神经内分泌病的抑制的制作方法
专利名称：神经内分泌病的抑制的制作方法
神经内分泌病的抑制本发明涉及用于治疗神经内分泌疾病和病症的治疗剂和相应疗法。神经内分泌系统从来自胚胎神经嵴、神经外胚层和内胚层的细胞形成。它可以被 分成形成腺体的细胞类型和弥散分布的其他细胞类型，即播散或弥散神经内分泌系统。第 一组包括形成垂体、甲状旁腺和肾上腺髓质的那些细胞。第二组包括皮肤、肺、胸腺、甲状 腺、胰腺和GI、胆道和泌尿生殖道中的细胞。神经内分泌瘤可以在所有这些位置中产生并且 可以通过它们的物理尺寸对周围器官产生局部压力或收缩，或者通过异常分泌多种激素和 其他生物活性分子而导致病理生理。这些分子通常由非肿瘤细胞以生理学合适的量和在严 密的生理控制下分泌。然而，当这些细胞形成肿瘤时，分泌可以是过量的，导致疾病。当前对这些分泌过多疾病的疗法可以包括手术去除肿瘤、一般性抗肿瘤化学疗 法、干扰素疗法、放射疗法和用例如生长抑素类似物的更特异治疗。对最初治疗模式的优 选性根据会诊医生而变，并且尽管这些方法的每一种都可能成功，但是它们并不总是合适 的。取决于肿瘤的尺寸和位置，外科手术可能被认为太危险并且肿瘤不能被完全除去。抗 肿瘤化学疗法、干扰素疗法和放射疗法有时候难以被患者忍受或者可能由于其他原因而被
7My己 ^JtC > Hi、ο此外，导致肿瘤细胞死亡的疗法也可以引起发生肿瘤裂解综合征(TLQ可能。TLS 是肿瘤疗法的非常严重并且有时是威胁生命的并发症。它可以定义为自发或治疗相关肿瘤 坏死或爆发性细胞凋亡引起的一群代谢异常。在具有TLS的患者中观察到的代谢异常包 括高钾血症、高尿酸血症和具有继发性低钙血症的高磷酸盐血症。TLS也可以导致急性肾 衰竭(ARF)。在具有转移性类癌和胰腺内分泌肿瘤的多数患者中，用当前的药物如奥曲肽治疗 可以诱导临床症状如腹泻、脱水、潮红发作、低血钾、消化性溃疡、低血糖发作和坏死性皮肤 病损的快速改善(Kvols et al. 1986，1987，Ruszniewski et al. 1996，Caplin et al. 1998， Kulke & Mayer 1999，Wymenga et al. 1999)。然而，多数患者在数周到数月内显示出奥曲 肽(octreotide)和生长妥林(Ianreotide)对激素分泌抑制的脱敏作用。这些对目前疗法 的限制代表重要的问题。神经内分泌瘤，包括胃肠胰内分泌肿瘤和垂体腺瘤是罕见并且异质性疾病(表 1)。结果，它们的预后和长期存活不是公知的。不考虑存活方面，从此类肿瘤的过量分泌可 以显著影响受侵袭个体的生命质量并且因此该异常功能的有效治疗是保持患者生命质量 所需的。表1主要神经内分泌瘤的发病率/患病率(除非另有指出，在美国)
权利要求
1.用于抑制来自神经内分泌瘤细胞的分泌的多肽，所述多肽包含a.非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够切割神经内分泌瘤细胞中的胞吐融合器的蛋白质；b.靶向结构部分(TM)，其结合神经内分泌瘤细胞上的结合位点，该结合位点能够经历 胞吞作用以被掺入到神经内分泌瘤细胞内的内体中；和c.易位结构域，其能够将所述蛋白酶从内体易位穿过内体膜并进入所述神经内分泌瘤 细胞的胞质溶胶中。
2.根据权利要求1的使用的多肽，其中所述神经内分泌瘤细胞选自由下列细胞组成的 组来自或促进垂体肿瘤、非类癌胃肠胰神经内分泌瘤、类癌肿瘤和嗜铬细胞瘤的细胞。
3.根据权利要求1或2的使用的多肽，其中所述神经内分泌瘤细胞选自由下列细胞组 成的组来自或促进生长激素瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、催乳 素瘤、促肾上腺皮质素瘤、促甲状腺素瘤和嗜铬细胞瘤的细胞。
4.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述TM结合到选自包含下列各项的 组的受体生长激素释放激素(GHRH)受体，生长抑素(SST)受体，皮质抑素(CST)受体，生 长素释放肽受体，铃蟾肽受体，硬骨鱼紧张肽受体，黑色素-浓缩激素受体1，KiSS-I受体， 促性腺素释放激素(&iRH)受体和/或催乳素释放肽受体。
5.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述TM包含生长激素释放激素 (GHRH)肽、生长抑素肽、皮质抑素肽、生长素释放肽、铃蟾肽、硬骨鱼紧张肽、黑色素-浓缩 激素肽、KISS-I肽、促性腺素释放激素(&iRH)肽或催乳素释放肽。
6.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述非细胞毒性蛋白酶包含梭菌神经 毒素L-链或IgA蛋白酶。
7.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述易位结构域包含梭菌神经毒素易 位结构域。
8.多肽，其包含a.非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够切割神经内分泌瘤细胞中的胞吐融合器的蛋白质；b.靶向结构部分(TM)，其结合神经内分泌瘤细胞上的结合位点，该结合位点能够经历 胞吞作用以被掺入到神经内分泌瘤细胞内的内体中；和c.易位结构域，其能够将所述蛋白酶从内体易位穿过内体膜并进入所述神经内分泌瘤 细胞的胞质溶胶中。
9.根据权利要求8的多肽，其中所述神经内分泌瘤细胞选自由下列细胞组成的组来 自或促进垂体肿瘤、非类癌胃肠胰神经内分泌瘤、类癌肿瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、胃泌素 瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、催乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质素瘤、促甲状腺素 瘤和嗜铬细胞瘤的细胞。
10.根据权利要求8或权利要求9的多肽，其中所述TM结合选自包含下列各项的组的 受体生长激素释放激素(GHRH)受体，生长抑素(SST)受体，皮质抑素(CST)受体，生长素 释放肽受体，铃蟾肽受体(例如，BRS-l，BRS-2或BRSD，硬骨鱼紧张肽受体(例如，硬骨鱼 紧张肽II受体)，黑色素-浓缩激素受体1，KiSS-I受体，促性腺素释放激素(&iRH)受体 和/或催乳素释放肽受体。
11.根据权利要求8-10任一项的多肽，其中所述TM包含生长激素释放激素(GHRH) 肽、生长抑素肽、皮质抑素肽、生长素释放肽、铃蟾肽、硬骨鱼紧张肽、黑色素-浓缩激素、 KISS-I肽、促性腺素释放激素(&iRH)肽或催乳素释放肽。
12.根据权利要求8-11任一项的多肽，其中所述易位结构域包含梭菌神经毒素易位结 构域；和/或其中所述非细胞毒性蛋白酶包含梭菌神经毒素蛋白酶或IgA蛋白酶。
13.根据权利要求8-12任一项的多肽，其中所述多肽包含与SEQID NOs :7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37、38、 39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、57、58、59. 60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、 72、73、74、· 75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93 或 94 任一个 具有至少90-92%、或至少95-97%、或至少98-99%序列同一性的氨基酸序列。
14.核酸，其编码根据权利要求8-13任一项的多肽。
15.核酸，其编码根据权利要求8的多肽，其中所述核酸包含与SEQID N0s:17或25任 一个具有至少90-94%、或至少95-97%、或至少98-99%序列同一性的核酸序列。
16.抑制患者中来自神经内分泌瘤细胞的分泌的方法，包括对该患者施用有效量的根 据权利要求8-13任一项的多肽或根据权利要求14或15的核酸。
17.根据权利要求16的方法，用于抑制来自神经内分泌瘤细胞分泌，所述神经内分泌 瘤细胞选自由下列细胞组成的组来自或促进垂体肿瘤、非类癌胃肠胰神经内分泌瘤、类癌 肿瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、催乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺 皮质素瘤、促甲状腺素瘤和嗜铬细胞瘤。
18.根据权利要求1-7任一项的使用的多肽或根据权利要求17的方法，用于治疗库 欣病，肢端肥大症，类癌综合征，低血糖综合征，坏死松解性游走性红斑，佐林格-埃利森综 合征和弗-莫综合征，肝细胞瘤，舒血管肠肽瘤，成胰岛细胞增殖，高胰岛素症，胃泌素瘤， 高分泌性腹泻，肠易激综合征，上消化道出血，餐后门静脉高血压，特别是肝硬化患者中的 餐后门静脉高血压，门静脉高血压并发症，小肠梗阻，糖尿病神经病，和癌症恶病质；手术、 非手术或组织溃疡引起的组织创伤所导致的实体原发或转移肿瘤的加速生长；和上皮肿瘤 (上皮组织的肿瘤)，如前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和黑素瘤。
全文摘要
本发明涉及抑制神经内分泌病的方法。该疗法利用了非细胞毒性蛋白酶的使用，该蛋白酶靶向神经内分泌瘤细胞，优选通过生长抑素或皮质抑素受体、GHRH受体、生长素释放肽受体、铃蟾肽受体、硬骨鱼紧张肽受体、黑色素-浓缩激素受体1、KiSS-1受体或催乳素释放肽受体。当这样递送时，蛋白酶被内化并且抑制来自所述肿瘤细胞的分泌。本发明还涉及用于所述方法中的多肽和核酸。
文档编号A61P35/00GK102112145SQ200980130069
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月12日
发明者基斯·福斯特, 斯蒂芬·约翰斯特恩, 菲利浦·马克斯 申请人:辛它可辛有限公司
神经内分泌病的抑制本发明涉及用于治疗神经内分泌疾病和病症的治疗剂和相应疗法。神经内分泌系统从来自胚胎神经嵴、神经外胚层和内胚层的细胞形成。它可以被 分成形成腺体的细胞类型和弥散分布的其他细胞类型，即播散或弥散神经内分泌系统。第 一组包括形成垂体、甲状旁腺和肾上腺髓质的那些细胞。第二组包括皮肤、肺、胸腺、甲状 腺、胰腺和GI、胆道和泌尿生殖道中的细胞。神经内分泌瘤可以在所有这些位置中产生并且 可以通过它们的物理尺寸对周围器官产生局部压力或收缩，或者通过异常分泌多种激素和 其他生物活性分子而导致病理生理。这些分子通常由非肿瘤细胞以生理学合适的量和在严 密的生理控制下分泌。然而，当这些细胞形成肿瘤时，分泌可以是过量的，导致疾病。当前对这些分泌过多疾病的疗法可以包括手术去除肿瘤、一般性抗肿瘤化学疗 法、干扰素疗法、放射疗法和用例如生长抑素类似物的更特异治疗。对最初治疗模式的优 选性根据会诊医生而变，并且尽管这些方法的每一种都可能成功，但是它们并不总是合适 的。取决于肿瘤的尺寸和位置，外科手术可能被认为太危险并且肿瘤不能被完全除去。抗 肿瘤化学疗法、干扰素疗法和放射疗法有时候难以被患者忍受或者可能由于其他原因而被
7My己 ^JtC > Hi、ο此外，导致肿瘤细胞死亡的疗法也可以引起发生肿瘤裂解综合征(TLQ可能。TLS 是肿瘤疗法的非常严重并且有时是威胁生命的并发症。它可以定义为自发或治疗相关肿瘤 坏死或爆发性细胞凋亡引起的一群代谢异常。在具有TLS的患者中观察到的代谢异常包 括高钾血症、高尿酸血症和具有继发性低钙血症的高磷酸盐血症。TLS也可以导致急性肾 衰竭(ARF)。在具有转移性类癌和胰腺内分泌肿瘤的多数患者中，用当前的药物如奥曲肽治疗 可以诱导临床症状如腹泻、脱水、潮红发作、低血钾、消化性溃疡、低血糖发作和坏死性皮肤 病损的快速改善(Kvols et al. 1986，1987，Ruszniewski et al. 1996，Caplin et al. 1998， Kulke & Mayer 1999，Wymenga et al. 1999)。然而，多数患者在数周到数月内显示出奥曲 肽(octreotide)和生长妥林(Ianreotide)对激素分泌抑制的脱敏作用。这些对目前疗法 的限制代表重要的问题。神经内分泌瘤，包括胃肠胰内分泌肿瘤和垂体腺瘤是罕见并且异质性疾病(表 1)。结果，它们的预后和长期存活不是公知的。不考虑存活方面，从此类肿瘤的过量分泌可 以显著影响受侵袭个体的生命质量并且因此该异常功能的有效治疗是保持患者生命质量 所需的。表1主要神经内分泌瘤的发病率/患病率(除非另有指出，在美国)
权利要求
1.用于抑制来自神经内分泌瘤细胞的分泌的多肽，所述多肽包含a.非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够切割神经内分泌瘤细胞中的胞吐融合器的蛋白质；b.靶向结构部分(TM)，其结合神经内分泌瘤细胞上的结合位点，该结合位点能够经历 胞吞作用以被掺入到神经内分泌瘤细胞内的内体中；和c.易位结构域，其能够将所述蛋白酶从内体易位穿过内体膜并进入所述神经内分泌瘤 细胞的胞质溶胶中。
2.根据权利要求1的使用的多肽，其中所述神经内分泌瘤细胞选自由下列细胞组成的 组来自或促进垂体肿瘤、非类癌胃肠胰神经内分泌瘤、类癌肿瘤和嗜铬细胞瘤的细胞。
3.根据权利要求1或2的使用的多肽，其中所述神经内分泌瘤细胞选自由下列细胞组 成的组来自或促进生长激素瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、催乳 素瘤、促肾上腺皮质素瘤、促甲状腺素瘤和嗜铬细胞瘤的细胞。
4.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述TM结合到选自包含下列各项的 组的受体生长激素释放激素(GHRH)受体，生长抑素(SST)受体，皮质抑素(CST)受体，生 长素释放肽受体，铃蟾肽受体，硬骨鱼紧张肽受体，黑色素-浓缩激素受体1，KiSS-I受体， 促性腺素释放激素(&iRH)受体和/或催乳素释放肽受体。
5.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述TM包含生长激素释放激素 (GHRH)肽、生长抑素肽、皮质抑素肽、生长素释放肽、铃蟾肽、硬骨鱼紧张肽、黑色素-浓缩 激素肽、KISS-I肽、促性腺素释放激素(&iRH)肽或催乳素释放肽。
6.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述非细胞毒性蛋白酶包含梭菌神经 毒素L-链或IgA蛋白酶。
7.根据前面权利要求任一项的使用的多肽，其中所述易位结构域包含梭菌神经毒素易 位结构域。
8.多肽，其包含a.非细胞毒性蛋白酶，该蛋白酶能够切割神经内分泌瘤细胞中的胞吐融合器的蛋白质；b.靶向结构部分(TM)，其结合神经内分泌瘤细胞上的结合位点，该结合位点能够经历 胞吞作用以被掺入到神经内分泌瘤细胞内的内体中；和c.易位结构域，其能够将所述蛋白酶从内体易位穿过内体膜并进入所述神经内分泌瘤 细胞的胞质溶胶中。
9.根据权利要求8的多肽，其中所述神经内分泌瘤细胞选自由下列细胞组成的组来 自或促进垂体肿瘤、非类癌胃肠胰神经内分泌瘤、类癌肿瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、胃泌素 瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、催乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质素瘤、促甲状腺素 瘤和嗜铬细胞瘤的细胞。
10.根据权利要求8或权利要求9的多肽，其中所述TM结合选自包含下列各项的组的 受体生长激素释放激素(GHRH)受体，生长抑素(SST)受体，皮质抑素(CST)受体，生长素 释放肽受体，铃蟾肽受体(例如，BRS-l，BRS-2或BRSD，硬骨鱼紧张肽受体(例如，硬骨鱼 紧张肽II受体)，黑色素-浓缩激素受体1，KiSS-I受体，促性腺素释放激素(&iRH)受体 和/或催乳素释放肽受体。
11.根据权利要求8-10任一项的多肽，其中所述TM包含生长激素释放激素(GHRH) 肽、生长抑素肽、皮质抑素肽、生长素释放肽、铃蟾肽、硬骨鱼紧张肽、黑色素-浓缩激素、 KISS-I肽、促性腺素释放激素(&iRH)肽或催乳素释放肽。
12.根据权利要求8-11任一项的多肽，其中所述易位结构域包含梭菌神经毒素易位结 构域；和/或其中所述非细胞毒性蛋白酶包含梭菌神经毒素蛋白酶或IgA蛋白酶。
13.根据权利要求8-12任一项的多肽，其中所述多肽包含与SEQID NOs :7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、26、27、28、29、30、31、33、34、35、36、37、38、 39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、57、58、59. 60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、 72、73、74、· 75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93 或 94 任一个 具有至少90-92%、或至少95-97%、或至少98-99%序列同一性的氨基酸序列。
14.核酸，其编码根据权利要求8-13任一项的多肽。
15.核酸，其编码根据权利要求8的多肽，其中所述核酸包含与SEQID N0s:17或25任 一个具有至少90-94%、或至少95-97%、或至少98-99%序列同一性的核酸序列。
16.抑制患者中来自神经内分泌瘤细胞的分泌的方法，包括对该患者施用有效量的根 据权利要求8-13任一项的多肽或根据权利要求14或15的核酸。
17.根据权利要求16的方法，用于抑制来自神经内分泌瘤细胞分泌，所述神经内分泌 瘤细胞选自由下列细胞组成的组来自或促进垂体肿瘤、非类癌胃肠胰神经内分泌瘤、类癌 肿瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、催乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺 皮质素瘤、促甲状腺素瘤和嗜铬细胞瘤。
18.根据权利要求1-7任一项的使用的多肽或根据权利要求17的方法，用于治疗库 欣病，肢端肥大症，类癌综合征，低血糖综合征，坏死松解性游走性红斑，佐林格-埃利森综 合征和弗-莫综合征，肝细胞瘤，舒血管肠肽瘤，成胰岛细胞增殖，高胰岛素症，胃泌素瘤， 高分泌性腹泻，肠易激综合征，上消化道出血，餐后门静脉高血压，特别是肝硬化患者中的 餐后门静脉高血压，门静脉高血压并发症，小肠梗阻，糖尿病神经病，和癌症恶病质；手术、 非手术或组织溃疡引起的组织创伤所导致的实体原发或转移肿瘤的加速生长；和上皮肿瘤 (上皮组织的肿瘤)，如前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肺肿瘤和黑素瘤。
全文摘要
本发明涉及抑制神经内分泌病的方法。该疗法利用了非细胞毒性蛋白酶的使用，该蛋白酶靶向神经内分泌瘤细胞，优选通过生长抑素或皮质抑素受体、GHRH受体、生长素释放肽受体、铃蟾肽受体、硬骨鱼紧张肽受体、黑色素-浓缩激素受体1、KiSS-1受体或催乳素释放肽受体。当这样递送时，蛋白酶被内化并且抑制来自所述肿瘤细胞的分泌。本发明还涉及用于所述方法中的多肽和核酸。
文档编号A61P35/00GK102112145SQ200980130069
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月11日 优先权日2008年6月12日
发明者基斯·福斯特, 斯蒂芬·约翰斯特恩, 菲利浦·马克斯 申请人:辛它可辛有限公司
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