含杂芳基的三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
专利名称：含杂芳基的三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗HCV的抗病毒活性且有用于治疗HCV感染的三肽。更具体地， 本发明涉及新颖的含杂芳基的三肽化合物，含有此类化合物的组合物和使用该化合物的方 法以及制备此类化合物的方法。
背景技术：
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要起因，并且是发达国家和发展中国家中越来越严 重的公共健康问题。据估计，该病毒在全世界感染了超过2亿人，超过被人免疫缺陷性病毒 (HIV)感染的个体数目近五倍。由于遭受慢性感染的个体百分率很高，因此HCV感染患者处 于发展为肝硬化、随后发展为肝细胞癌和终末期肝病的高风险之下。HCV是西方世界中肝细 胞癌的最普遍原因和患者需要肝脏移植的原因。抗HCV疗法的开发存在相当大的障碍，这包括但不限于病毒的持久性、病毒在宿 主中复制过程中的遗传多样性、病毒发展耐药突变体的高发生率、以及缺乏重现性感染培 养系统和HCV复制和发病机理的小动物模型。在大部分情况下，如果感染的过程温和以及 肝脏的复杂生物学，则对于可能具有显著的副作用的抗病毒药物必须小心考虑。目前可利用的只有两种用于HCV感染的批准疗法。最初治疗方案一般包括3-12 个月疗程的静脉内(注射)干扰素_α (IFN-α)，而新批准的第二代治疗包括用IFN-α与 普通抗病毒核苷模拟物(如利巴韦林)进行共同治疗。这两种治疗均具有干扰素相关的副 作用以及抗HCV感染的低功效。由于现有疗法耐受性差且功效令人失望，因此需要开发治 疗HCV感染的有效的抗病毒剂。在其中大部分个体被慢性感染、没有症状且预后未知的患者群中，有效药物必须 比目前可利用的治疗具有明显更少的副作用。丙型肝炎非结构蛋白_3 (NS3)是病毒多蛋白 加工和因此进行的病毒复制所需要的蛋白水解酶。虽然存在与HCV感染有关的数量极大的 病毒变体，但NS3蛋白酶的活性位点保持高度保守，因此使得该酶的抑制成为有吸引力的 干预方式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV获得的成功支持NS3的抑制是对抗HCV的战役中 的关键靶标的观念。HCV是黄病毒科(flaviridae)类RNA病毒。HCV基因组被包被，且含有由大约9600 个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肽。HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10个分立的肽，其发挥各种功能。存在三种 结构蛋白C、E1和E2。P7蛋白具有未知功能，并且包括高度可变的序列。存在六种非结构 蛋白。NS2是与一部分NS3蛋白联合起作用的锌依赖性金属蛋白酶。NS3具有两种催化功 能(从它与NS2的结合中分离)N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，其需要NS4A作为辅因子；以 及羧基末端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A是与丝氨酸蛋白酶紧密结合但非共价(结合)的辅因子。NS3-NS4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自催化的， 按顺式形式发生。其余三种水解酶NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B全部按反式形式发 生。NS3是丝氨酸蛋白酶，在结构上将其归类为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋 白酶本身具有蛋白水解活性，但就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶不是有效的酶。已经表 明，NS4A蛋白的中心疏水性区域是这种增强所需要的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎 是加工事件、增强在所有位点上的蛋白水解功效所必需的。开发抗病毒剂的一般策略是使病毒复制所必需的病毒编码的酶(包括NS3) 失活。S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg，“丙型肝炎治疗发展现状和新出现的策 略，，(Hepatitis C Therapeutics Current Status andEmerging Strategies), Nature Rev. Drug Discov.，1，867-881 (2002)综述了目前针对发现NS3蛋白酶抑制剂的努力。发明概述本发明涉及新颖三肽化合物以及用所述三肽化合物治疗需要此类治疗的对象 (subject)中的丙型肝炎感染的方法。本发明进一步涉及药物组合物，其包含单独的本发明 化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，或者与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本 发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在本发明的一个实施方案中，公开了式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 酉旨或前药
权利要求
式(I)的化合物其中A选自R1、 C(O)R1、 C(O)OR1、 C(O)NR3R4、 C(S)NR3R4、S(O)2NR3R4或 S(O)nR1；B是H或CH3；G选自 R1、 OR1、 C(O)R1、 C(O)OR1、 C(O)NR3R4、 NR3R4、N(R3)COR1或 N(R3)S(O)nR1；W选自取代的或未被取代的三唑基、取代的或未被取代的四唑基；条件是当A是R5是且G是时，W不是或每一个R1独立地选自氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团，或者取代的或未被取代的杂环基团；R3和R4中的每一个独立地选自氢；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团；或R3和R4可与它们所连接的氮原子一起形成取代的或未被取代的杂环或杂芳族环；R5选自氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团；Z1和Z2独立地选自卤素；m是0、1、2或3；m’是0、1、2或3；n是0、1或2；以及s是1、2、3或4。FPA00001232378000011.tif,FPA00001232378000012.tif,FPA00001232378000013.tif,FPA00001232378000014.tif,FPA00001232378000015.tif,FPA00001232378000016.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II的化合物或其药学上可接受的 盐、酯或前药
3.权利要求2所述的化合物，其中R5是叔丁基，Z1和Z2是F。
4.权利要求2所述的化合物，其中R5是异丙基，Z1和Z2是F。
5.权利要求1所述的化合物，其中 χ y χ
6.权利要求1所述的式II的化合物，其中
7.权利要求1所述的化合物，其选自式III的化合物，其中每一个实施例的A、R5、W和 G描述于表1中
8.药物组合物，其包含抑制量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯 或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.治疗对象中病毒感染的方法，其包括对所述对象给予抑制量的权利要求8所述的药 物组合物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒。
11.抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括对肝炎C病毒NS3蛋白酶提供抑制量 的权利要求8所述的药物组合物。
12.权利要求9所述的方法，其进一步包括同时给予另外的抗丙型肝炎病毒剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒剂选自α-干扰素、 β-干扰素、利巴韦林和金刚化合物。
14.权利要求12所述的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒剂是丙型肝炎病毒解旋 酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
15.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗HCV剂。
16.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含选自以下的药剂干扰素、利巴韦林、 金刚烷胺、另一种HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内部核糖体进 入位点抑制剂。
17.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含聚乙二醇化干扰素。
18.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌 剂或抗癌剂或免疫调节剂。
19.权利要求8所述的组合物，其进一步包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学 上可接受的盐。
20.权利要求19所述的组合物，其中所述细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
21.对需要抗丙型肝炎病毒治疗的对象共同给药的方法，其包括细胞色素P450单加氧 酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及式I的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药其抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期，还用作抗病毒剂。本发明进一步涉及药物组合物，其包含用于给予遭受HCV感染的对象的上述化合物。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物来治疗对象中HCV感染的方法。
文档编号A61K31/4965GK101980719SQ200980111376
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月24日
发明者柯日新, 王喆, 盖永华 申请人:益安药业
技术领域：
本发明涉及具有抗HCV的抗病毒活性且有用于治疗HCV感染的三肽。更具体地， 本发明涉及新颖的含杂芳基的三肽化合物，含有此类化合物的组合物和使用该化合物的方 法以及制备此类化合物的方法。
背景技术：
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要起因，并且是发达国家和发展中国家中越来越严 重的公共健康问题。据估计，该病毒在全世界感染了超过2亿人，超过被人免疫缺陷性病毒 (HIV)感染的个体数目近五倍。由于遭受慢性感染的个体百分率很高，因此HCV感染患者处 于发展为肝硬化、随后发展为肝细胞癌和终末期肝病的高风险之下。HCV是西方世界中肝细 胞癌的最普遍原因和患者需要肝脏移植的原因。抗HCV疗法的开发存在相当大的障碍，这包括但不限于病毒的持久性、病毒在宿 主中复制过程中的遗传多样性、病毒发展耐药突变体的高发生率、以及缺乏重现性感染培 养系统和HCV复制和发病机理的小动物模型。在大部分情况下，如果感染的过程温和以及 肝脏的复杂生物学，则对于可能具有显著的副作用的抗病毒药物必须小心考虑。目前可利用的只有两种用于HCV感染的批准疗法。最初治疗方案一般包括3-12 个月疗程的静脉内(注射)干扰素_α (IFN-α)，而新批准的第二代治疗包括用IFN-α与 普通抗病毒核苷模拟物(如利巴韦林)进行共同治疗。这两种治疗均具有干扰素相关的副 作用以及抗HCV感染的低功效。由于现有疗法耐受性差且功效令人失望，因此需要开发治 疗HCV感染的有效的抗病毒剂。在其中大部分个体被慢性感染、没有症状且预后未知的患者群中，有效药物必须 比目前可利用的治疗具有明显更少的副作用。丙型肝炎非结构蛋白_3 (NS3)是病毒多蛋白 加工和因此进行的病毒复制所需要的蛋白水解酶。虽然存在与HCV感染有关的数量极大的 病毒变体，但NS3蛋白酶的活性位点保持高度保守，因此使得该酶的抑制成为有吸引力的 干预方式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV获得的成功支持NS3的抑制是对抗HCV的战役中 的关键靶标的观念。HCV是黄病毒科(flaviridae)类RNA病毒。HCV基因组被包被，且含有由大约9600 个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肽。HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10个分立的肽，其发挥各种功能。存在三种 结构蛋白C、E1和E2。P7蛋白具有未知功能，并且包括高度可变的序列。存在六种非结构 蛋白。NS2是与一部分NS3蛋白联合起作用的锌依赖性金属蛋白酶。NS3具有两种催化功 能(从它与NS2的结合中分离)N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，其需要NS4A作为辅因子；以 及羧基末端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A是与丝氨酸蛋白酶紧密结合但非共价(结合)的辅因子。NS3-NS4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自催化的， 按顺式形式发生。其余三种水解酶NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B全部按反式形式发 生。NS3是丝氨酸蛋白酶，在结构上将其归类为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋 白酶本身具有蛋白水解活性，但就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶不是有效的酶。已经表 明，NS4A蛋白的中心疏水性区域是这种增强所需要的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎 是加工事件、增强在所有位点上的蛋白水解功效所必需的。开发抗病毒剂的一般策略是使病毒复制所必需的病毒编码的酶(包括NS3) 失活。S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg，“丙型肝炎治疗发展现状和新出现的策 略，，(Hepatitis C Therapeutics Current Status andEmerging Strategies), Nature Rev. Drug Discov.，1，867-881 (2002)综述了目前针对发现NS3蛋白酶抑制剂的努力。发明概述本发明涉及新颖三肽化合物以及用所述三肽化合物治疗需要此类治疗的对象 (subject)中的丙型肝炎感染的方法。本发明进一步涉及药物组合物，其包含单独的本发明 化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，或者与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本 发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在本发明的一个实施方案中，公开了式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、 酉旨或前药
权利要求
式(I)的化合物其中A选自R1、 C(O)R1、 C(O)OR1、 C(O)NR3R4、 C(S)NR3R4、S(O)2NR3R4或 S(O)nR1；B是H或CH3；G选自 R1、 OR1、 C(O)R1、 C(O)OR1、 C(O)NR3R4、 NR3R4、N(R3)COR1或 N(R3)S(O)nR1；W选自取代的或未被取代的三唑基、取代的或未被取代的四唑基；条件是当A是R5是且G是时，W不是或每一个R1独立地选自氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团，或者取代的或未被取代的杂环基团；R3和R4中的每一个独立地选自氢；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基团；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团；或R3和R4可与它们所连接的氮原子一起形成取代的或未被取代的杂环或杂芳族环；R5选自氢；氘；酰基；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂族基团；取代的或未被取代的、饱和或不饱和的脂环族基；取代的或未被取代的芳族基团；取代的或未被取代的杂芳族基团；取代的或未被取代的杂环基团；Z1和Z2独立地选自卤素；m是0、1、2或3；m’是0、1、2或3；n是0、1或2；以及s是1、2、3或4。FPA00001232378000011.tif,FPA00001232378000012.tif,FPA00001232378000013.tif,FPA00001232378000014.tif,FPA00001232378000015.tif,FPA00001232378000016.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II的化合物或其药学上可接受的 盐、酯或前药
3.权利要求2所述的化合物，其中R5是叔丁基，Z1和Z2是F。
4.权利要求2所述的化合物，其中R5是异丙基，Z1和Z2是F。
5.权利要求1所述的化合物，其中 χ y χ
6.权利要求1所述的式II的化合物，其中
7.权利要求1所述的化合物，其选自式III的化合物，其中每一个实施例的A、R5、W和 G描述于表1中
8.药物组合物，其包含抑制量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯 或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.治疗对象中病毒感染的方法，其包括对所述对象给予抑制量的权利要求8所述的药 物组合物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒。
11.抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括对肝炎C病毒NS3蛋白酶提供抑制量 的权利要求8所述的药物组合物。
12.权利要求9所述的方法，其进一步包括同时给予另外的抗丙型肝炎病毒剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒剂选自α-干扰素、 β-干扰素、利巴韦林和金刚化合物。
14.权利要求12所述的方法，其中所述另外的抗丙型肝炎病毒剂是丙型肝炎病毒解旋 酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
15.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗HCV剂。
16.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含选自以下的药剂干扰素、利巴韦林、 金刚烷胺、另一种HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内部核糖体进 入位点抑制剂。
17.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含聚乙二醇化干扰素。
18.权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含另一种抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌 剂或抗癌剂或免疫调节剂。
19.权利要求8所述的组合物，其进一步包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药学 上可接受的盐。
20.权利要求19所述的组合物，其中所述细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
21.对需要抗丙型肝炎病毒治疗的对象共同给药的方法，其包括细胞色素P450单加氧 酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及式I的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药其抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期，还用作抗病毒剂。本发明进一步涉及药物组合物，其包含用于给予遭受HCV感染的对象的上述化合物。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物来治疗对象中HCV感染的方法。
文档编号A61K31/4965GK101980719SQ200980111376
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月22日 优先权日2008年1月24日
发明者柯日新, 王喆, 盖永华 申请人:益安药业
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