包含CO<sub>2</sub>提取物的皮肤增白组合物的制作方法
专利名称：包含CO<sub>2</sub>提取物的皮肤增白组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于增白皮肤的组合物。更特别地本发明涉及包含由二氧化碳得到的 植物提取物的化妆品组合物。该由二氧化碳得到的植物提取物包含萜烯，且基本上不含过 敏原例如anthecotulide。该由二氧化碳得到的植物提取物是天然的、亲脂的，且易于调配 到期望局部使用的组合物中，其中这种组合物在使用后出人意料地导致优异的皮肤增白益 处。
背景技术：
很多人关注他们皮肤的色素沉着程度。例如，具有老年斑或雀斑的人通常希望这 些有颜色的斑点不那么明显。其他人希望减少暴露于阳光导致的皮肤暗沉，或者是增白他 们的天然肤色。为满足这一需求，进行了许多尝试以开发减少黑素细胞中色素生成的产品。 但迄今为止确定的物质倾向于或者具有低效率，或者具有不期望的副作用，例如毒性或皮 肤刺激。对开发产生优异增白结果而不产生不希望的副作用的皮肤增白组合物的兴趣日 益浓厚。本发明由此涉及包含由二氧化碳得到的植物提取物的皮肤增白组合物。本发明的 皮肤增白组合物包含由二氧化碳得到的包含萜烯的植物提取物，且该组合物基本上不含过 敏原例如antheculide。这样组合物在使用后出人意料地带来优异的皮肤增白益处。已经公开了制造护肤化妆品组合物的努力。US687M25中披露了具有4位取代的 间苯二酚衍生物化合物的皮肤增白剂。已经公开了其它制造皮肤处理组合物的努力。US7250158和US7M7294中披露了 用增白剂处理皮肤的方法。还已经公开了其它处理皮肤的努力。US5998423中披露了具有多环氮杂环的组合 物。甚至已经公开了其它增白皮肤的努力。US2006/0110;341 Al和US2006/0153787 Al 中披露了具有皮肤增白剂的组合物。上述附加信息都没有披露包含由二氧化碳得到的植物提取物(作为增白添加剂) 的皮肤增白组合物，其中该提取物包含萜烯且基本不含过敏原。
发明内容
在第一方面，本发明涉及包含由二氧化碳得到的植物提取物的皮肤增白添加剂 (skin lightening additive)，其中该提取物包含萜烯(terpene)。在第二方面，本发明涉及包含本发明第一方面所述皮肤增白添加剂的皮肤增白组 合物。在第三方面，本发明涉及用本发明第二方面所述的组合物增白皮肤的方法。当考虑后面的详细描述和实施例后，本发明的所有其它方面将更容易变得显而易 见。
如本文中使用的那样，黑色素含量减少是指，当将两( 个未经包含本发明的皮 肤增白添加剂的组合物处理的三周龄MatTek MelanoDerm 培养物和两( 个经过包含本 发明的皮肤增白添加剂的组合物处理的三周龄MatTekMelanoDerm 培养物进行比较时黑 色素含量减少，其中处理是指
(a)将所述MelanoDerm 培养物置于六(6)孔组织培养皿中，并分开该组织培养皿 0. 3cm ；
(b)使所述MelanoDerm培养物经受0.004-0. 4重量％的含有本发明皮肤增白添加剂的 组合物的处理，该组合物为由用Dulbecco，s Modified Eagle Media稀释的皮肤增白添加 剂和载体(例如二甲基亚砜，至0. 1%DMS0最终浓度)的溶液制成的组合物；以及
(c)通过从MelanoDerm 提取黑色素并使用商业上可获得的分光光度计例如Hach分 光光度计得到在490nm的吸收度读数(0D490)，得到平均黑色素含量(以微克计)，据此对比 经过处理和未经处理的培养物。本文中使用的皮肤增白组合物意在包括用于局部应用至哺乳动物特别是人类皮 肤的组合物。这样的组合物一般可分为免洗型(leave-on)或冲洗型(rinse off)，而且 意在包括调理剂或滋补剂(tonics)、唇膏、彩妆和一般的局部组合物，其或多或少至少降 低了黑色素对肤色的影响。本文中使用的增白意在表示皮肤的直接增白或美白，以及皮 肤上斑点例如老年斑和雀斑的增白或美白。Dulbecco，s Modified Eagle Media是指 MatTek公司销售并根据与产品一起提供的说明处理和使用的营养液，在商业上被标示为 MEL30010BBLLMM。皮肤增白添加剂是指适合产生物理但特别是生物美白(即黑色素生成减 少)的成分，从而当对比经过本发明所述组合物处理的MelanoDerm 培养物和未经本发明所 述组合物处理的MelanoDerm 培养物时，本发明所述皮肤增白组合物出人意料地导致低至 少20%，优选25-70%，最优选25-65%的黑色素含量降低。MelanoDerm 是指具有正常人源表 皮角质形成细胞和黑素细胞的产品，角质形成细胞和黑素细胞已经过培养以形成多层的高 分化的人体表皮模型，上述均可由MatTek公司商业提供。本文中使用的包含(包含，含有) 意在包括基本由…组成和由…组成，以及由二氧化碳得到意在是指用二氧化碳从其来源提 取，其中这种提取可以包括使用超临界二氧化碳的方法。基本不含是指少于0. 15重量％，优 选是0至低于0.1重量％。本文中使用的萜烯意在是指包含异戊二烯单元或其衍生物。本 文中使用的植物提取物是指从植物的叶、茎、根和/或花得到的提取物。本发明所述皮肤增白组合物可以是液体、洗液、霜膏、浆、凝胶、皂条或调色剂 (toner)的形式，或通过面膜或贴剂使用。皮肤意在包括脸、颈、胸、背、臂、手、腿和头皮的 皮肤。本文中所有指定的范围意在隐含包括其中包含的所有范围(all ranges subsumed therein)，如果例如没有明确提及其中包含的范围的话。
具体实施例方式对于可用于本发明的皮肤增白添加剂仅有的限制是，该皮肤增白添加剂可用 于局部应用中而且它们是通过使用二氧化碳以获得植物提取物的提取方法得到的。这 种由二氧化碳得到的植物提取物优选地包含萜烯，并可回收自植物，如一般分类到菊科 (family Asteraceae)中的那些。用于得到可用于本发明的提取物的优选植物包括母菊属 (Matricaria)、黄春菊属(Anthemis)、蒿属(Artemisia)、和蓍属(Achillea)的那些。在一个特别优选的实施方案中，适合得到包含萜烯的提取物的植物是洋甘菊(Chamomile)、欧蓍 草(Yarrow)和苦艾(wormwood)植物。当制备本发明的由二氧化碳得到的植物提取物时， 可将植物材料置于压力容器中，并使二氧化碳通过，以得到想要的皮肤增白添加剂。另一个 选择是将植物材料浸渍于液体二氧化碳中。提取物，当通过二氧化碳提取得到时，是纯净的 (即没有携带在提取油中)，基本不含过敏原，是亲脂的，而且便于调配。在US45M170中可 找到用二氧化碳进行植物提取的更详细的说明，其公开内容通过引用并入此处。此外，通过 CO2提取得到的植物提取物可购自供应商例如Flavex Naturextrakte GmbH。在一个最优选的实施方案中，本发明所用提取物中存在的萜烯是红没药醇 (bisabolol)、金合欢烯(farnesene)、母菊奧(chamazulene)、罗勒烯(ocimene)、母菊素 (matricine)、红没药醇氧化物(bisabolol oxide)、斯巴醇(spathulenol)及其混合物等 等。在使用时，提取物中金合欢烯的量一般为提取物中红没药醇量的0. 5至15倍，优选为 0. 75至10倍，最优选是2倍至1倍。但通常提取物中红没药醇氧化物的量是提取物中红没 药醇量的0. 001至5倍，优选为0. 01至3. 5倍，最优选为0. 2至1. 5倍。通常，本发明所述皮肤增白组合物中存在的萜烯的量为0.005%至洲重量，优选为 0. 05%至1. 5%重量，最优选为0. 1%至1.洲重量，基于该皮肤增白组合物的总重量且包括其 中包含的所有范围。典型地，本发明所述皮肤增白组合物包含0. 01%至15%重量、优选为0. 02%至10%
重量、最优选为0. 05%至5%重量的由二氧化碳得到的植物提取物，基于该皮肤增白组合物 总重量且包括其中包含的所有范围。应当知道，可以使用商业上可接受的并且常规的赋形剂，作为本文所述皮肤增白 添加剂或任何其他任选但通常优选的添加剂的稀释剂、分散剂和/或载体。因此适合用于 本发明的化妆品可接受赋形剂可以是水基的、无水的或乳液，其中一般优选油包水或水包 油乳液。如果希望使用水，则水一般构成化妆品组合物的差额，优选地构成皮肤增白组合物 的5%至99%重量，最优选为40%至80%重量，包括其中包含的所有范围。除水之外，在本发明所述组合物中可以任选地包括有机溶剂，作为载体或用于辅 助载体。适合用于本发明的有机溶剂类型的说明性的且非限制性的例子包括链烷醇，例如 乙醇和异丙醇，及其混合物等等。其他适合使用的任选添加剂包括酯油，例如肉豆蔻酸异丙基酯、肉豆蔻酸鲸醋基 酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、鳄梨油、杏仁油、橄榄油、新戊二醇二癸酸酯及其混合物 等等。一般这种酯油辅助乳化本发明所述皮肤增白组合物，且有效的量通常用以产生稳定 的和最优选地油包水乳液。如有期望，也可使用润肤剂作为本发明所述皮肤增白组合物中的载体。醇例如 1 一十六烷醇(即鲸醋醇)通常是期望的，因为润肤剂一般分类为硅油和合成酯。适合使用 的硅油包括环状或线形聚二甲基硅氧烷，其包含3至9个、优选为4至5个硅原子。可在本 文所述皮肤增白组合物中用作润肤剂材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基 硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。本文中有用的基本非挥发性的聚烷基硅氧烷包括例如聚二甲 基硅氧烷。可任选使用的酯润肤剂是
(1)含有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其例子包括新戊酸异二十烷醇酯(isoarachidyl neopentanoate)、异壬酸异壬基酯、肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯和油 酸油醇酯。(2)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(3)多元醇酯。乙二醇单脂肪酸酯和双脂肪酸酯、二甘醇单脂肪酸酯和双脂肪酸 酯、聚乙二醇O00-6000)单脂肪酸酯和双脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和双脂肪酸酯、聚 丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单脂 肪酸酯和双脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯(polyglycerol poly-fatty esters)、乙氧基化 甘油单硬脂酸酯、1，3-丁二醇单硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪 酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。(4)蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸硬脂醇酯和山嵛酸二十烷醇酯。(5)留醇酯，胆固醇脂肪酸酯是其例子。润肤剂在使用时一般构成皮肤增白组合物的0. 1%至50%重量，包括其中包含的所 有范围。也可包括包含10至30个碳原子的脂肪酸，作为本发明所述组合物中的化妆品可 接受载体。这种脂肪酸的说明性例子包括壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂 酸、油酸、亚油酸、花生酸、山嵛酸或芥酸及其混合物。被认为提高皮肤渗透的化合物，例如 二甲基亚砜，也可以用作任选的载体。多元醇类的保湿剂也可用于本发明所述皮肤增白组合物中。该保湿剂通常帮助增 加润肤剂的有效性并改善皮肤触感。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇，更优选亚烷基 多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物，山梨糖醇、羟 丙基山梨糖醇、己二醇、1，3" 丁二醇、1，2，6-己硫醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混 合物。对于最佳结果保湿剂优选是丙二醇或透明质酸钠。保湿剂量的范围可为皮肤增白组 合物重量的0. 2%至25%，优选0. 5%至15%，基于该组合物总重量且包括其中包含的所有范 围。增稠剂也可用作本发明所述皮肤增白组合物中化妆品可接受载体的一部分。典型 的增稠剂包括交联的丙烯酸酯(例如Carbopol 982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如Carbopol 1382)、纤维素衍生物和天然树胶。在有用的纤维素衍生物中是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适合于本发明的天 然树胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶和这些胶的组合。增稠剂量的范围可以是 皮肤增白组合物重量的0. 0至5%，通常为0. 001%至1%，最佳为0. 01%至0. 5%。水、溶剂、硅酮、酯、脂肪酸、保湿剂和/或增稠剂将共同组成化妆品可接受的载 体，其量为皮肤增白组合物重量的1%至99. 9%，优选80%至99%。表面活性剂也可存在于本发明所述皮肤增白组合物中。该表面活性剂的总浓度范 围将为皮肤增白组合物重量的0至40%，优选0至20%，最佳为0至5%。该表面活性剂可以选 自由阴离子、非离子、阳离子、和两性活性物质组成的组。特别优选的非离子表面活性剂是 Cltl-C^1脂肪醇或酸疏水物(hydrophobe)与每摩尔疏水物2至100摩尔氧化乙烯或氧化丙烯 缩合的那些；乙二醇的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯；脂肪酸单酸甘油酯；脱水山梨醇，单和二 C8-C2tl脂肪酸；嵌段共聚物(氧化乙烯/氧化丙烯);和聚氧乙烯脱水山梨醇及其组合。烷基聚 糖苷(alkyl polyglycosides)和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺(methyl gluconamides))也是合适的非离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和磺酸盐、烷基硫酸盐和磺 酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基和二烷基磺基丁二酸盐/酯、C8-C^1酰基羟乙基磺酸盐(acyl isethionates)、酰基谷氨酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐及其组合。香料可用于本发明组合物中。可用的香料类型的说明性的非限制性例子包括 Bauer K 等人，Common Fragrance and Flavor Materials, VCH 出版社(1990)中所描述的那些。可用于本发明的香味剂类型的说明性的但非限制性的例子包括月桂烯、二氢月桂 烯醇、柠檬醛、万寿菊酮、顺式香叶酸或香茅酸、其混合物等等。本发明所述皮肤增白组合物中所用的香味剂的量优选为0. 0%至10%重量，更优选 为0. 00001%至5wt%，最优选为0. 0001%至2%重量。各种类型的任选的附加活性成分可用于本发明所述皮肤增白组合物中。活性物质 被定义为皮肤有益试剂，其不同于所述润肤剂并且不同于仅仅改善该组合物的物理特性的 成分。虽然不限于该类别，但一般实例包括滑石和二氧化硅，以及α-羟基酸、β-羟基酸、 过氧化物、锌盐和防晒剂。β-羟基酸例如包括水杨酸。1 一氧一 2 —巯基吡啶锌(zinc pyrithione)是可 用于本发明所述皮肤增白组合物中的锌盐的例子。防晒剂包括通常用于阻隔紫外线的那些材料。说明性化合物为PABA、肉桂酸酯和 水杨酸酯的衍生物。例如可使用avobenzophenone (Parsol 1789 )、甲氧基肉桂酸辛酯和 2-羟基一 4-甲氧基二苯甲酮(也称为羟甲氧苯酮(oxybenzone))。甲氧基肉桂酸辛酯和 2-羟基一 4-甲氧基二苯甲酮可分别通过商标Parsol MCX和Benzophenone — 3在商业上 获得。组合物中使用的防晒剂的准确量可以根据期望的太阳紫外线辐射的保护程度而变 化。也可使用反射或散射太阳光线的添加剂。这些添加剂包括氧化物例如氧化锌和二氧化 钛。许多局部组合物，尤其是含水的那些，应受到保护，避免可能有害的微生物的生 长。因此，抗微生物化合物例如三氯生和防腐剂一般是必须的。合适的防腐剂包括对羟基 苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。本发明特别优选的防腐剂是 尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧基乙醇和苄醇。防腐剂通常的用量范围将是该皮肤增白组合 物重量的0. 1%至H还可与本发明所述皮肤增白组合物一同使用的其它任选成分包括二元酸(例如丙 二酸和癸二酸)，抗氧化物例如维生素E，其它维生素例如维生素C及其衍生物，间苯二酚及 其衍生物(包括用例如阿魏酸、香草酸等等酯化的那些)和类视色素(retinoids)，包括视黄 酸、视黄醛、视黄醇和视黄醇酯，共轭亚油酸，岩芹酸及其混合物，以及任何其它公知用于减 少皱纹、美白皮肤(特别是烟酰胺和/或顺式-烯双环醚(cis-en dicycloether))、抗痤疮 效果和减少皮脂影响的常规成分。本发明的所述皮肤增白组合物主要准备用作局部应用于人皮肤的产品，特别而且 至少是作为增白皮肤的产品。因此发明人发现，所述提取物具备优异的皮肤增白能力，由此 该提取物可用作组合物中的皮肤增白添加剂，该组合物被局部地应用于想要增白或美白的 皮肤区域。其它好处可包括皮肤保湿、减少皮肤上皮脂的影响和减少皮肤皱纹。在一个特
7别优选的实施方案中，本发明所述组合物的PH值为4. 5至7. 5，包括其中包含的所有范围。当制造本发明所述皮肤增白组合物时，期望的成分被混合，无特别顺序的，且通常 在环境温度至80°C的温度和处于大气压力下。本发明所述组合物的包装可以是贴剂、瓶、管、滚珠涂抹器、推进剂驱动的气雾剂 装置、挤压容器或有盖子的罐。提供以下实施例以说明并促使理解本发明。所述实施例不意在限制权利要求的范围。
实施例获得商业上可获得的人皮肤等同物(来自MatTek的MelanoDerm )来检测由二 氧化碳得到的植物提取物对黑素生成的影响。在二甲基亚砜储备溶液(最终浓度0. 1%重 量)中制备最终浓度为0. 004-0. 4重量％的溶液，在三(3)周时间内定量加入十(10)次到 MelanoDerm 培养物的培养基中。该培养基由商业上可获得的kisal Dulbecco's Modified Eagles培养基组成，以生产商的说明中阐明的方式制备和处理。对于MelanoDerms的长期 维持，用碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和α促黑激素(α MSH)补充kisal培养基，以促 进黑素细胞生长和黑素生成。每个处理条件一式两份进行，每个处理进行三(3)组，对照同 样如此(没有用由二氧化碳得到的植物提取物处理的培养物)。在定量加入期间，培养物保 持在37°C温度，并在增湿的5% CO2培养箱中培养，但在定量加入时取出。在三(3)周的时间后，取出MelanoDerm 培养物并在60°C烘箱中在含有250微升 Solvable试剂(GNE9100，Packard)的离心管中溶解十六(16)小时(过夜)。溶解后，将含 有样品的离心管以12000g旋转五(5)分钟。取出二百(200)微升上层清液，并置于九十六 (96)孔板中。在490 nm用分光光度计测量上层清液的吸光度。使用合成黑色素平行建立 标准曲线，以允许定量样品的黑色素，以微克计。结果提供如下
表
权利要求
1.皮肤增白添加剂，其包括由二氧化碳得到的植物提取物，其中该提取物包含萜烯。
2.根据权利要求1所述的皮肤增白添加剂，其中该萜烯选自由红没药醇、金合欢烯、 甘菊环、罗勒烯、母菊素、红没药醇氧化物、斯巴醇及其混合物组成的组。
3.根据权利要求2所述的皮肤增白添加剂，其中该萜烯包括金合欢烯和母菊素。
4.根据权利要求3所述的皮肤增白添加剂，其中金合欢烯的存在量是母菊素量的5至 25倍。
5.根据前述权利要求任一项所述的皮肤增白添加剂，其中该添加剂还包含顺式-烯 双环醚。
6.根据前述权利要求任一项所述的皮肤增白添加剂，其中该添加剂还包含烟酰胺。
7.皮肤增白组合物，其包含a)根据前述权利要求任一项所述的皮肤增白添加剂；和b)载体。
8.根据权利要求7所述的皮肤增白组合物，其中所述提取物来自分类到菊科中的植物。
9.根据权利要求8所述的皮肤增白组合物，其中所述提取物提取自选自由分类为母 菊属、黄春菊属、蒿属、蓍属的植物和它们的组合组成的组的植物。
10.根据权利要求7至9任一项所述的皮肤增白组合物，其中该提取物来自洋甘菊、欧 蓍草、苦艾植物或其组合。
11.增白皮肤的方法，其包括用权利要求7至10所述的皮肤增白组合物接触皮肤的步骤。
全文摘要
披露了具有由二氧化碳得到的植物提取物的皮肤增白添加剂和皮肤增白组合物。该组合物适合局部使用，并可包含由CO2得到的洋甘菊提取物。
文档编号A61K8/67GK102123765SQ200980130327
公开日2011年7月13日 申请日期2009年7月13日 优先权日2008年8月5日
发明者S·A·马迪森 申请人:荷兰联合利华有限公司
技术领域：
本发明涉及用于增白皮肤的组合物。更特别地本发明涉及包含由二氧化碳得到的 植物提取物的化妆品组合物。该由二氧化碳得到的植物提取物包含萜烯，且基本上不含过 敏原例如anthecotulide。该由二氧化碳得到的植物提取物是天然的、亲脂的，且易于调配 到期望局部使用的组合物中，其中这种组合物在使用后出人意料地导致优异的皮肤增白益 处。
背景技术：
很多人关注他们皮肤的色素沉着程度。例如，具有老年斑或雀斑的人通常希望这 些有颜色的斑点不那么明显。其他人希望减少暴露于阳光导致的皮肤暗沉，或者是增白他 们的天然肤色。为满足这一需求，进行了许多尝试以开发减少黑素细胞中色素生成的产品。 但迄今为止确定的物质倾向于或者具有低效率，或者具有不期望的副作用，例如毒性或皮 肤刺激。对开发产生优异增白结果而不产生不希望的副作用的皮肤增白组合物的兴趣日 益浓厚。本发明由此涉及包含由二氧化碳得到的植物提取物的皮肤增白组合物。本发明的 皮肤增白组合物包含由二氧化碳得到的包含萜烯的植物提取物，且该组合物基本上不含过 敏原例如antheculide。这样组合物在使用后出人意料地带来优异的皮肤增白益处。已经公开了制造护肤化妆品组合物的努力。US687M25中披露了具有4位取代的 间苯二酚衍生物化合物的皮肤增白剂。已经公开了其它制造皮肤处理组合物的努力。US7250158和US7M7294中披露了 用增白剂处理皮肤的方法。还已经公开了其它处理皮肤的努力。US5998423中披露了具有多环氮杂环的组合 物。甚至已经公开了其它增白皮肤的努力。US2006/0110;341 Al和US2006/0153787 Al 中披露了具有皮肤增白剂的组合物。上述附加信息都没有披露包含由二氧化碳得到的植物提取物(作为增白添加剂) 的皮肤增白组合物，其中该提取物包含萜烯且基本不含过敏原。
发明内容
在第一方面，本发明涉及包含由二氧化碳得到的植物提取物的皮肤增白添加剂 (skin lightening additive)，其中该提取物包含萜烯(terpene)。在第二方面，本发明涉及包含本发明第一方面所述皮肤增白添加剂的皮肤增白组 合物。在第三方面，本发明涉及用本发明第二方面所述的组合物增白皮肤的方法。当考虑后面的详细描述和实施例后，本发明的所有其它方面将更容易变得显而易 见。
如本文中使用的那样，黑色素含量减少是指，当将两( 个未经包含本发明的皮 肤增白添加剂的组合物处理的三周龄MatTek MelanoDerm 培养物和两( 个经过包含本 发明的皮肤增白添加剂的组合物处理的三周龄MatTekMelanoDerm 培养物进行比较时黑 色素含量减少，其中处理是指
(a)将所述MelanoDerm 培养物置于六(6)孔组织培养皿中，并分开该组织培养皿 0. 3cm ；
(b)使所述MelanoDerm培养物经受0.004-0. 4重量％的含有本发明皮肤增白添加剂的 组合物的处理，该组合物为由用Dulbecco，s Modified Eagle Media稀释的皮肤增白添加 剂和载体(例如二甲基亚砜，至0. 1%DMS0最终浓度)的溶液制成的组合物；以及
(c)通过从MelanoDerm 提取黑色素并使用商业上可获得的分光光度计例如Hach分 光光度计得到在490nm的吸收度读数(0D490)，得到平均黑色素含量(以微克计)，据此对比 经过处理和未经处理的培养物。本文中使用的皮肤增白组合物意在包括用于局部应用至哺乳动物特别是人类皮 肤的组合物。这样的组合物一般可分为免洗型(leave-on)或冲洗型(rinse off)，而且 意在包括调理剂或滋补剂(tonics)、唇膏、彩妆和一般的局部组合物，其或多或少至少降 低了黑色素对肤色的影响。本文中使用的增白意在表示皮肤的直接增白或美白，以及皮 肤上斑点例如老年斑和雀斑的增白或美白。Dulbecco，s Modified Eagle Media是指 MatTek公司销售并根据与产品一起提供的说明处理和使用的营养液，在商业上被标示为 MEL30010BBLLMM。皮肤增白添加剂是指适合产生物理但特别是生物美白(即黑色素生成减 少)的成分，从而当对比经过本发明所述组合物处理的MelanoDerm 培养物和未经本发明所 述组合物处理的MelanoDerm 培养物时，本发明所述皮肤增白组合物出人意料地导致低至 少20%，优选25-70%，最优选25-65%的黑色素含量降低。MelanoDerm 是指具有正常人源表 皮角质形成细胞和黑素细胞的产品，角质形成细胞和黑素细胞已经过培养以形成多层的高 分化的人体表皮模型，上述均可由MatTek公司商业提供。本文中使用的包含(包含，含有) 意在包括基本由…组成和由…组成，以及由二氧化碳得到意在是指用二氧化碳从其来源提 取，其中这种提取可以包括使用超临界二氧化碳的方法。基本不含是指少于0. 15重量％，优 选是0至低于0.1重量％。本文中使用的萜烯意在是指包含异戊二烯单元或其衍生物。本 文中使用的植物提取物是指从植物的叶、茎、根和/或花得到的提取物。本发明所述皮肤增白组合物可以是液体、洗液、霜膏、浆、凝胶、皂条或调色剂 (toner)的形式，或通过面膜或贴剂使用。皮肤意在包括脸、颈、胸、背、臂、手、腿和头皮的 皮肤。本文中所有指定的范围意在隐含包括其中包含的所有范围(all ranges subsumed therein)，如果例如没有明确提及其中包含的范围的话。
具体实施例方式对于可用于本发明的皮肤增白添加剂仅有的限制是，该皮肤增白添加剂可用 于局部应用中而且它们是通过使用二氧化碳以获得植物提取物的提取方法得到的。这 种由二氧化碳得到的植物提取物优选地包含萜烯，并可回收自植物，如一般分类到菊科 (family Asteraceae)中的那些。用于得到可用于本发明的提取物的优选植物包括母菊属 (Matricaria)、黄春菊属(Anthemis)、蒿属(Artemisia)、和蓍属(Achillea)的那些。在一个特别优选的实施方案中，适合得到包含萜烯的提取物的植物是洋甘菊(Chamomile)、欧蓍 草(Yarrow)和苦艾(wormwood)植物。当制备本发明的由二氧化碳得到的植物提取物时， 可将植物材料置于压力容器中，并使二氧化碳通过，以得到想要的皮肤增白添加剂。另一个 选择是将植物材料浸渍于液体二氧化碳中。提取物，当通过二氧化碳提取得到时，是纯净的 (即没有携带在提取油中)，基本不含过敏原，是亲脂的，而且便于调配。在US45M170中可 找到用二氧化碳进行植物提取的更详细的说明，其公开内容通过引用并入此处。此外，通过 CO2提取得到的植物提取物可购自供应商例如Flavex Naturextrakte GmbH。在一个最优选的实施方案中，本发明所用提取物中存在的萜烯是红没药醇 (bisabolol)、金合欢烯(farnesene)、母菊奧(chamazulene)、罗勒烯(ocimene)、母菊素 (matricine)、红没药醇氧化物(bisabolol oxide)、斯巴醇(spathulenol)及其混合物等 等。在使用时，提取物中金合欢烯的量一般为提取物中红没药醇量的0. 5至15倍，优选为 0. 75至10倍，最优选是2倍至1倍。但通常提取物中红没药醇氧化物的量是提取物中红没 药醇量的0. 001至5倍，优选为0. 01至3. 5倍，最优选为0. 2至1. 5倍。通常，本发明所述皮肤增白组合物中存在的萜烯的量为0.005%至洲重量，优选为 0. 05%至1. 5%重量，最优选为0. 1%至1.洲重量，基于该皮肤增白组合物的总重量且包括其 中包含的所有范围。典型地，本发明所述皮肤增白组合物包含0. 01%至15%重量、优选为0. 02%至10%
重量、最优选为0. 05%至5%重量的由二氧化碳得到的植物提取物，基于该皮肤增白组合物 总重量且包括其中包含的所有范围。应当知道，可以使用商业上可接受的并且常规的赋形剂，作为本文所述皮肤增白 添加剂或任何其他任选但通常优选的添加剂的稀释剂、分散剂和/或载体。因此适合用于 本发明的化妆品可接受赋形剂可以是水基的、无水的或乳液，其中一般优选油包水或水包 油乳液。如果希望使用水，则水一般构成化妆品组合物的差额，优选地构成皮肤增白组合物 的5%至99%重量，最优选为40%至80%重量，包括其中包含的所有范围。除水之外，在本发明所述组合物中可以任选地包括有机溶剂，作为载体或用于辅 助载体。适合用于本发明的有机溶剂类型的说明性的且非限制性的例子包括链烷醇，例如 乙醇和异丙醇，及其混合物等等。其他适合使用的任选添加剂包括酯油，例如肉豆蔻酸异丙基酯、肉豆蔻酸鲸醋基 酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、鳄梨油、杏仁油、橄榄油、新戊二醇二癸酸酯及其混合物 等等。一般这种酯油辅助乳化本发明所述皮肤增白组合物，且有效的量通常用以产生稳定 的和最优选地油包水乳液。如有期望，也可使用润肤剂作为本发明所述皮肤增白组合物中的载体。醇例如 1 一十六烷醇(即鲸醋醇)通常是期望的，因为润肤剂一般分类为硅油和合成酯。适合使用 的硅油包括环状或线形聚二甲基硅氧烷，其包含3至9个、优选为4至5个硅原子。可在本 文所述皮肤增白组合物中用作润肤剂材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基 硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。本文中有用的基本非挥发性的聚烷基硅氧烷包括例如聚二甲 基硅氧烷。可任选使用的酯润肤剂是
(1)含有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其例子包括新戊酸异二十烷醇酯(isoarachidyl neopentanoate)、异壬酸异壬基酯、肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯和油 酸油醇酯。(2)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(3)多元醇酯。乙二醇单脂肪酸酯和双脂肪酸酯、二甘醇单脂肪酸酯和双脂肪酸 酯、聚乙二醇O00-6000)单脂肪酸酯和双脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和双脂肪酸酯、聚 丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单脂 肪酸酯和双脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯(polyglycerol poly-fatty esters)、乙氧基化 甘油单硬脂酸酯、1，3-丁二醇单硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪 酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。(4)蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸硬脂醇酯和山嵛酸二十烷醇酯。(5)留醇酯，胆固醇脂肪酸酯是其例子。润肤剂在使用时一般构成皮肤增白组合物的0. 1%至50%重量，包括其中包含的所 有范围。也可包括包含10至30个碳原子的脂肪酸，作为本发明所述组合物中的化妆品可 接受载体。这种脂肪酸的说明性例子包括壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂 酸、油酸、亚油酸、花生酸、山嵛酸或芥酸及其混合物。被认为提高皮肤渗透的化合物，例如 二甲基亚砜，也可以用作任选的载体。多元醇类的保湿剂也可用于本发明所述皮肤增白组合物中。该保湿剂通常帮助增 加润肤剂的有效性并改善皮肤触感。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇，更优选亚烷基 多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物，山梨糖醇、羟 丙基山梨糖醇、己二醇、1，3" 丁二醇、1，2，6-己硫醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混 合物。对于最佳结果保湿剂优选是丙二醇或透明质酸钠。保湿剂量的范围可为皮肤增白组 合物重量的0. 2%至25%，优选0. 5%至15%，基于该组合物总重量且包括其中包含的所有范 围。增稠剂也可用作本发明所述皮肤增白组合物中化妆品可接受载体的一部分。典型 的增稠剂包括交联的丙烯酸酯(例如Carbopol 982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如Carbopol 1382)、纤维素衍生物和天然树胶。在有用的纤维素衍生物中是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适合于本发明的天 然树胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶和这些胶的组合。增稠剂量的范围可以是 皮肤增白组合物重量的0. 0至5%，通常为0. 001%至1%，最佳为0. 01%至0. 5%。水、溶剂、硅酮、酯、脂肪酸、保湿剂和/或增稠剂将共同组成化妆品可接受的载 体，其量为皮肤增白组合物重量的1%至99. 9%，优选80%至99%。表面活性剂也可存在于本发明所述皮肤增白组合物中。该表面活性剂的总浓度范 围将为皮肤增白组合物重量的0至40%，优选0至20%，最佳为0至5%。该表面活性剂可以选 自由阴离子、非离子、阳离子、和两性活性物质组成的组。特别优选的非离子表面活性剂是 Cltl-C^1脂肪醇或酸疏水物(hydrophobe)与每摩尔疏水物2至100摩尔氧化乙烯或氧化丙烯 缩合的那些；乙二醇的单脂肪酸酯和双脂肪酸酯；脂肪酸单酸甘油酯；脱水山梨醇，单和二 C8-C2tl脂肪酸；嵌段共聚物(氧化乙烯/氧化丙烯);和聚氧乙烯脱水山梨醇及其组合。烷基聚 糖苷(alkyl polyglycosides)和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺(methyl gluconamides))也是合适的非离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和磺酸盐、烷基硫酸盐和磺 酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基和二烷基磺基丁二酸盐/酯、C8-C^1酰基羟乙基磺酸盐(acyl isethionates)、酰基谷氨酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐及其组合。香料可用于本发明组合物中。可用的香料类型的说明性的非限制性例子包括 Bauer K 等人，Common Fragrance and Flavor Materials, VCH 出版社(1990)中所描述的那些。可用于本发明的香味剂类型的说明性的但非限制性的例子包括月桂烯、二氢月桂 烯醇、柠檬醛、万寿菊酮、顺式香叶酸或香茅酸、其混合物等等。本发明所述皮肤增白组合物中所用的香味剂的量优选为0. 0%至10%重量，更优选 为0. 00001%至5wt%，最优选为0. 0001%至2%重量。各种类型的任选的附加活性成分可用于本发明所述皮肤增白组合物中。活性物质 被定义为皮肤有益试剂，其不同于所述润肤剂并且不同于仅仅改善该组合物的物理特性的 成分。虽然不限于该类别，但一般实例包括滑石和二氧化硅，以及α-羟基酸、β-羟基酸、 过氧化物、锌盐和防晒剂。β-羟基酸例如包括水杨酸。1 一氧一 2 —巯基吡啶锌(zinc pyrithione)是可 用于本发明所述皮肤增白组合物中的锌盐的例子。防晒剂包括通常用于阻隔紫外线的那些材料。说明性化合物为PABA、肉桂酸酯和 水杨酸酯的衍生物。例如可使用avobenzophenone (Parsol 1789 )、甲氧基肉桂酸辛酯和 2-羟基一 4-甲氧基二苯甲酮(也称为羟甲氧苯酮(oxybenzone))。甲氧基肉桂酸辛酯和 2-羟基一 4-甲氧基二苯甲酮可分别通过商标Parsol MCX和Benzophenone — 3在商业上 获得。组合物中使用的防晒剂的准确量可以根据期望的太阳紫外线辐射的保护程度而变 化。也可使用反射或散射太阳光线的添加剂。这些添加剂包括氧化物例如氧化锌和二氧化 钛。许多局部组合物，尤其是含水的那些，应受到保护，避免可能有害的微生物的生 长。因此，抗微生物化合物例如三氯生和防腐剂一般是必须的。合适的防腐剂包括对羟基 苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。本发明特别优选的防腐剂是 尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧基乙醇和苄醇。防腐剂通常的用量范围将是该皮肤增白组合 物重量的0. 1%至H还可与本发明所述皮肤增白组合物一同使用的其它任选成分包括二元酸(例如丙 二酸和癸二酸)，抗氧化物例如维生素E，其它维生素例如维生素C及其衍生物，间苯二酚及 其衍生物(包括用例如阿魏酸、香草酸等等酯化的那些)和类视色素(retinoids)，包括视黄 酸、视黄醛、视黄醇和视黄醇酯，共轭亚油酸，岩芹酸及其混合物，以及任何其它公知用于减 少皱纹、美白皮肤(特别是烟酰胺和/或顺式-烯双环醚(cis-en dicycloether))、抗痤疮 效果和减少皮脂影响的常规成分。本发明的所述皮肤增白组合物主要准备用作局部应用于人皮肤的产品，特别而且 至少是作为增白皮肤的产品。因此发明人发现，所述提取物具备优异的皮肤增白能力，由此 该提取物可用作组合物中的皮肤增白添加剂，该组合物被局部地应用于想要增白或美白的 皮肤区域。其它好处可包括皮肤保湿、减少皮肤上皮脂的影响和减少皮肤皱纹。在一个特
7别优选的实施方案中，本发明所述组合物的PH值为4. 5至7. 5，包括其中包含的所有范围。当制造本发明所述皮肤增白组合物时，期望的成分被混合，无特别顺序的，且通常 在环境温度至80°C的温度和处于大气压力下。本发明所述组合物的包装可以是贴剂、瓶、管、滚珠涂抹器、推进剂驱动的气雾剂 装置、挤压容器或有盖子的罐。提供以下实施例以说明并促使理解本发明。所述实施例不意在限制权利要求的范围。
实施例获得商业上可获得的人皮肤等同物(来自MatTek的MelanoDerm )来检测由二 氧化碳得到的植物提取物对黑素生成的影响。在二甲基亚砜储备溶液(最终浓度0. 1%重 量)中制备最终浓度为0. 004-0. 4重量％的溶液，在三(3)周时间内定量加入十(10)次到 MelanoDerm 培养物的培养基中。该培养基由商业上可获得的kisal Dulbecco's Modified Eagles培养基组成，以生产商的说明中阐明的方式制备和处理。对于MelanoDerms的长期 维持，用碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和α促黑激素(α MSH)补充kisal培养基，以促 进黑素细胞生长和黑素生成。每个处理条件一式两份进行，每个处理进行三(3)组，对照同 样如此(没有用由二氧化碳得到的植物提取物处理的培养物)。在定量加入期间，培养物保 持在37°C温度，并在增湿的5% CO2培养箱中培养，但在定量加入时取出。在三(3)周的时间后，取出MelanoDerm 培养物并在60°C烘箱中在含有250微升 Solvable试剂(GNE9100，Packard)的离心管中溶解十六(16)小时(过夜)。溶解后，将含 有样品的离心管以12000g旋转五(5)分钟。取出二百(200)微升上层清液，并置于九十六 (96)孔板中。在490 nm用分光光度计测量上层清液的吸光度。使用合成黑色素平行建立 标准曲线，以允许定量样品的黑色素，以微克计。结果提供如下
表
权利要求
1.皮肤增白添加剂，其包括由二氧化碳得到的植物提取物，其中该提取物包含萜烯。
2.根据权利要求1所述的皮肤增白添加剂，其中该萜烯选自由红没药醇、金合欢烯、 甘菊环、罗勒烯、母菊素、红没药醇氧化物、斯巴醇及其混合物组成的组。
3.根据权利要求2所述的皮肤增白添加剂，其中该萜烯包括金合欢烯和母菊素。
4.根据权利要求3所述的皮肤增白添加剂，其中金合欢烯的存在量是母菊素量的5至 25倍。
5.根据前述权利要求任一项所述的皮肤增白添加剂，其中该添加剂还包含顺式-烯 双环醚。
6.根据前述权利要求任一项所述的皮肤增白添加剂，其中该添加剂还包含烟酰胺。
7.皮肤增白组合物，其包含a)根据前述权利要求任一项所述的皮肤增白添加剂；和b)载体。
8.根据权利要求7所述的皮肤增白组合物，其中所述提取物来自分类到菊科中的植物。
9.根据权利要求8所述的皮肤增白组合物，其中所述提取物提取自选自由分类为母 菊属、黄春菊属、蒿属、蓍属的植物和它们的组合组成的组的植物。
10.根据权利要求7至9任一项所述的皮肤增白组合物，其中该提取物来自洋甘菊、欧 蓍草、苦艾植物或其组合。
11.增白皮肤的方法，其包括用权利要求7至10所述的皮肤增白组合物接触皮肤的步骤。
全文摘要
披露了具有由二氧化碳得到的植物提取物的皮肤增白添加剂和皮肤增白组合物。该组合物适合局部使用，并可包含由CO2得到的洋甘菊提取物。
文档编号A61K8/67GK102123765SQ200980130327
公开日2011年7月13日 申请日期2009年7月13日 优先权日2008年8月5日
发明者S·A·马迪森 申请人:荷兰联合利华有限公司
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