作为病毒抑制剂的三萜类化合物的制作方法

专利名称：：作为病毒抑制剂的三萜类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及利用通式(1)的三萜类化合物来抑制病毒活性。
背景技术：
：病毒引起各种疾病，特别地，在畜牧业领域造成问题的一种典型致病病毒是禽流感病毒。禽流感病毒属于正粘病毒家族，并对家禽如母鸡和火鸡造成严重损害。禽流感病毒按照其致病性分为高致病性禽类病毒、低致病性禽类病毒和非致病性禽类病毒。高致病性禽类病毒被国际兽疫局(OIE)分类为“A类病毒”，而在韩国被称为I类传染性禽畜疾病。流感病毒根据其基质蛋白和核壳体蛋白的抗原性质分为A、B、C三个类型。此外，根据血凝素(HA)的抗原结构中的差异，所述差异有助于宿主细胞受体结合以及宿主细胞膜与病毒包膜之间的融合从而引起病毒感染，以及根据当病毒增殖后从细胞中出芽时起着重要作用的神经氨酸酶(NA)，流感病毒分别进一步分为16HA和9NA亚型。理论上，通过所述两种蛋白质的结合，会出现144种病毒亚型。禽流感病毒感染主要是通过直接接触禽类排泄物而发生，还通过液滴、水、人类足迹、饲养车、仪器、装置、粘在蛋外表面上的粪便等等传播。在病毒感染症状中，通常表现出呼吸症状、腹泻和产蛋量的迅速下降，尽管所述症状根据所感染病毒的致病性而有所不同。在一些情况下，头部例如冠部，表现出紫绀，并且有时面部出现水肿或者羽毛纠结在一起。病毒感染引起的死亡率根据该病毒的致病性在0%到100%之间变化。所述病毒感染需要准确诊断，因为其症状类似于其他疾病，例如新城病、传染性喉气管炎、支原体感染等等。在1959-2003年期间，世界范围内记录了大约23次高致病性禽流感的爆发，但大多数是局部事件。2003年12月出现在韩国的H5W亚型高致病性禽流感的爆发发展到30多个国家，包括欧洲、非洲和大多数东南亚国家如日本、中国、泰国、越南和印度尼西亚，因而成为大流行病。尽管已知人类不会感染禽流感，但由于1997年香港有人感染H5W的案例，1999年从人体分离出H9N2禽流感病毒以及2004年在加拿大有H7禽流感感染人类的案例，所以预防禽流感对公众健康部门来说也是极为重要的。根据世界卫生组织(WHO)的报告(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index,html)，已证实在10个国家有228个人感染了H5m亚型病毒，并且其中130人在2003年到2006年6月20日期间死亡。在韩国，1996年发生了H9N2亚型引起的低致病性禽流感，其在1999年再次出现。当禽流感爆发出现时，大多数国家的反应是杀掉爆发中波及的所有感染动物，并且经历爆发的国家不能出口禽类产品。因此，禽流感病毒被视为是妨碍禽畜工业发展的主要因素之一。此外，当存在人类感染风险时，损害就扩散到了广泛的工业范围，包括旅游业和运输业。最近，世界范围内为开发抗病毒试剂做出了相当大的努力。市场上可买到的抗病毒试剂包括用于治疗HIV(人类免疫性缺陷病毒)-1和乙肝的拉米夫定(lamibudine)，和用于治疗疱疹病毒感染的更昔洛韦(gancyclovir)，以及主要用于治疗呼吸道合胞体病毒感染症状但也可用于紧急情况下治疗多种病毒感染症状的病毒唑(ribavirin)。此外，人工合成用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的扎那米韦(zanamivir)RELENZA和奥塞米韦(oseltamivir)TAMIFLU也是市场上可买到的。然而，使用被批准用于治疗流感病毒A的金刚烷胺及其类似物金刚乙胺，由于抗性病毒的出现以及其副作用而受到了限制。近年来，H5m禽流感病毒中对奥丝米韦具有抗性的病毒出现了，因而迫切需要开发出多种抗病毒试剂。同时，日本桤木(Mnusjaponica)是一种属于桦木科(召etulaceae)桤木属的落叶树，通常被称为日本桤树。大约有30种日本桤木分布在北半球和南美洲，大约有9种日本桤木分布在韩国。其靠近沼泽区域生长，高度大约为20m，树皮为深紫褐色。其冬季发的芽为如倒置卵形般的长椭圆形，具有三条脊线和一花梗。日本桤木的叶片交错生长，为椭圆形、卵形或者矛尖形。叶片的两面都有光泽并且叶片边缘为锯齿状。日本桤木的花期为三月到四月，雌雄异花并呈柔荑花序。雄蕊花穗为雄花且每苞有3-4朵花，每朵花有四个花被和四个雄蕊。果实在十月成熟，结2-6个果实，其为长卵形，看上去像松果。同时，三萜类化合物包括α-香树精、α-香树精乙酸酯、降香萜烯乙酸酯(baurenolacetate),β-香树精、β_香树精乙酸酯、曼陀罗萜醇酮日耳曼醇乙酸酯、乙酸羽扇醇酯、羽扇-20(29)-烯-3-酮、齐墩果烷-18-烯-3-酮、和蒲公英留醇，且倍半萜化合物包括11，13-α-脱氢葡萄糖中美菊素C、10-α-羟基-8-脱氧葡萄糖苷、8_环脱酰基洋蓟内酯、8-环脱酰基洋蓟内酯葡糖苷、葡糖中美菊素Cixerin、毛连菜甙B等等(M.Tamaietal.,PlantaMed.,1989；S.Seoetal.,J.Am.Chem.Soc.,1981；T.Akihisaetal.,Phytochemistry,1994；W.Kisiel,Phytochemistry,1992；H.Fuchinoetal.,Chem.Pharm.Bull.,1995；K.Shiojimaetal.,Chem.Pharm.Bull.,1996；A.Hishametal.,Phytochemistry,1995)。在注册号为10-0721703和10-0769050的韩国专利中，本发明的发明者们证实了日本桤木提取物的抗病毒活性。然而，日本桤木提取物只有有限的用途，因为它们具有仅在以高浓度给药时才显示抗病毒活性的缺点。因此，本发明的发明者们做了许多努力来开发一种天然物质，其对正常细胞具有低毒性并且即使以低浓度给药也表现出出色的抑制病毒增殖的效果。结果，本发明的发明者们发现，提取自日本桤木中的三萜类化合物表现出出色的抑制禽流感病毒活性的效果，从而完成了本发明。
发明内容本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其包括作为活性成分的三萜类化合物，其药物学上可接受的盐，或前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体。为了实现上述目的，本发明提供了一种用于治疗和/或预防由病毒感染导致的疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的以下通式(1)的化合物，其异构体或其药物学上可接受的盐，前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体，权利要求1.用于治疗和/或预防由病毒感染所引起的疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的以下通式(1)的化合物，其异构体或其药学上可接受的盐；或者前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体，[通式1]其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,仏和&各自独立地选自于由氢、羟基、醛、酮、羧基、氨基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基构成的组中。2.根据权利要求1的药物组合物，其中R1,R2,R3,R4,R5和R6是氢或者羟基。3.根据权利要求1的药物组合物，其中R7是氢或者_CHC-。4.根据权利要求1的药物组合物，其中R8是H-C=0。5.根据权利要求1的药物组合物，其中组合物包括作为活性成分的羽扇豆醇或白桦脂酸，它们的异构体或者其药学上可接受的盐；或者前述任何一种物质的溶剂化物、水合物或药物前体。6.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物是日本桤木的衍生化合物。7根据权利要求1的药物组合物，其中病毒是流感病毒。8.根据权利要求7的药物组合物，其中流感病毒是禽流感病毒。全文摘要本发明涉及抑制病毒活性的通式(1)的三萜类化合物的应用。三萜类化合物具有抑制病毒活性的良好效果，因此用作抗病毒相关疾病的治疗剂。文档编号A61K31/56GK102112132SQ200980130300公开日2011年6月29日申请日期2009年6月4日优先权日2008年6月5日发明者恽胡彤,权赫俊,罗廷灿,金荣镐申请人:Rnl生物技术株式会社