作为c-Met抑制剂的稠合吡啶活性物质的制作方法
专利名称：作为c-Met抑制剂的稠合吡啶活性物质的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合吡啶和它们作为c-Met抑制剂的用途。
背景技术：
由于由新的分子药剂引起的潜在治疗益处，人们对正常和病理状态中信号转导 途径的研究具有相当大的兴趣，所述分子药剂靶向与疾病有关的这些途径中的某一些。 受体酪氨酸激酶(RTKs)是信号转导途径中的关键酶，其催化胞质蛋白C-端结构域内的 酪氨酸残基的自磷酸化作用。这产生用于下游蛋白募集和随后信号传播的停靠位点， 所述信号牵涉一批细胞事件，包括生长、增殖和存活。更一般地，失调的激酶信号传 递牵涉各种各样的病理状态，包括免疫性和炎性病症、心血管和神经变性疾病。已知 的受体酪氨酸激酶涵盖20个家族并且许多是致癌基因CBlume-Jensen P等，2001.Nature 411355-365)。c-Met是RTKs亚家族的原型成员，其包括相关蛋白Ron(巨噬细胞-刺激蛋白受 体)及其鸡直向同源物(chicken orthologue) (Sea)。内源性配体是生长和活力因子(motility factor)肝细胞生长因子(HGF，也称为分散因子(Scatter Factor))。尽管c_Met和HGF的
表达通常限制为上皮和间充质起源的细胞，但它们在一系列组织类型中表达。相反，肿 瘤细胞经常表达组成性活化的c-Met。目前，来自动物研究和癌症患者的越来越多的强有力证据表明HGF-Met信 号传递在恶性肿瘤的发展和进展中发挥重要作用，并且特别与侵袭性表型(invasive phenotypes)相关。在多种癌症中，c_Met和HGF相对于周围组织高度表达，并且 它们的表达与差的患者预后相关(Jiang，W等，1999Crit.Rev.Oncol.-hematol.，29， 209-248)。c-Met激酶结构域中的激活点突变牵涉散发形式和遗传形式的乳头状肾癌的 成因(Danilkovitch-Miagkova，A 等，2002.lJ.Clin.Invest.109，863-867)。c_Met 是癌症和 恶性肿瘤两者的标志物，并且可预期抑制c-Met-HGF信号传递的药剂来改善相关癌症中 的疾病进展。发明概述现已发现，一类新的稠合吡啶是c-Met的有效抑制剂。因此，本发明提供用作 c-Met抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡啶
权利要求
1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡啶
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述稠合吡啶具有下式(Ia)结构
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X选自-S-、-S02_、-CO-、-CONR3-、 -NR3CO-> -NR3CONR3-和-N (SO2R3) _，其中 R3 为 H 或 C1-C6 烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为选自以下的环吡唑、嘧 啶、噻唑、噁唑、吡咯、二氢吡唑、噻吩、呋喃和苯。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环B或B’为苯环。
6.化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物选自4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-IH-吡唑-4-基]-喹啉； 4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-甲基-3- (3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈； 4-[1-(3-氟-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉；3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈；4-{1-[3-(5_甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯磺酰基]-IH-吡唑-3-基}_喹啉； 4-{1-[3-(5_甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰基]-IH-吡唑-3-基}-喹啉； 4-甲氧基-3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯；4-{1-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-1Η-吡唑-3-基}-喹啉； 3-{3-[6-甲氧基-7- (3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；3- (3-{6-甲氧基-7-[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基h喹啉-4-基丨-吡唑-1-磺 酰基)_苄腈；3-{3-[7- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；3-{3-[6- (3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈； 3- (3-{6-[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]_喹啉-4-基}-吡唑-1-磺酰基)-苄3-{3-[6-(3- 二甲基氨基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-4，5-二氢-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[2- (2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-嘧啶-4-基]-喹啉；4-[2- (2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-噻唑-4-基]-喹啉；和 4-(1-甲磺酰基-IH-吡唑-3-基)_喹啉-6-腈。
7.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的权利要 求1至6中任一项所定义的化合物。
8.权利要求1所定义的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
9.用作c-Met抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡
10.化合物，用于权利要求9中所述用途，其用于治疗癌症、预防癌症转移或治疗心血管疾病、免疫性病症或眼部病症。
11.化合物在制备用作C-Met抑制剂的药物中的用途，所述化合物为式⑴的稠合吡 啶或其药学上可接受的盐
12.需要C-Met抑制剂的患者的治疗方法，所述方法包括向所述患者给予化合物或其 药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡啶
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述患者遭受选自以下的疾病或病症癌 症、心血管疾病、免疫性病症和眼部病症。
全文摘要
式(I)的稠合吡啶或其药学上可接受的盐具有作为c-Met抑制剂的活性并因此可用于治疗包括癌症的各种疾病和病症。还描述了用于合成所述化合物的方法。
文档编号A61P9/00GK102015678SQ200980111377
公开日2011年4月13日 申请日期2009年1月26日 优先权日2008年1月25日
发明者A·J·富尔克斯, N·A·佩格, P·戈德史密斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明涉及稠合吡啶和它们作为c-Met抑制剂的用途。
背景技术：
由于由新的分子药剂引起的潜在治疗益处，人们对正常和病理状态中信号转导 途径的研究具有相当大的兴趣，所述分子药剂靶向与疾病有关的这些途径中的某一些。 受体酪氨酸激酶(RTKs)是信号转导途径中的关键酶，其催化胞质蛋白C-端结构域内的 酪氨酸残基的自磷酸化作用。这产生用于下游蛋白募集和随后信号传播的停靠位点， 所述信号牵涉一批细胞事件，包括生长、增殖和存活。更一般地，失调的激酶信号传 递牵涉各种各样的病理状态，包括免疫性和炎性病症、心血管和神经变性疾病。已知 的受体酪氨酸激酶涵盖20个家族并且许多是致癌基因CBlume-Jensen P等，2001.Nature 411355-365)。c-Met是RTKs亚家族的原型成员，其包括相关蛋白Ron(巨噬细胞-刺激蛋白受 体)及其鸡直向同源物(chicken orthologue) (Sea)。内源性配体是生长和活力因子(motility factor)肝细胞生长因子(HGF，也称为分散因子(Scatter Factor))。尽管c_Met和HGF的
表达通常限制为上皮和间充质起源的细胞，但它们在一系列组织类型中表达。相反，肿 瘤细胞经常表达组成性活化的c-Met。目前，来自动物研究和癌症患者的越来越多的强有力证据表明HGF-Met信 号传递在恶性肿瘤的发展和进展中发挥重要作用，并且特别与侵袭性表型(invasive phenotypes)相关。在多种癌症中，c_Met和HGF相对于周围组织高度表达，并且 它们的表达与差的患者预后相关(Jiang，W等，1999Crit.Rev.Oncol.-hematol.，29， 209-248)。c-Met激酶结构域中的激活点突变牵涉散发形式和遗传形式的乳头状肾癌的 成因(Danilkovitch-Miagkova，A 等，2002.lJ.Clin.Invest.109，863-867)。c_Met 是癌症和 恶性肿瘤两者的标志物，并且可预期抑制c-Met-HGF信号传递的药剂来改善相关癌症中 的疾病进展。发明概述现已发现，一类新的稠合吡啶是c-Met的有效抑制剂。因此，本发明提供用作 c-Met抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡啶
权利要求
1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡啶
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述稠合吡啶具有下式(Ia)结构
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X选自-S-、-S02_、-CO-、-CONR3-、 -NR3CO-> -NR3CONR3-和-N (SO2R3) _，其中 R3 为 H 或 C1-C6 烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为选自以下的环吡唑、嘧 啶、噻唑、噁唑、吡咯、二氢吡唑、噻吩、呋喃和苯。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环B或B’为苯环。
6.化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物选自4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-IH-吡唑-4-基]-喹啉； 4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-甲基-3- (3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈； 4-[1-(3-氟-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-IH-吡唑-3-基]-喹啉；3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苄腈；4-{1-[3-(5_甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯磺酰基]-IH-吡唑-3-基}_喹啉； 4-{1-[3-(5_甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯磺酰基]-IH-吡唑-3-基}-喹啉； 4-甲氧基-3-(3-喹啉-4-基-吡唑-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯；4-{1-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰基]-1Η-吡唑-3-基}-喹啉； 3-{3-[6-甲氧基-7- (3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；3- (3-{6-甲氧基-7-[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基h喹啉-4-基丨-吡唑-1-磺 酰基)_苄腈；3-{3-[7- (3- 二甲基氨基-丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；3-{3-[6- (3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈； 3- (3-{6-[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]_喹啉-4-基}-吡唑-1-磺酰基)-苄3-{3-[6-(3- 二甲基氨基-丙氧基)-喹啉-4-基]-吡唑-1-磺酰基}-苄腈；4-[1-(2-甲基-5-硝基-苯磺酰基)-4，5-二氢-IH-吡唑-3-基]-喹啉； 4-[2- (2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-嘧啶-4-基]-喹啉；4-[2- (2-甲基-5-硝基-苯基硫烷基)-噻唑-4-基]-喹啉；和 4-(1-甲磺酰基-IH-吡唑-3-基)_喹啉-6-腈。
7.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的权利要 求1至6中任一项所定义的化合物。
8.权利要求1所定义的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
9.用作c-Met抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡
10.化合物，用于权利要求9中所述用途，其用于治疗癌症、预防癌症转移或治疗心血管疾病、免疫性病症或眼部病症。
11.化合物在制备用作C-Met抑制剂的药物中的用途，所述化合物为式⑴的稠合吡 啶或其药学上可接受的盐
12.需要C-Met抑制剂的患者的治疗方法，所述方法包括向所述患者给予化合物或其 药学上可接受的盐，所述化合物为式⑴的稠合吡啶
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述患者遭受选自以下的疾病或病症癌 症、心血管疾病、免疫性病症和眼部病症。
全文摘要
式(I)的稠合吡啶或其药学上可接受的盐具有作为c-Met抑制剂的活性并因此可用于治疗包括癌症的各种疾病和病症。还描述了用于合成所述化合物的方法。
文档编号A61P9/00GK102015678SQ200980111377
公开日2011年4月13日 申请日期2009年1月26日 优先权日2008年1月25日
发明者A·J·富尔克斯, N·A·佩格, P·戈德史密斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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