氨基亚丙基衍生物的制作方法
专利名称：氨基亚丙基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分有用的氨基亚丙基衍 生物及其可药用盐和水合物。
背景技术：
组胺(histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的 物质如果进入体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体 (Hl受体)蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促 进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制 其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药 物(抗组胺药)有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎等 的疾患。但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感 等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉调节障碍等的不期望的副作用，因此存在开 车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优 异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。因此，本发明者们发现，中枢性副作用少、 且具有强的抗组胺作用的本发明的氨基亚丙基衍生物。关于具有硫杂苯并(thiabenzo)奧骨架的氨基亚丙基衍生物，在噻吩环或苯环上 取代了卤素、甲氧基、二甲基氨基磺酰基的化合物，在非专利文献1中公开，但是仅报道了 它们的合成，关于具有抗组胺作用等的药理作用，没有具体记载。现有技术文献非专利文献非专利文献1 Helvetica Chimica Acta、49 卷、洸号、214-234 页、1966 年(参照 220-221 页、表 3)
发明内容
本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且优异的作为医药组合物特 别是抗组胺药等的有效成分而有用的化合物。本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研究，结果发现下述结构 式(I)所示的氨基亚丙基衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副 作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。本发明的氨基亚丙基衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠 给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，结果起到减轻困倦等的中枢 性副作用的效果，由此作为抗组胺药等的医药组合物的有效成分具有期望的特性，其有用 性高。
具体实施例方式本发明涉及作为抗组胺药等的医药有用的下述通式(I)所示的氨基亚丙基衍生 物及其可药用盐和水合物。化1〔式中、R1和&相同或不同，表示氢或选自下述(a) (C)的取代基(其中，两者 都为氢的情况除外)、(a)被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基、(b)被羟基或烷氧基取代的羰基烷基、(c)丙烯酸(包括其烷基酯)、R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的烷基、或环烷基，或者民和R4与它 们所结合的氮原子一起形成杂环，表示吡咯烷基(Pyrrolidine))、可以被氧代或哌啶子基取 代的哌啶子基、被烷基或苯基取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代，A表示无取代或氧代、B表示碳或氧，X和Y的任一者为碳，另一者表示硫，虚线部 分表示单键或双键，波浪线部分表示顺式体和/或反式体)。上述通式(I)中，所谓烷基(还包括羰基烷基、丙烯酸烷基酯、羟基烷基氨基、烷基 哌嗪基等的上述取代基中的“烷基”)，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、t-戊基、己基、异己基等的碳数1 6的直链状或分枝 状的烷基。所谓烷氧基，优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基等的碳数1 6的直链状或分枝状的烷氧基。所谓环烷基，优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的碳数3 6的环状烷基。所谓卤素，表示氟、氯、溴、碘等。本发明化合物中，优选的化合物如下。(E，Z) -3- [4- (3- 二甲基氨基亚丙基)_9，10- 二氢-4H-3-硫杂苯并[f]奠_2_基] 丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物1](E，Z) -4- (3- 二甲基氨基亚丙基)-4，10- 二氢_9_氧杂_3_硫杂苯并[f]奠_6_甲 酸乙基酯的盐酸盐[化合物3]
权利要求
1.下述通式(I)所示的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，
2.根据权利要求1所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，A为无取代。
3.根据权利要求1或2所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，B为氧。
4.根据权利要求1 3的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，R2 为氢。
5.根据权利要求1 4的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，X 为碳，Y为硫。
6.根据权利要求1 5的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，R1 是被羟基取代的羰基烷基。
7.一种选自(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]_4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并 [f]奠-6-基}乙酸、(Z) - {4- [3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4，10- 二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基}乙酸、(E) - [4- (3-乙基甲基氨基亚丙基)-4，10- 二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奠-6-基]乙酸、(Z) - [4- (3-乙基甲基氨基亚丙基)-4，10- 二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基]乙酸、(E)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫 杂苯并[f]奠_6_基}乙酸、(Z) 44-(3-苄基氨基亚丙基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]||-6-基]乙酸、(E)-{4-[3-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]奠_6_基}乙酸、(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4，10-二 氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]奧-6-基}乙酸、和(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4， 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]奧_6_基}乙酸中的化合物、或其可药用盐或水合物。
8.—种药品，含有权利要求1 7的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和 水合物的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药品，为抗组胺药。
全文摘要
本发明提供作为医药组合物、特别是抗组胺药等的有效成分有用的化合物，是通式(I)所示的具有优异的组胺受体拮抗作用的新的氨基亚丙基衍生物，(式中，R1和R2相同或不同，表示氢或取代的羰基、取代的羰基烷基、丙烯酸(其中，两者都为氢的情况除外)、R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的烷基等，A为无取代或表示氧代，B表示碳或氧，X和Y的任一者为碳，另一者表示硫，虚线部分表示单键或双键，波浪线部分表示顺式体和/或反式体)。
文档编号A61K31/4025GK102112462SQ200980130369
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者东浦邦彦, 伊藤泰三, 古河和人, 国增宏二, 荻野尚志 申请人:日本脏器制药株式会社
技术领域：
本发明涉及作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分有用的氨基亚丙基衍 生物及其可药用盐和水合物。
背景技术：
组胺(histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的 物质如果进入体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体 (Hl受体)蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促 进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制 其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药 物(抗组胺药)有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎等 的疾患。但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感 等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉调节障碍等的不期望的副作用，因此存在开 车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优 异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。因此，本发明者们发现，中枢性副作用少、 且具有强的抗组胺作用的本发明的氨基亚丙基衍生物。关于具有硫杂苯并(thiabenzo)奧骨架的氨基亚丙基衍生物，在噻吩环或苯环上 取代了卤素、甲氧基、二甲基氨基磺酰基的化合物，在非专利文献1中公开，但是仅报道了 它们的合成，关于具有抗组胺作用等的药理作用，没有具体记载。现有技术文献非专利文献非专利文献1 Helvetica Chimica Acta、49 卷、洸号、214-234 页、1966 年(参照 220-221 页、表 3)
发明内容
本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且优异的作为医药组合物特 别是抗组胺药等的有效成分而有用的化合物。本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研究，结果发现下述结构 式(I)所示的氨基亚丙基衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副 作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。本发明的氨基亚丙基衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠 给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，结果起到减轻困倦等的中枢 性副作用的效果，由此作为抗组胺药等的医药组合物的有效成分具有期望的特性，其有用 性高。
具体实施例方式本发明涉及作为抗组胺药等的医药有用的下述通式(I)所示的氨基亚丙基衍生 物及其可药用盐和水合物。化1〔式中、R1和&相同或不同，表示氢或选自下述(a) (C)的取代基(其中，两者 都为氢的情况除外)、(a)被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基、(b)被羟基或烷氧基取代的羰基烷基、(c)丙烯酸(包括其烷基酯)、R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的烷基、或环烷基，或者民和R4与它 们所结合的氮原子一起形成杂环，表示吡咯烷基(Pyrrolidine))、可以被氧代或哌啶子基取 代的哌啶子基、被烷基或苯基取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代，A表示无取代或氧代、B表示碳或氧，X和Y的任一者为碳，另一者表示硫，虚线部 分表示单键或双键，波浪线部分表示顺式体和/或反式体)。上述通式(I)中，所谓烷基(还包括羰基烷基、丙烯酸烷基酯、羟基烷基氨基、烷基 哌嗪基等的上述取代基中的“烷基”)，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、t-戊基、己基、异己基等的碳数1 6的直链状或分枝 状的烷基。所谓烷氧基，优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基等的碳数1 6的直链状或分枝状的烷氧基。所谓环烷基，优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的碳数3 6的环状烷基。所谓卤素，表示氟、氯、溴、碘等。本发明化合物中，优选的化合物如下。(E，Z) -3- [4- (3- 二甲基氨基亚丙基)_9，10- 二氢-4H-3-硫杂苯并[f]奠_2_基] 丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物1](E，Z) -4- (3- 二甲基氨基亚丙基)-4，10- 二氢_9_氧杂_3_硫杂苯并[f]奠_6_甲 酸乙基酯的盐酸盐[化合物3]
权利要求
1.下述通式(I)所示的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，
2.根据权利要求1所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，A为无取代。
3.根据权利要求1或2所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，B为氧。
4.根据权利要求1 3的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，R2 为氢。
5.根据权利要求1 4的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，X 为碳，Y为硫。
6.根据权利要求1 5的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，R1 是被羟基取代的羰基烷基。
7.一种选自(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]_4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并 [f]奠-6-基}乙酸、(Z) - {4- [3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4，10- 二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基}乙酸、(E) - [4- (3-乙基甲基氨基亚丙基)-4，10- 二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奠-6-基]乙酸、(Z) - [4- (3-乙基甲基氨基亚丙基)-4，10- 二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基]乙酸、(E)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫 杂苯并[f]奠_6_基}乙酸、(Z) 44-(3-苄基氨基亚丙基)-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]||-6-基]乙酸、(E)-{4-[3-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4，10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]奠_6_基}乙酸、(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4，10-二 氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]奧-6-基}乙酸、和(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4， 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]奧_6_基}乙酸中的化合物、或其可药用盐或水合物。
8.—种药品，含有权利要求1 7的任一项所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和 水合物的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药品，为抗组胺药。
全文摘要
本发明提供作为医药组合物、特别是抗组胺药等的有效成分有用的化合物，是通式(I)所示的具有优异的组胺受体拮抗作用的新的氨基亚丙基衍生物，(式中，R1和R2相同或不同，表示氢或取代的羰基、取代的羰基烷基、丙烯酸(其中，两者都为氢的情况除外)、R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的烷基等，A为无取代或表示氧代，B表示碳或氧，X和Y的任一者为碳，另一者表示硫，虚线部分表示单键或双键，波浪线部分表示顺式体和/或反式体)。
文档编号A61K31/4025GK102112462SQ200980130369
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者东浦邦彦, 伊藤泰三, 古河和人, 国增宏二, 荻野尚志 申请人:日本脏器制药株式会社
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