奎宁环碳酸酯衍生物及其药用组合物的制作方法
专利名称：奎宁环碳酸酯衍生物及其药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作毒蕈碱受体拮抗剂的奎宁环(quinuclidine)碳酸酯衍生物、制 备这种衍生物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
背景技术：
起毒蕈碱(M)受体拮抗剂作用的季铵盐目前在治疗中用于诱导支气管扩张，以治 疗呼吸性疾病。众所周知的M受体拮抗剂的实例以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。已经开发了起选择性的M3受体拮抗剂作用的几个化学类别，用于治疗炎性或阻 塞性气道疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在WO 02051841、WO 03053966和WO 2008012290中，描述了奎宁环氨基甲酸酯衍 生物和它们作为M3拮抗剂的应用。所述M和M3受体拮抗药物目前通过吸入来给药，以便将药物直接递送至作用部 位，并由此限制系统性暴露。但是，尽管吸入途径允许限制系统性暴露，已知的化合物仍然可能因为系统性吸 收而表现出不希望的副作用。因此，非常希望提供这样的M3受体拮抗剂，其能在局部起作用，同时具有高效能 和长作用时间。所述药物一经吸收马上被降解为无活性的化合物，不具有毒蕈碱拮抗剂特 有的任何系统性副作用。本发明提供了具有这些治疗上希望的特征的奎宁环碳酸酯衍生物。通式(I)的化合物起软药的作用，因为它们能在肺中产生持续的支气管扩张效 应，但是在进入人血浆中以后连续地且快速地转化成无活性的代谢物。该性能在安全性方面具有巨大优点。
发明内容
具体地，本发明涉及通式(I)的奎宁环碳酸酯衍生物
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-烧基。
3.权利要求1的化合物，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-烷基，其中Z是0、C0或键， 且R1是芳基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
4.根据式(II)的权利要求1的化合物，其中R是CH2,Z是⑶，且R1是噻吩基
5.权利要求4的化合物，其中A是任选地取代的芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或 式(a)的基团
6.权利要求4的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，其优选地被 一个或多个卤素原子取代。
7.权利要求4的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都独立地是苯基，且它 们通过Y基团相连，形成式(b)的三环系统，所述Y基团可以是(CH2)n，其中η = 0-2，其中 当η = 0时，Y是单键，
8.权利要求4的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
9.权利要求4的化合物，其中A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
10.权利要求4的化合物，其中A是联苯甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
11.权利要求4的化合物，其中A是噻吩基甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
12.根据式(III)的权利要求1的化合物，其中R是被Z-R1基团取代的丙基，其中Z是 0，且礼是苯基
13.权利要求12的化合物，其中A是芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或式(a)的基 团，其中R3和R4都独立地是芳基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
14.权利要求12的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，其优选地 被一个或多个卤素原子取代。
15.权利要求12的化合物，其中A是式(a)的基团，其中民和R4都独立地是芳基或杂 芳基，且它们通过Y基团相连，形成式(b)的三环系统，所述Y基团可以是(CH2)n，其中η = 0-2，其中当η = 0时，Y是单键，
16.权利要求12的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
17.权利要求12的化合物，其中A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
18.权利要求12的化合物，其中A是联苯甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
19.权利要求12的化合物，其中A是噻吩基甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
20.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相混合的权利 要求1-19的化合物。
21.权利要求1-19的任意化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病、 优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
22.装置，包含权利要求20的药物组合物。
23.根据权利要求22的装置，所述装置是单剂量或多剂量干粉吸入器、计量剂量吸入 器或软雾喷雾器。
24.制备权利要求1的式⑴化合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)使式(2)的 氨基-醇与1，1’ _羰基二咪唑反应，得到式(3)的咪唑衍生物；(ii)然后与式(4)的醇反 应，从而得到式(5)的化合物；(iii)然后借助于烷化剂RX进行烷基化，得到式(I)的季铵盐。
全文摘要
本发明涉及用作毒蕈碱受体拮抗剂的奎宁环碳酸酯衍生物、制备这种衍生物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
文档编号A61K31/439GK102112474SQ200980130187
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年8月8日
发明者G·阿玛利, M·德尔卡内尔 申请人:奇斯药制品公司
技术领域：
本发明涉及用作毒蕈碱受体拮抗剂的奎宁环(quinuclidine)碳酸酯衍生物、制 备这种衍生物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
背景技术：
起毒蕈碱(M)受体拮抗剂作用的季铵盐目前在治疗中用于诱导支气管扩张，以治 疗呼吸性疾病。众所周知的M受体拮抗剂的实例以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。已经开发了起选择性的M3受体拮抗剂作用的几个化学类别，用于治疗炎性或阻 塞性气道疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在WO 02051841、WO 03053966和WO 2008012290中，描述了奎宁环氨基甲酸酯衍 生物和它们作为M3拮抗剂的应用。所述M和M3受体拮抗药物目前通过吸入来给药，以便将药物直接递送至作用部 位，并由此限制系统性暴露。但是，尽管吸入途径允许限制系统性暴露，已知的化合物仍然可能因为系统性吸 收而表现出不希望的副作用。因此，非常希望提供这样的M3受体拮抗剂，其能在局部起作用，同时具有高效能 和长作用时间。所述药物一经吸收马上被降解为无活性的化合物，不具有毒蕈碱拮抗剂特 有的任何系统性副作用。本发明提供了具有这些治疗上希望的特征的奎宁环碳酸酯衍生物。通式(I)的化合物起软药的作用，因为它们能在肺中产生持续的支气管扩张效 应，但是在进入人血浆中以后连续地且快速地转化成无活性的代谢物。该性能在安全性方面具有巨大优点。
发明内容
具体地，本发明涉及通式(I)的奎宁环碳酸酯衍生物
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-烧基。
3.权利要求1的化合物，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-烷基，其中Z是0、C0或键， 且R1是芳基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
4.根据式(II)的权利要求1的化合物，其中R是CH2,Z是⑶，且R1是噻吩基
5.权利要求4的化合物，其中A是任选地取代的芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或 式(a)的基团
6.权利要求4的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，其优选地被 一个或多个卤素原子取代。
7.权利要求4的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都独立地是苯基，且它 们通过Y基团相连，形成式(b)的三环系统，所述Y基团可以是(CH2)n，其中η = 0-2，其中 当η = 0时，Y是单键，
8.权利要求4的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
9.权利要求4的化合物，其中A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
10.权利要求4的化合物，其中A是联苯甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
11.权利要求4的化合物，其中A是噻吩基甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
12.根据式(III)的权利要求1的化合物，其中R是被Z-R1基团取代的丙基，其中Z是 0，且礼是苯基
13.权利要求12的化合物，其中A是芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基或式(a)的基 团，其中R3和R4都独立地是芳基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
14.权利要求12的化合物，其中A是式(a)的基团，其中R3和R4都是苯基，其优选地 被一个或多个卤素原子取代。
15.权利要求12的化合物，其中A是式(a)的基团，其中民和R4都独立地是芳基或杂 芳基，且它们通过Y基团相连，形成式(b)的三环系统，所述Y基团可以是(CH2)n，其中η = 0-2，其中当η = 0时，Y是单键，
16.权利要求12的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
17.权利要求12的化合物，其中A是苄基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
18.权利要求12的化合物，其中A是联苯甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
19.权利要求12的化合物，其中A是噻吩基甲基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
20.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相混合的权利 要求1-19的化合物。
21.权利要求1-19的任意化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性或炎性疾病、 优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
22.装置，包含权利要求20的药物组合物。
23.根据权利要求22的装置，所述装置是单剂量或多剂量干粉吸入器、计量剂量吸入 器或软雾喷雾器。
24.制备权利要求1的式⑴化合物的方法，所述方法包括下述步骤(i)使式(2)的 氨基-醇与1，1’ _羰基二咪唑反应，得到式(3)的咪唑衍生物；(ii)然后与式(4)的醇反 应，从而得到式(5)的化合物；(iii)然后借助于烷化剂RX进行烷基化，得到式(I)的季铵盐。
全文摘要
本发明涉及用作毒蕈碱受体拮抗剂的奎宁环碳酸酯衍生物、制备这种衍生物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
文档编号A61K31/439GK102112474SQ200980130187
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年8月8日
发明者G·阿玛利, M·德尔卡内尔 申请人:奇斯药制品公司
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