 选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任 选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；L选自2-6个原子长度的二价连接基，其选自任选取代的C2_6亚烷基、任选取代的C3_6 环亚烷基、任选取代的C2_6亚烯基或任选取代的C2_6亚炔基；和&选自任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳氧基、 任选取代的杂环氧基、任选取代的杂芳氧基、-NHR"‘(其中R"‘选自氢、任选取代的烷 基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选 取代的杂芳基或任选取代的芳基)或SR"‘(其中选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链 烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任 选取代的芳基)。
8.—种式(Ia)的化合物或其盐，
9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中 Y为0或单键；L为任选取代的C2_6亚烷基或任选取代的C3_6环亚烷基；和&选自任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳氧基、 任选取代的杂环氧基、任选取代的杂芳氧基、-NHR"‘(其中R"‘选自氢、任选取代的烷 基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选 取代的杂芳基或任选取代的芳基)或SR"‘(其中选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链 烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任 选取代的芳基)。
10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中Y为0，L为任选取代的C2_6亚烷基或任 选取代的c3_6环亚烷基，R8为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为氢、CV4烷基或卤代C2-4焼基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中R1选自Ci_4烷基(优选甲基、乙基、正 丙基和异丙基)、C3_6环烷基(优选环丙基)、卤代Ch烷基(优选CHF2和CF3)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐，其中民为Cy烷基或卤素 (优选氯)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐，其中&选自-C(O)C1-Qg 基、-C (OH) C1-C3 烷基、-S (0) W1-C3 烷基、-C (0) NH (C1-C3 烷基)、-C (0) N (C1-C3 烷基)2 或-C (0)卤代C2_4烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中民为-C(O)Ch烷基或-C(OH)CV3烷基。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的化合物或其盐，其中礼选自末端取代的C^6 烷氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的杂芳氧基或任选取代的环烷氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中R4选自CV4烷氧基，其末端被选自NH2、 二烷基氨基、单二烷基氨基、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环 基的基团取代；任选取代的杂环氧基；或任选取代的杂芳氧基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其盐，其中&选自
19.根据权利要求18所述的化合物或其盐，其中所述Cy亚烷基为亚乙基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其盐，其中R5或-Y-L-&选自
21.根据权利要求20所述的化合物或其盐，其中&或-Y-L-&为
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自
23.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的一种 或多种化合物或其可药用盐，包括其可药用衍生物，和任选的可药用载体或稀释剂。
24.一种药物组合物，其用作Kvl. 3离子通道阻断剂，更特别地用作免疫抑制剂，所述 组合物包括有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用盐，包括其可 药用衍生物，和任选的可药用载体或稀释剂。
25.一种通过给予根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用盐、或包含式I的化合物或其可药用盐的组合物来治疗或预防自身免疫疾病或慢性炎症疾病、或预防 外来器官移植的排斥反应和/或相关疾患的方法。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗或预防自身 免疫疾病或慢性炎症疾病、或预防外来器官移植的排斥反应和/或相关疾患的药物中的用 途。
27. 一种通过向T-细胞应用根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用 盐来有意调节所述T-细胞的钾离子通道活性的方法。
28. 一种药物组合物，其用作免疫抑制剂，所述组合物包括有效量的根据权利要求1至 22中任一项所述的化合物或其可药用盐和任选的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及用于调节细胞中钾通道活性，特别是在T细胞中发现的Kv1.3通道活性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防包括多发性硬化症的自身免疫疾病和炎症疾病中的应用、包含这些化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K31/454GK102112453SQ200980129850
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者A·J·哈维, B·L·弗林, D·保罗, G·S·基尔, J·A·穆多, J·A·里珀, J·B·巴埃, J·S·克罗斯曼, N·W·基克尔, R·C·库克, R·辛格 申请人:生态有限公司
技术领域：
本发明涉及用于调节细胞中钾通道活性，特别是在T细胞中发现的Kvl. 3通道活 性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防包括多发性硬化症的自身免疫疾病和 炎症疾病中的用途、包含这些化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
许多自身免疫疾病和慢性炎症疾病涉及免疫调节异常。疾病比如全身性红斑狼 疮、I型糖尿病、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化症和银屑病通常出现自身抗体和自体反 应性淋巴细胞。多发性硬化症是青年人中最常见的神经疾病。据认为在医疗护理和收入损失方 面，其比青年成年人中任何其它神经疾病的费用更高。多发性硬化症影响神经髓鞘。髓磷脂是一种绝缘材料，其涂布大多数轴突，且能够 通过跳跃传导进行长距离的快速信号传导。据认为免疫系统的抗体和特定细胞攻击髓磷脂 涂层。该过程引起炎症和瘢痕形成(硬化)，其通过形成被称为斑块的损伤而破坏该区域的 血管。这些斑块表现出巨噬细胞和T细胞可浸润的特征。这引起脱髓鞘，相应地丧失了快 速信号传导。一种治疗这些自身免疫疾病和炎症疾病的可能的方法是抑制T-细胞增殖和调节 其活化。T-细胞活化的早期可以从概念上分为Ca2+前和Ca2+后事件(Cahalan和Chandy 1997，Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)。在抗原结合T-细胞受体之后，酪氨酸激酶的活化和 1,4,5三磷酸肌醇酯的产生引起Ca2+流入，细胞质的Ca2+浓度升高。Ca2+的升高活化磷酸酶 钙调神经磷酸酶，然后，该钙调神经磷酸酶使细胞质定位转录因子(N-FAT)脱磷酸，能够使 其聚集在细胞核和结合白细胞介素-2基因的启动子元件。伴随涉及蛋白激酶C和ras活 化的并行事件(parallel events)，基因转录引起淋巴因子分泌和淋巴细胞增殖。一些基因 需要长期的Ca2+信号，而另一些基因仅需要Ca2+的瞬间升高。离子通道构成T-淋巴细胞的Ca2+信号的基础。Ca2+离子经由被称为池操 纵性(store-operated) Ca2+通道或钙释放活化的Ca2+通道跨越过质膜。两种不同类 型的钾通道间接地决定钙进入的推动力。第一种是电压门控的Kvl. 3通道(Cahalan 1985, J.Physiol. 385 197 ；Grissmer 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 9411 ； Verheugenl995, J. Gen.Physiol. 105 765 ；Aiyar 1996, J. Biol. Chem. 271 31013 ；Cahalan 和Chandy 1997，Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)第二种是中电导钙活化的钾通道 IKCal(Grissmer 1993, J. Gen. Physiol.102 601 ；Fanger 1999 J. Biol. Chem. 274 5746 ； Rauerl999, J. Biol. Chem. 274 21885 ；VanDorpe 1998, J. Biol. Chem. 273 21542 Joiner 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 11013 ；Khanna 1999, J. Biol. Chem. 274 14838 ； Lodgsonl997, J. Biol. Chem. 272 32723 ；Ghanshani 1998，Genomics 51 160)。当这些钾 通道开放时，引起的K+的流出超极化膜，其依次增强下游活化事件绝对需要的Ca2+的进入(Cahalan 禾口 Charidy 1997, Curr. Opin. Biotechnol. 8 749)。人T-淋巴细胞中主要的电压门控通道由Kvl. 3编码，Kvl. 3是一种Siaker相关 基因。Kvl. 3以分子和生理学水平广泛地表征，其在控制T-淋巴细胞增殖方面起重要作用， 这主要通过保持静止T-淋巴细胞的静止膜电位来实现。抑制该通道使细胞膜脱极化至足 以减少Ca2+流入，从而防止下游活化事件。因此，选择性的Kvl. 3阻断剂化合物是作为免疫抑制剂预防移植排斥和治疗自身 免疫病症和炎症病症的潜在治疗剂。它们可以单独使用，或者为了获得协同作用和/或降 低毒性，特别是环孢菌素的毒性，它们可以与其它的免疫抑制剂比如选择性的IKCal阻断 剂或环孢菌素联合使用。电压门控的K通道电生理学领域的发展增强了以下事实通过抑制Kvl. 3通道 可治疗多发性硬化症以及糖尿病。据发现，来自多发性硬化症患者的自体反应性T-细胞 显示出高度提高水平的 Kvl. 3 (Wulff，H 等人(2003) J. Clin Invest. 111 (11) 1703-1713)。 ShK-K22Dap, 一种Kvl. 3的选择性肽阻断剂，有效地抑制具有高-Kvl. 3表型的T-细胞增殖 (Beeton，C.等人(2001)PNAS 98 13942-13947)。T-细胞复制和Kvl. 3阻断之间的关系也 已通过使用小分子补骨脂素衍生物来显示，补骨脂素衍生物是一种Kvl. 3通道的有效的且 相对特异性的抑制剂。相对于周围血液T-细胞，在抑制高Kvl. 3 T-细胞的增殖方面，所述 衍生物显示出特异性(Vennekamp 等人 Q004)Mol. Pharm. 65 1364-1374)。Kvl. 3通道也与糖尿病相关。Kvl. 3敲除小鼠的研究发现小鼠具有增强的胰岛 素敏感性。选择性抑制Kvl. 3通道还导致胰岛素敏感性增强(Xu，J.等人，(2004)PNAS 101 (9)，3122-3117) 0Wulff已提出糖尿病也涉及表达非常高水平Kvl. 3的自体反应性T-细 胞。(ffulff, H.等人，(2003) Curr. Op. DDD. 6 640-647)。目前，存在抑制淋巴细胞增殖，但具有不良副作用的大量非选择性钾通道阻断剂。 其它钾通道存在于包括心脏和脑的大量组织中，通常阻断这些通道是期望的。因此，提供或 鉴定Kvl. 3通道的选择性抑制剂化合物将是有利的。美国专利No. 5，494，895公开了三十九个氨基酸肽蝎毒肽玛格斑蝎毒素作为人淋 巴细胞中存在的Kvl. 3通道的选择性抑制剂和探针的用途，以及其作为免疫抑制剂的用 途。然而，该化合物的用途受到其很强毒性的限制。国际专利申请公公布No WO 97/16438和WO 09/716437，及美国专利 No. 6,051,590描述了三萜科雷内酯(correolide)和相关化合物作为免疫抑制剂的用途。 在小猪中显示出其迟发型超敏(DTH)反应的减弱的试验证实了这些化合物变成免疫抑制 剂的可能性。美国专利6，077，680描述了来源于海葵种的DNA片段和蛋白，更特别地是来自海 葵(Stichodactyla helianthus)的 ShK 毒素。发现 ShK 毒素阻断 Kvl. 1、Kvl. 3、Kvl. 4 和 Kvl. 6，但是发现突变体a!K-K22DAP选择性地阻断Kvl. 3。然而，该突变体没有显示出用于 临床应用所必需的药代动力学特征。最近报道的ShK类似物ShK(L5)抗Kvl. 3的活性(Kd =69pM)至少是Kvl. 1的100倍，而且，其显示出对Kvl家族的每个其它相应成员是至少 250 倍的选择性(Beeton 等人，Q005)Mol. Pharm. 67，1369-1381)。ShK毒素和ShK(L5)都显示出通过选择性地靶向由磷脂抗原MBP(髓磷脂碱性蛋 白)长期活化的T细胞来预防和治疗路易鼠的过继转移试验性自身免疫脑脊髓炎，路易鼠是一种人类多发性硬化症的动物模型(Beeton，等人，(2001) Proc. Natl. Acad. ki. USA 98 13942 ；Beeton等人，(2005)Mol. Pharm. 67,1369-1381) 相同的研究还显示出长期活化致 脑炎的大鼠T细胞表达特有的通道表型，该表型表现出高表达Kvl. 3通道(每个细胞约 1500)和少数IKCal通道(每个细胞约120)的特征。这一通道表型与在静止细胞和快速活 化的细胞中看到的不同，其可能是长期活化的大鼠T淋巴细胞的相应功能标记物。阻断Kvl. 3的其它化合物包括补骨脂素(Vennekamp等人，Q004)Mol. Pharm. 65， 1365-1374 和 Wulff 等人，US 2006/0079535)和选择性苯甲酰胺(Schalhofer 等人，(2002) Biochem. 41，7781-7794 和 Schalhofer 等人(2003) Biochem. 42,4733-4743)。已经发现市售可获得的产物凯林酮(一种来自某些植物的取代的苯并呋喃天然 产物)和8-甲氧基补骨脂素(8-M0P)显示出阻断Kvl. 3通道的活性。
权利要求
1. 一种式(I)的化合物或其盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1选自氢、低级烷基、低级卤代烷基、任 选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或低级烷氧基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中民选自任选取代的低级烷 基、卤素、氰基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中民选自-C(0)- ，其中& 为低级商代烷基、任选取代的烷基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的 杂芳基、任选取代的芳基或NR' R"(其中R'和R"独立地选自氢、低级烷基或任选取代 的杂芳基)；-S(O)mR"‘(其中m为1或2，其中R"‘独立地选自NH2、二烷基氨基、单烷基 氨基、任选取代的烷基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任 选取代的芳基)；或-C (OH) HR (其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取 代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳 基)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中R4为OR7，其中R7选自任选 取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、 任选取代的炔基、任选取代的c3_7环烷基、任选取代的C4_7环链烯基、-C (0) R、(其中R选自 氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取 代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)或-C(O)NR' R"(其中R'和R"独 立地选自氢或低级烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中R4选自末端取代的C1,烷氧基、任选取 代的杂芳氧基、任选取代的杂环氧基或任选取代的环烷氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中&定义为基团-Y-L-&，其中￥选自单键、-0-、_((0)-、-5-、-殿〃 ‘-,-C(O)NR"‘-或-NR" ‘ C(0)-(其中 R"‘ 选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任 选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基)；L选自2-6个原子长度的二价连接基，其选自任选取代的C2_6亚烷基、任选取代的C3_6 环亚烷基、任选取代的C2_6亚烯基或任选取代的C2_6亚炔基；和&选自任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳氧基、 任选取代的杂环氧基、任选取代的杂芳氧基、-NHR"‘(其中R"‘选自氢、任选取代的烷 基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选 取代的杂芳基或任选取代的芳基)或SR"‘(其中选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链 烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任 选取代的芳基)。
8.—种式(Ia)的化合物或其盐，
9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中 Y为0或单键；L为任选取代的C2_6亚烷基或任选取代的C3_6环亚烷基；和&选自任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳氧基、 任选取代的杂环氧基、任选取代的杂芳氧基、-NHR"‘(其中R"‘选自氢、任选取代的烷 基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选 取代的杂芳基或任选取代的芳基)或SR"‘(其中选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链 烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3_7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或任 选取代的芳基)。
10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中Y为0，L为任选取代的C2_6亚烷基或任 选取代的c3_6环亚烷基，R8为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中R1为氢、CV4烷基或卤代C2-4焼基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中R1选自Ci_4烷基(优选甲基、乙基、正 丙基和异丙基)、C3_6环烷基(优选环丙基)、卤代Ch烷基(优选CHF2和CF3)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐，其中民为Cy烷基或卤素 (优选氯)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其盐，其中&选自-C(O)C1-Qg 基、-C (OH) C1-C3 烷基、-S (0) W1-C3 烷基、-C (0) NH (C1-C3 烷基)、-C (0) N (C1-C3 烷基)2 或-C (0)卤代C2_4烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中民为-C(O)Ch烷基或-C(OH)CV3烷基。
16.根据权利要求8至15中任一项所述的化合物或其盐，其中礼选自末端取代的C^6 烷氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的杂芳氧基或任选取代的环烷氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其中R4选自CV4烷氧基，其末端被选自NH2、 二烷基氨基、单二烷基氨基、胍基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环 基的基团取代；任选取代的杂环氧基；或任选取代的杂芳氧基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其盐，其中&选自
19.根据权利要求18所述的化合物或其盐，其中所述Cy亚烷基为亚乙基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其盐，其中R5或-Y-L-&选自
21.根据权利要求20所述的化合物或其盐，其中&或-Y-L-&为
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自
23.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的一种 或多种化合物或其可药用盐，包括其可药用衍生物，和任选的可药用载体或稀释剂。
24.一种药物组合物，其用作Kvl. 3离子通道阻断剂，更特别地用作免疫抑制剂，所述 组合物包括有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用盐，包括其可 药用衍生物，和任选的可药用载体或稀释剂。
25.一种通过给予根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用盐、或包含式I的化合物或其可药用盐的组合物来治疗或预防自身免疫疾病或慢性炎症疾病、或预防 外来器官移植的排斥反应和/或相关疾患的方法。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗或预防自身 免疫疾病或慢性炎症疾病、或预防外来器官移植的排斥反应和/或相关疾患的药物中的用 途。
27. 一种通过向T-细胞应用根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用 盐来有意调节所述T-细胞的钾离子通道活性的方法。
28. 一种药物组合物，其用作免疫抑制剂，所述组合物包括有效量的根据权利要求1至 22中任一项所述的化合物或其可药用盐和任选的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及用于调节细胞中钾通道活性，特别是在T细胞中发现的Kv1.3通道活性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防包括多发性硬化症的自身免疫疾病和炎症疾病中的应用、包含这些化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K31/454GK102112453SQ200980129850
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者A·J·哈维, B·L·弗林, D·保罗, G·S·基尔, J·A·穆多, J·A·里珀, J·B·巴埃, J·S·克罗斯曼, N·W·基克尔, R·C·库克, R·辛格 申请人:生态有限公司
最新回复(0)