作为抗细胞凋亡Bcl抑制剂的羟基苯基磺酰胺的制作方法
专利名称：作为抗细胞凋亡Bcl抑制剂的羟基苯基磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作抗癌剂的新颖羟基苯基磺酰胺化合物。本发明也涉及使用所述 化合物治疗增殖性疾病和其它疾病的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
细胞凋亡或者程序性细胞死亡在保证多细胞生物体中细胞增殖和细胞消亡之间 的合适平衡中发挥重要作用。在多种人类疾病中涉及该途径的紊乱，这些疾病包括癌症 [J. C. Reed, Cell Death and Differentiationl3 (2006) 1379-1386]。靴向性关键细胞凋亡 调节剂是开发抗癌治疗剂和生物学受损细胞凋亡所致其它人类疾病疗法的关注所在。属于Bcl_2(B细胞淋巴细胞/白血病-2)家族的蛋白质在调节细胞凋 亡中发挥重要作用[Chan，S-L and V. C. Yu, Clin, and Exper. Pharmacol, and Physiol. 31 (2004) 119-128]。该家族包含促进细胞存活的蛋白质(Bcl_2、Bcl_b、Bcl-Xl, Bcl-w、Mcl-l、Al)和促进细胞死亡的蛋白质(即Bak、Bax、Bim、Bid等)。家族成员共享至 多四个Bcl-2同源性(BH)结构域且经由这些BH结构域形成的同二聚体或者杂二聚体调节 彼此作为细胞死亡激动剂或者拮抗剂的功能。促凋亡家族成员和促存活家族成员之间的细 胞比值表明了细胞命运。例如，促存活Bcl-2家族蛋白质水平在多种癌症中升高，这使肿瘤 细胞对细胞凋亡能够更具抵抗性。因此，对肿瘤细胞中促存活Bcl-2家族蛋白质功能的拮 抗对于开发抗癌治疗剂是有前景的策略。因此，该治疗策略也应用于促凋亡和促存活Bcl-2 家族蛋白质细胞平衡紊乱所致的其它疾病。本发明发现了用于治疗癌症和细胞凋亡受损所致其它疾病的Bcl-2家族促存活 蛋白质小分子拮抗剂。
发明内容
本发明涉及可用作Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂且可用于治疗癌症的式I化合物 或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。本发明也提供了用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、 溶剂化物或者前药的方法和中间体。本发明也提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或者其立 体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。本发明也提供了抑制Bcl-2家族抗凋亡蛋白的方法，其包括对需要所述治疗的宿 主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂 化物或者前药。本发明也提供了用于治疗癌症的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有 效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前 药。本发明也提供了用于治疗的本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。本发明也提供了本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物 或者前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明这些和其它特征随着继续披露而将以扩展形式来阐述。
具体实施方案本发明提供了式I化合物、使用所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。本发明提供了式I化合物或者其盐其中L1S-SO2N(Ii2)-CH2-;L2 为 &、- (CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -S O2-R5、-CH2-N (R4) -CO-N (R4) -R5、-CO-N (R4) - (CHR) n-R5、-CH2-N (R4) -CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S- (CH 2)「R5、_ (CH2)nUO-R5b;η 为 0、1、2 或者 3;1 为 0、1、2 或者 3;Z为CH、N或者N-氧化物基团；R在每次出现时独立选自H、C1^6烷基、CV6卤代烷基和-(CH2) r-芳基；队选自氢、F、Br、Cl、NO2, CN、C1^6烷基、取代有0_2个Rla的-(CHR)r-芳基、烷氧 基、取代有0-2个Rla的芳基氧基、取代有0-2个Rla的杂环基；Rla 选自 Η、(^_6 烷基、CV6 卤代烷基丄1、81~、卩、而2、^-(011^0!1、-((服)3!1、-(0 ) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd、- (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, - (CHR) rNRaC (0) Rd、- (CHR) rNRaC (0) 0Rb、- (CHR) r0C (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) 0Rd、- (CHR) rs (0) pNRaRa、- (CHR) rNRaS (0) pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基；&选自氢、Cp9烷基、CV9烯基、Cp6卤代烷基、取代有0-5个的-(CH2)厂环烷基、 取代有0-5个R2a的-(CH2) r-芳基、取代有0-3个R2a的-(CH2) r-杂环烷基；R2a在每次出现时选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、-(CH2) rC3_6环 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CHR)r0H、-(CHR)rSH、-(CHR)r0Rb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O) Rd, - (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, - (CHR) rNRaC (0) Rd, - (CHR) rNRaC (0) ORb、- (CHR) r0C (0) NRaRa> " (CHR) rC (0) 0Rd、- (CHR) rS (0) pNRaRa, - (CHR)风S (0) pRb 和取代有 0-5 个 R6 的-(CHR) r-C3_10 碳环残基；R3 选自氢、F、Br、Cl、C1^6 烷基、-(CHR)r-C3^6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的-(CHR) r-芳基、-O-C1^烷基、取代有0-3个R3a的-O-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R3a的杂环基；
7
R3a在每次出现时选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、-(CH2) rC3_6环 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CHR)r0H、-(CHR)rSH、-(CHR)r0Rb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O) Rd, - (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, - (CHR) rNRaC (0) Rd, - (CHR) rNRaC (0) ORb、- (CHR) r0C (0) NRaRa> " (CHR) rC (0) 0Rd、- (CHR) rS (0) pNRaRa, - (CHR)风S (0) pRb 和取代有 0-5个R6的-(CHR) r-C3_6碳环残基；R4选自氢、取代有0-3个民的CV6烷基、-(CHR)r_C3_6环烷基、取代有0-2个R4a 的-(CHR) r-芳基和取代有0-2个R4a的-(CHR) r-杂环基；R4a在每次出现时选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、Br、 F、NO2, CN、-(CHR) r0H, -(CHR)rSH, -(CHR) r0Rb, -(CHR)rS(O) pRb, -(CHR) rC(0) Rd, - (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb,- (CHR) rNRaC (0) Rd、- (CHR) rNRaC (0) ORb,- (CHR) r0C(0) NRaRa> -(CHR)rC(O) ORd, -(CHR)rS (O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS (O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR),-C3_6碳环残基；R5选自取代有0-3个&的CV6烷基、取代有0-5个&的C3_1(1碳环残基、取代有0_5 个&的芳基和取代有0-5个&的杂环基；R5a为取代有0-5个&的芳基；R5b为取代有0-5个&的芳基或者取代有0-5个&的杂环基；R6 选自氢、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2, = 0、N3、-(CHR)r0H、-(CHR)rSH、-(CHR) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd、- (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, -(CHR)rNRaC (0)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb, -(CHR)rOC(O)NRaRa, -(CHR)rNRaC(O) NRaRa、- (CHR) rC (0) ORd, - (CHR) rS (0) pNRaRa、- (CHR) rNRaS (0) pRb、S&F、取代有 0-2 个 Re 的 C^6 烷基、CV6卤代烷基、取代有0-5个民的-(CHR) r-C3_6碳环残基和取代有0-5个民的-(CHR) r-杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有 0-2个Re的C3_6烯基、取代有0-2个民的C3_6炔基、取代有0-5个民的-(CH2) r_C3_1(1碳环残 基和取代有0-2R个民的-(CH2) r-杂环基；Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有0-2 个Re的C3_6烯基、取代有0-2个民的C3_6炔基、取代有0-5个民的-(CH2)r-C3,碳环残基 和取代有0-2个R6的-(CH2) r-杂环基；Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有 0-2个Re的C3_6烯基、取代有0-2个民的C3_6炔基、取代有0-5个民的-(CH2) r_C3_1(1碳环残 基和取代有0-2个民的-(CH2) r-杂环基；Re在每次出现时独立选自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、F、 Br、CN、NO2、CO2HrCO2CV5 烷基、(CF2)rCFp-(CH2)rOCV5 烷基、O^Sl-(CH2)rSCV5 烷基、-(CH2) 力RfI和-(CH义苯基；Rf在每次出现时独立选自H、CV5烷基、C3_6环烷基和苯基；R7 选自 F、Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；
& 选自氢、F、Cl、CF3> C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；ρ在每次出现时独立选自0、1和2 ；r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4 ；
s 选自 0、1 和 2。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1选自氢、F、Br、Cl、Cp6烷基和取代有0-2个Rla的-(Offi)r-苯基；R2选自氢、Cg烷基、Cg烯基、取代有0-5个R2a的_ (CH2) ^环己基、取代有0_5个 R2a的-(CH2)^苯基和取代有0-1个R2a的二氢吲哚基；R2a在每次出现时选自Cp6烷基、Cp6卤代烷基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、- (CHR) r0H、- (CHR) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-苯基、-O-Ch烷基和取代有0-3 个I的-O(CH2)r-苯基；‘ 在每次出现时选自 Cp6 烷基、-(CH2) rC3_6 环烷基、CF3、Cl、Br、F、NOjPCN;R4选自氢、取代有0-1个民的Cp6烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有0-2个R4a 的-(CH2) r-苯基和取代有0-2个R4a的-(CHR) r-杂环基；R4a 在每次出现时选自 Cp6 烷基、-(CH2) rC3_6 环烷基、Cl、Br、F、N02、CN、- (CH2) rS (0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1 为氢；&选自氢、C1^9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)厂环己基、取代有0-2个R2a W-(CH2)r-苯基和二氢吲哚基；在每次出现时选自(卜6烷基、CV2卤代烷基丄^!·、？、^”^-^!^)”!!、-^!^) r0Rb、- (CH2) rS (0) pRb 和取代有 0-2 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0_1个R3a的-(CH2)^苯基和取代有0_1个R3a 的-O(CH2)r-苯基；R4选自氢、C1^6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2) r_苯基；R4a 在每次出现时选自 Ch 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN, -(CH2)rS (0)pRb, -(CHR)rC(0) Rd 和取代有0-5个民的-(CHR) ,-C3_6碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5选自取代有0-3个&的Cp6烷基、取代有0-3个&的环丙基、取代有0_3个& 的芳基和取代有0-3个&的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自 吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮 杂草酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；R5a为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的萘基；R5b为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的杂环基，其中所述杂环基选 自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中&选自氢、F、Cl、Br、OCF3> CF3> CN、NO2,= 0、N3> -(CHR)r0H、-(CH2)rORb, -(CH2) rs (0) pRb、- (CH2) rC (0) Rd, - (CH2) rNRaRa> _ (CH2) rC (0) NRaRa, _ (CH2) rNRaC (0) Rd, _ (CH2) rNRaC (0) 0Rb、-(CH2)rOC(O) NRaRa、-(CH2)rNRaC(O) NRaRa, -(CH2)rC(O) ORd, -(CH2)rS(O) pNRaRa> " (CH2)rNRaS(0)pRb、S02F、取代有0-2个民的C^6烷基、取代有0_5个民的-(CHR) r_C3_6碳环残基和 取代有0-5个民的-(CHR),-杂环基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环 基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中& 选自氢、F、Cl、Br、OCF3> CF3> CN、NO2,= 0, N3、-(CHR)r0H、-(CH2)r0Rb、S (0)pRb、 NRaRa、NRaC (0) NRaRa、C (0) ORd、S (0) pNRaRa、SO2F、取代有 0-2 个 Re 的 C^6 烷基、取代有 0-5 个 Re的-(CHR) r-C3_6碳环残基和取代有0-5个民的-(CHR) r-杂环基，其中所述烷基选自甲基、 乙基、丙基、异丙基和叔丁基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自 哌啶基、吡嗪基和吡啶基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R7 选自 Cl、CF3> C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；& 选自氢、Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有 0-3个民的-(CH2) r-C3_6碳环残基、-(CH2) r-吲哚基和-(CH2) r-吡唑基，其中所述碳环残基 选自苯基和环己基；Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个民的Cp6烷基、CF3、取代有0-3个Re 的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的CV6烷基、CF3和取代有0_3个Re 的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Re在每次出现时独立选自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、F、 Br、CN、NO2、CO2HrCO2CV5 烷基、(CF2)rCFp-(CH2)rOCV5 烷基、O^Sl-(CH2)rSCV5 烷基、-(CH2) rNRfRf ^P -(CH2)r 苯基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中民选自C"烷基、取代有 0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2)r-苯基和二氢吲哚基。在另一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物，其中L2S取代有0-5 个&的C3_1(1碳环残基、取代有0-5个&的芳基、取代有0-5个&的杂环基、-(CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -C O-N(R4)-R5, -CO-N(R4)-(CHR) n-R5, -CH2-N (R4)-CH2-R5、-O-R5a, -CH2-S-(CH2)1-R5, - (CH2) n_R5a、_C0-R5b。在另一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物，其中L2S取代有 0-3个&的环丙基、取代有0-3个&的芳基、取代有0-3个&的杂环基、-(CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -C O-N(R4)-R5, -CO-N(R4)-(CHR) n-R5, -CH2-N (R4)-CH2-R5、-O-R5a, -CH2-S-(CH2)1-R5, - (CH2) n-R5a、-CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉 基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂草酮基^丨哚基和喹 喔啉二酮基。在另一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物，其中L2S取代有 0-3个&的环丙基、取代有0-3个&的芳基、取代有0-3个&的杂环基、-(CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -CO-N(R4)-R5, -CO-N(R4)-(CHR) n-R5, -CH2-N (R4)-CH2-R5、-O-R5a, -CH2-S-(CH2)1-R5, - (CH2) n-R5a、-CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基为吡啶基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中L2S取代有0-3个&的 环丙基、取代有 0-3 个 & 的芳基、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5, -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1^6 烷 基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -CO-N (R4) -R5、-CO-N (R4) - (CHR) n-R5, -CH2-N (R4) -CH2-R5,-0-R5a、-CH2-S- (CH2) rR5, - (CH2)n-R5a, -CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中&选自取代有0-3个& 的环丙基、取代有0-3个&的芳基和取代有0-3个&的杂环基，其中所述芳基选自苯基和 萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑 基、苯并噻唑基、苯并二氮杂草酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。在另一个实施方案中，本发明涉及实施例1-275或者其盐。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或者其盐
权利要求
1.式I化合物或者其盐
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、F、Br、Cl、C1^6烷基和取代有0-2个Rla的-(CHR) r-苯基； &选自氢、C"烷基、CV9烯基、取代有0-5个I的-(CH2)环己基、取代有0-5个R2a W-(CH2)r-苯基和取代有0-1个R2a的二氢吲哚基；Ik在每次出现时选自Cp6烷基、C1^6卤代烷基、_(CH2)rC3_6环烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、- (CHR) r0H、- (CHR) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。
3.权利要求1或者2的化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-3个R3a的-(CH2)^苯基、-O-C^6烷基和取代有0_3个R3a m -O(CH2)r-苯基；R3a在每次出现时选自C^6烷基、-(CH2) rC3_6环烷基、CF3、Cl、Br、F、NO2和CN ；R4选自氢、取代有0-1个民的Cp6烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有0-2个R4a 的-(CH2) r-苯基和取代有0-2个R4a的-(CHR) r-杂环基；R4a 在每次出现时选自 C1^ 烷基、_(CH2)rC3_6 环烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CH2)rS(0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。
4.权利要求1-3的化合物，其中R1为氢；R2选自氢、C1^9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2) r-苯基和二氢吲哚基；Rh在每次出现时选自CV6烷基、CV2卤代烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CH2)rOH, -(CH2) r0Rb、- (CH2) rS (0) pRb 和取代有 0-2 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。
5.权利要求1-4的化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-1个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0_1个R3a的-O(CH2)r"苯基；R4选自氢、CV6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2) r-苯基；R4a 在每次出现时选自 Cp6 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、- (CH2) rS (0) pRb, - (CHR) rC (0) Rd 和取 代有0-5个民的-(CHR) r-C3_6碳环残基。
6.权利要求1-5的化合物，其中R5选自取代有0-3个&的Cp6烷基；取代有0-3个&的环丙基；取代有0-3个&的芳 基，其中所述芳基选自苯基和萘基；和取代有0-3个&的杂环基，其中所述杂环基选自吡咯 烷基、哌啶基、吗啉基、批啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂草 酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；R5a为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的萘基；R5b为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的杂环基，其中所述杂环基选自哌 啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
7.权利要求1-6的化合物，其中& 选自氢；F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CN ；NO2 ； = 0 ;N3 ；-(CHR)rOH ；-(CH2)rORb ；-(CH2)rS (0) pRb ；-(CH2) rC (0) Rd ；-(CH2) rNRaRa ；-(CH2) rC (0) NRaRa ；-(CH2) rNRaC (0) Rd ；-(CH2) rNRaC (0) ORb ；-(CH2) r0C (0) NRaRa ；-(CH2) rNRaC (0) NRaRa ；-(CH2) rC (0) ORd ；-(CH2) rS (0) pNRaRa ；-(CH2) rNRaS (0) pRb ；SO2F ；取代有0-2个Re的C^6烷基；取代有0-5个R J勺-(CHR)「C3_6碳环残基， 其中所述碳环残基选自苯基和环己基；和取代有0-5个民的-(CHR),-杂环基，其中所述杂 环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。
8.权利要求1-7的化合物，其中&选自氢；F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CN ；NO2 ；=O5N3 ；-(CHR)rOH ；-(CH2)rORb ；S (O)pRb ；NRaRa ； NRaC (0) NRaRa ； C (0) ORd ； S (0) pNRaRa ； SO2F ；取代有0_2个民的C1^烷基，其中所述烷基选自甲 基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；取代有0-5个Re的-(CHR),-C3_6碳环残基，其中所述碳环 残基选自苯基和环己基；和取代有0-5个Re的-(CHR) r-杂环基，其中所述杂环基选自哌啶 基、吡嗪基和吡啶基；
9.权利要求1-8的化合物，其中R7 选自 Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；& 选自氢、Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；Ra在每次出现时独立选自H ；取代有0-2个民的Cp6烷基；Cp6卤代烷基；取代有0-3 个Re的-(CH2) ,-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；-(CH2),-吲哚基； ^P-(CH2)r-吡唑基；Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个民的Cp6烷基、CF3、取代有0-3个民的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、CF3和取代有0-3个Re 的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Re在每次出现时独立选自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)环烷基、Cl、F、Br、 CN、NO2, CO2H, -CO2Ch 烷基、(CF2) rCF3、-(CH2)rOCh5 烷基、OH、SH, - (CH2) ,SC1^5 烷基、-(CH2) rNRfRf ^P -(CH2)r 苯基。
10.权利要求1-9的化合物，其中&选自Cg烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)厂环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2) r-苯基和二氢吲哚基。
11.一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-10的化合物或者其药用盐。
12.—种治疗以下疾病的方法，所述疾病为间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者 颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道 癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌(胃癌、结肠 直肠癌和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、 甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝癌和胆管癌)、 原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性 白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T 细胞或者B细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和 输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋 巴瘤、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神 经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治 疗有效量的权利要求1-10的化合物或者其药用盐。
13.权利要求1-10的化合物，其用于治疗。
14.权利要求1-10的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、盐或者溶剂化物，其中变量在本发明中定义。式(I)化合物为Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂。本发明还提供了含有所述化合物的组合物及使用所述化合物治疗疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102112445SQ200980130418
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月9日
发明者杨革新, 罗伯特.M.博齐莱里, 蔡真伟, 金敬淳 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本发明涉及可用作抗癌剂的新颖羟基苯基磺酰胺化合物。本发明也涉及使用所述 化合物治疗增殖性疾病和其它疾病的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
细胞凋亡或者程序性细胞死亡在保证多细胞生物体中细胞增殖和细胞消亡之间 的合适平衡中发挥重要作用。在多种人类疾病中涉及该途径的紊乱，这些疾病包括癌症 [J. C. Reed, Cell Death and Differentiationl3 (2006) 1379-1386]。靴向性关键细胞凋亡 调节剂是开发抗癌治疗剂和生物学受损细胞凋亡所致其它人类疾病疗法的关注所在。属于Bcl_2(B细胞淋巴细胞/白血病-2)家族的蛋白质在调节细胞凋 亡中发挥重要作用[Chan，S-L and V. C. Yu, Clin, and Exper. Pharmacol, and Physiol. 31 (2004) 119-128]。该家族包含促进细胞存活的蛋白质(Bcl_2、Bcl_b、Bcl-Xl, Bcl-w、Mcl-l、Al)和促进细胞死亡的蛋白质(即Bak、Bax、Bim、Bid等)。家族成员共享至 多四个Bcl-2同源性(BH)结构域且经由这些BH结构域形成的同二聚体或者杂二聚体调节 彼此作为细胞死亡激动剂或者拮抗剂的功能。促凋亡家族成员和促存活家族成员之间的细 胞比值表明了细胞命运。例如，促存活Bcl-2家族蛋白质水平在多种癌症中升高，这使肿瘤 细胞对细胞凋亡能够更具抵抗性。因此，对肿瘤细胞中促存活Bcl-2家族蛋白质功能的拮 抗对于开发抗癌治疗剂是有前景的策略。因此，该治疗策略也应用于促凋亡和促存活Bcl-2 家族蛋白质细胞平衡紊乱所致的其它疾病。本发明发现了用于治疗癌症和细胞凋亡受损所致其它疾病的Bcl-2家族促存活 蛋白质小分子拮抗剂。
发明内容
本发明涉及可用作Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂且可用于治疗癌症的式I化合物 或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。本发明也提供了用于制备本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、 溶剂化物或者前药的方法和中间体。本发明也提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或者其立 体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。本发明也提供了抑制Bcl-2家族抗凋亡蛋白的方法，其包括对需要所述治疗的宿 主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂 化物或者前药。本发明也提供了用于治疗癌症的方法，其包括对需要所述治疗的宿主给药治疗有 效量的至少一种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前 药。本发明也提供了用于治疗的本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。本发明也提供了本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物 或者前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明这些和其它特征随着继续披露而将以扩展形式来阐述。
具体实施方案本发明提供了式I化合物、使用所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。本发明提供了式I化合物或者其盐其中L1S-SO2N(Ii2)-CH2-;L2 为 &、- (CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -S O2-R5、-CH2-N (R4) -CO-N (R4) -R5、-CO-N (R4) - (CHR) n-R5、-CH2-N (R4) -CH2-R5、-O-R5a、-CH2-S- (CH 2)「R5、_ (CH2)nUO-R5b;η 为 0、1、2 或者 3;1 为 0、1、2 或者 3;Z为CH、N或者N-氧化物基团；R在每次出现时独立选自H、C1^6烷基、CV6卤代烷基和-(CH2) r-芳基；队选自氢、F、Br、Cl、NO2, CN、C1^6烷基、取代有0_2个Rla的-(CHR)r-芳基、烷氧 基、取代有0-2个Rla的芳基氧基、取代有0-2个Rla的杂环基；Rla 选自 Η、(^_6 烷基、CV6 卤代烷基丄1、81~、卩、而2、^-(011^0!1、-((服)3!1、-(0 ) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd、- (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, - (CHR) rNRaC (0) Rd、- (CHR) rNRaC (0) 0Rb、- (CHR) r0C (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) 0Rd、- (CHR) rs (0) pNRaRa、- (CHR) rNRaS (0) pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基；&选自氢、Cp9烷基、CV9烯基、Cp6卤代烷基、取代有0-5个的-(CH2)厂环烷基、 取代有0-5个R2a的-(CH2) r-芳基、取代有0-3个R2a的-(CH2) r-杂环烷基；R2a在每次出现时选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、-(CH2) rC3_6环 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CHR)r0H、-(CHR)rSH、-(CHR)r0Rb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O) Rd, - (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, - (CHR) rNRaC (0) Rd, - (CHR) rNRaC (0) ORb、- (CHR) r0C (0) NRaRa> " (CHR) rC (0) 0Rd、- (CHR) rS (0) pNRaRa, - (CHR)风S (0) pRb 和取代有 0-5 个 R6 的-(CHR) r-C3_10 碳环残基；R3 选自氢、F、Br、Cl、C1^6 烷基、-(CHR)r-C3^6 环烷基、取代有 0-3 个 R3a 的-(CHR) r-芳基、-O-C1^烷基、取代有0-3个R3a的-O-(CHR)r-芳基和取代有0-2个R3a的杂环基；
7
R3a在每次出现时选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6卤代烷基、-(CH2) rC3_6环 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CHR)r0H、-(CHR)rSH、-(CHR)r0Rb、-(CHR)rS(O)pRb、-(CHR)rC(O) Rd, - (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, - (CHR) rNRaC (0) Rd, - (CHR) rNRaC (0) ORb、- (CHR) r0C (0) NRaRa> " (CHR) rC (0) 0Rd、- (CHR) rS (0) pNRaRa, - (CHR)风S (0) pRb 和取代有 0-5个R6的-(CHR) r-C3_6碳环残基；R4选自氢、取代有0-3个民的CV6烷基、-(CHR)r_C3_6环烷基、取代有0-2个R4a 的-(CHR) r-芳基和取代有0-2个R4a的-(CHR) r-杂环基；R4a在每次出现时选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、Br、 F、NO2, CN、-(CHR) r0H, -(CHR)rSH, -(CHR) r0Rb, -(CHR)rS(O) pRb, -(CHR) rC(0) Rd, - (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb,- (CHR) rNRaC (0) Rd、- (CHR) rNRaC (0) ORb,- (CHR) r0C(0) NRaRa> -(CHR)rC(O) ORd, -(CHR)rS (O)pNRaRa、-(CHR)rNRaS (O)pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR),-C3_6碳环残基；R5选自取代有0-3个&的CV6烷基、取代有0-5个&的C3_1(1碳环残基、取代有0_5 个&的芳基和取代有0-5个&的杂环基；R5a为取代有0-5个&的芳基；R5b为取代有0-5个&的芳基或者取代有0-5个&的杂环基；R6 选自氢、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2, = 0、N3、-(CHR)r0H、-(CHR)rSH、-(CHR) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd、- (CHR) rNRaRa、- (CHR) rC (0) NRaRa, - (CHR) rC (0) NRaORb, -(CHR)rNRaC (0)Rd、-(CHR)rNRaC(O)ORb, -(CHR)rOC(O)NRaRa, -(CHR)rNRaC(O) NRaRa、- (CHR) rC (0) ORd, - (CHR) rS (0) pNRaRa、- (CHR) rNRaS (0) pRb、S&F、取代有 0-2 个 Re 的 C^6 烷基、CV6卤代烷基、取代有0-5个民的-(CHR) r-C3_6碳环残基和取代有0-5个民的-(CHR) r-杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有 0-2个Re的C3_6烯基、取代有0-2个民的C3_6炔基、取代有0-5个民的-(CH2) r_C3_1(1碳环残 基和取代有0-2R个民的-(CH2) r-杂环基；Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有0-2 个Re的C3_6烯基、取代有0-2个民的C3_6炔基、取代有0-5个民的-(CH2)r-C3,碳环残基 和取代有0-2个R6的-(CH2) r-杂环基；Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有 0-2个Re的C3_6烯基、取代有0-2个民的C3_6炔基、取代有0-5个民的-(CH2) r_C3_1(1碳环残 基和取代有0-2个民的-(CH2) r-杂环基；Re在每次出现时独立选自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、F、 Br、CN、NO2、CO2HrCO2CV5 烷基、(CF2)rCFp-(CH2)rOCV5 烷基、O^Sl-(CH2)rSCV5 烷基、-(CH2) 力RfI和-(CH义苯基；Rf在每次出现时独立选自H、CV5烷基、C3_6环烷基和苯基；R7 选自 F、Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；
& 选自氢、F、Cl、CF3> C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；ρ在每次出现时独立选自0、1和2 ；r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4 ；
s 选自 0、1 和 2。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1选自氢、F、Br、Cl、Cp6烷基和取代有0-2个Rla的-(Offi)r-苯基；R2选自氢、Cg烷基、Cg烯基、取代有0-5个R2a的_ (CH2) ^环己基、取代有0_5个 R2a的-(CH2)^苯基和取代有0-1个R2a的二氢吲哚基；R2a在每次出现时选自Cp6烷基、Cp6卤代烷基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、- (CHR) r0H、- (CHR) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-3个R3a的-(CH2)r-苯基、-O-Ch烷基和取代有0-3 个I的-O(CH2)r-苯基；‘ 在每次出现时选自 Cp6 烷基、-(CH2) rC3_6 环烷基、CF3、Cl、Br、F、NOjPCN;R4选自氢、取代有0-1个民的Cp6烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有0-2个R4a 的-(CH2) r-苯基和取代有0-2个R4a的-(CHR) r-杂环基；R4a 在每次出现时选自 Cp6 烷基、-(CH2) rC3_6 环烷基、Cl、Br、F、N02、CN、- (CH2) rS (0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1 为氢；&选自氢、C1^9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)厂环己基、取代有0-2个R2a W-(CH2)r-苯基和二氢吲哚基；在每次出现时选自(卜6烷基、CV2卤代烷基丄^!·、？、^”^-^!^)”!!、-^!^) r0Rb、- (CH2) rS (0) pRb 和取代有 0-2 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0_1个R3a的-(CH2)^苯基和取代有0_1个R3a 的-O(CH2)r-苯基；R4选自氢、C1^6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2) r_苯基；R4a 在每次出现时选自 Ch 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN, -(CH2)rS (0)pRb, -(CHR)rC(0) Rd 和取代有0-5个民的-(CHR) ,-C3_6碳环残基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R5选自取代有0-3个&的Cp6烷基、取代有0-3个&的环丙基、取代有0_3个& 的芳基和取代有0-3个&的杂环基，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自 吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮 杂草酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；R5a为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的萘基；R5b为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的杂环基，其中所述杂环基选 自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中&选自氢、F、Cl、Br、OCF3> CF3> CN、NO2,= 0、N3> -(CHR)r0H、-(CH2)rORb, -(CH2) rs (0) pRb、- (CH2) rC (0) Rd, - (CH2) rNRaRa> _ (CH2) rC (0) NRaRa, _ (CH2) rNRaC (0) Rd, _ (CH2) rNRaC (0) 0Rb、-(CH2)rOC(O) NRaRa、-(CH2)rNRaC(O) NRaRa, -(CH2)rC(O) ORd, -(CH2)rS(O) pNRaRa> " (CH2)rNRaS(0)pRb、S02F、取代有0-2个民的C^6烷基、取代有0_5个民的-(CHR) r_C3_6碳环残基和 取代有0-5个民的-(CHR),-杂环基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环 基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中& 选自氢、F、Cl、Br、OCF3> CF3> CN、NO2,= 0, N3、-(CHR)r0H、-(CH2)r0Rb、S (0)pRb、 NRaRa、NRaC (0) NRaRa、C (0) ORd、S (0) pNRaRa、SO2F、取代有 0-2 个 Re 的 C^6 烷基、取代有 0-5 个 Re的-(CHR) r-C3_6碳环残基和取代有0-5个民的-(CHR) r-杂环基，其中所述烷基选自甲基、 乙基、丙基、异丙基和叔丁基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基，其中所述杂环基选自 哌啶基、吡嗪基和吡啶基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R7 选自 Cl、CF3> C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；& 选自氢、Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、C1^6卤代烷基、取代有 0-3个民的-(CH2) r-C3_6碳环残基、-(CH2) r-吲哚基和-(CH2) r-吡唑基，其中所述碳环残基 选自苯基和环己基；Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个民的Cp6烷基、CF3、取代有0-3个Re 的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的CV6烷基、CF3和取代有0_3个Re 的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Re在每次出现时独立选自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)rC3_6环烷基、Cl、F、 Br、CN、NO2、CO2HrCO2CV5 烷基、(CF2)rCFp-(CH2)rOCV5 烷基、O^Sl-(CH2)rSCV5 烷基、-(CH2) rNRfRf ^P -(CH2)r 苯基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中民选自C"烷基、取代有 0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2)r-苯基和二氢吲哚基。在另一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物，其中L2S取代有0-5 个&的C3_1(1碳环残基、取代有0-5个&的芳基、取代有0-5个&的杂环基、-(CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -C O-N(R4)-R5, -CO-N(R4)-(CHR) n-R5, -CH2-N (R4)-CH2-R5、-O-R5a, -CH2-S-(CH2)1-R5, - (CH2) n_R5a、_C0-R5b。在另一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物，其中L2S取代有 0-3个&的环丙基、取代有0-3个&的芳基、取代有0-3个&的杂环基、-(CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -C O-N(R4)-R5, -CO-N(R4)-(CHR) n-R5, -CH2-N (R4)-CH2-R5、-O-R5a, -CH2-S-(CH2)1-R5, - (CH2) n-R5a、-CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉 基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂草酮基^丨哚基和喹 喔啉二酮基。在另一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物，其中L2S取代有 0-3个&的环丙基、取代有0-3个&的芳基、取代有0-3个&的杂环基、-(CH2) n-N (R4) -CO- (CH2) rR5, - (CH2) n_N (R4) -CO-O-C1^6 烷基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -CO-N(R4)-R5, -CO-N(R4)-(CHR) n-R5, -CH2-N (R4)-CH2-R5、-O-R5a, -CH2-S-(CH2)1-R5, - (CH2) n-R5a、-CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基，其中所述杂环基为吡啶基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中L2S取代有0-3个&的 环丙基、取代有 0-3 个 & 的芳基、-(CH2)n-N(R4)-CO-(CH2)1-R5, -(CH2)n-N(R4)-CO-O-C1^6 烷 基、-CH2-N (R4) -SO2-R5, -CH2-N (R4) -CO-N (R4) -R5、-CO-N (R4) - (CHR) n-R5, -CH2-N (R4) -CH2-R5,-0-R5a、-CH2-S- (CH2) rR5, - (CH2)n-R5a, -CO-R5b，其中所述芳基选自苯基和萘基。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中&选自取代有0-3个& 的环丙基、取代有0-3个&的芳基和取代有0-3个&的杂环基，其中所述芳基选自苯基和 萘基，其中所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑 基、苯并噻唑基、苯并二氮杂草酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基。在另一个实施方案中，本发明涉及实施例1-275或者其盐。在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或者其盐
权利要求
1.式I化合物或者其盐
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、F、Br、Cl、C1^6烷基和取代有0-2个Rla的-(CHR) r-苯基； &选自氢、C"烷基、CV9烯基、取代有0-5个I的-(CH2)环己基、取代有0-5个R2a W-(CH2)r-苯基和取代有0-1个R2a的二氢吲哚基；Ik在每次出现时选自Cp6烷基、C1^6卤代烷基、_(CH2)rC3_6环烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、- (CHR) r0H、- (CHR) r0Rb、- (CHR) rS (0) pRb 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。
3.权利要求1或者2的化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-3个R3a的-(CH2)^苯基、-O-C^6烷基和取代有0_3个R3a m -O(CH2)r-苯基；R3a在每次出现时选自C^6烷基、-(CH2) rC3_6环烷基、CF3、Cl、Br、F、NO2和CN ；R4选自氢、取代有0-1个民的Cp6烷基、环丙基、环戊基、环己基、取代有0-2个R4a 的-(CH2) r-苯基和取代有0-2个R4a的-(CHR) r-杂环基；R4a 在每次出现时选自 C1^ 烷基、_(CH2)rC3_6 环烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CH2)rS(0) pRb、- (CHR) rC (0) Rd 和取代有 0-5 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。
4.权利要求1-3的化合物，其中R1为氢；R2选自氢、C1^9烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)r-环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2) r-苯基和二氢吲哚基；Rh在每次出现时选自CV6烷基、CV2卤代烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、-(CH2)rOH, -(CH2) r0Rb、- (CH2) rS (0) pRb 和取代有 0-2 个 Re 的-(CHR) r_C3_6 碳环残基。
5.权利要求1-4的化合物，其中R3选自氢、F、Br、Cl、取代有0-1个R3a的-(CH2)r-苯基和取代有0_1个R3a的-O(CH2)r"苯基；R4选自氢、CV6烷基和取代有0-2个R4a的-(CH2) r-苯基；R4a 在每次出现时选自 Cp6 烷基、Cl、Br、F、NO2, CN、- (CH2) rS (0) pRb, - (CHR) rC (0) Rd 和取 代有0-5个民的-(CHR) r-C3_6碳环残基。
6.权利要求1-5的化合物，其中R5选自取代有0-3个&的Cp6烷基；取代有0-3个&的环丙基；取代有0-3个&的芳 基，其中所述芳基选自苯基和萘基；和取代有0-3个&的杂环基，其中所述杂环基选自吡咯 烷基、哌啶基、吗啉基、批啶基、N-氧化吡啶基、哌嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂草 酮基、吲哚基和喹喔啉二酮基；R5a为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的萘基；R5b为取代有0-3个&的苯基或者取代有0-3个&的杂环基，其中所述杂环基选自哌 啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
7.权利要求1-6的化合物，其中& 选自氢；F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CN ；NO2 ； = 0 ;N3 ；-(CHR)rOH ；-(CH2)rORb ；-(CH2)rS (0) pRb ；-(CH2) rC (0) Rd ；-(CH2) rNRaRa ；-(CH2) rC (0) NRaRa ；-(CH2) rNRaC (0) Rd ；-(CH2) rNRaC (0) ORb ；-(CH2) r0C (0) NRaRa ；-(CH2) rNRaC (0) NRaRa ；-(CH2) rC (0) ORd ；-(CH2) rS (0) pNRaRa ；-(CH2) rNRaS (0) pRb ；SO2F ；取代有0-2个Re的C^6烷基；取代有0-5个R J勺-(CHR)「C3_6碳环残基， 其中所述碳环残基选自苯基和环己基；和取代有0-5个民的-(CHR),-杂环基，其中所述杂 环基选自哌啶基、吡嗪基和吡啶基。
8.权利要求1-7的化合物，其中&选自氢；F ；Cl ；Br ；OCF3 ；CF3 ；CN ；NO2 ；=O5N3 ；-(CHR)rOH ；-(CH2)rORb ；S (O)pRb ；NRaRa ； NRaC (0) NRaRa ； C (0) ORd ； S (0) pNRaRa ； SO2F ；取代有0_2个民的C1^烷基，其中所述烷基选自甲 基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；取代有0-5个Re的-(CHR),-C3_6碳环残基，其中所述碳环 残基选自苯基和环己基；和取代有0-5个Re的-(CHR) r-杂环基，其中所述杂环基选自哌啶 基、吡嗪基和吡啶基；
9.权利要求1-8的化合物，其中R7 选自 Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；& 选自氢、Cl、CF3、C (0) NRaRa 和 C (0) ORb ；Ra在每次出现时独立选自H ；取代有0-2个民的Cp6烷基；Cp6卤代烷基；取代有0-3 个Re的-(CH2) ,-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；-(CH2),-吲哚基； ^P-(CH2)r-吡唑基；Rb在每次出现时独立选自取代有0-2个民的Cp6烷基、CF3、取代有0-3个民的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Rd在每次出现时独立选自H、取代有0-2个民的Cp6烷基、CF3和取代有0-3个Re 的-(CH2) r-C3_6碳环残基，其中所述碳环残基选自苯基和环己基；Re在每次出现时独立选自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)环烷基、Cl、F、Br、 CN、NO2, CO2H, -CO2Ch 烷基、(CF2) rCF3、-(CH2)rOCh5 烷基、OH、SH, - (CH2) ,SC1^5 烷基、-(CH2) rNRfRf ^P -(CH2)r 苯基。
10.权利要求1-9的化合物，其中&选自Cg烷基、取代有0-5个R2a的-(CH2)厂环己基、取代有0-2个R2a的-(CH2) r-苯基和二氢吲哚基。
11.一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-10的化合物或者其药用盐。
12.—种治疗以下疾病的方法，所述疾病为间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌或者 颈癌、表皮或者眼内黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道 癌、外阴癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌(胃癌、结肠 直肠癌和十二指肠癌)、慢性淋巴细胞性白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、 甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、肝细胞癌(肝癌和胆管癌)、 原发性或者继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或者继发性脑肿瘤、霍奇金病、慢性或者急性 白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T 细胞或者B细胞源性淋巴样恶性肿瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、小细胞肺癌、肾癌和 输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋 巴瘤、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾癌、胆管癌、纤维肉瘤、成神 经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或者它们的组合，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治 疗有效量的权利要求1-10的化合物或者其药用盐。
13.权利要求1-10的化合物，其用于治疗。
14.权利要求1-10的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、盐或者溶剂化物，其中变量在本发明中定义。式(I)化合物为Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂。本发明还提供了含有所述化合物的组合物及使用所述化合物治疗疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102112445SQ200980130418
公开日2011年6月29日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月9日
发明者杨革新, 罗伯特.M.博齐莱里, 蔡真伟, 金敬淳 申请人:百时美施贵宝公司
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