cMET抑制剂的制作方法
专利名称：cMET抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于抑制cMET的化合物，和包含这些化合物的物质组合物 (compositions of matter)、药盒和制品。本发明也涉及于用于抑制cMET的方法和使用根 据本发明的化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法以及在这种 方法中有用的中间体。
背景技术：
cMET激酶是一种受体酪氨酸激酶。HGF(肝细胞生长因子，也称为分散因子)， 即cMET的配位体，是由中胚层起源的细胞所分泌的，而cMET主要在引起旁分泌上皮-间 质细胞的信号传到的上皮/内皮起源的细胞上表达(Stoker，M.等人，Nature 327 239442(1987))。HGF结合至cMET的细胞外区域活化了细胞内cMET酪氨酸激酶活性。 cMET被认为涉及调节细胞增殖、凋亡、活动性和细胞-细胞相互作用的解离、形态发生、血 管生成和上皮-间质转变的蛋白质磷酸化事件。cMET的失调可导致失调的细胞增殖和存 活。cMET被认为是穿入性生长、癌肿瘤形成和新陈代谢进程的关键调节物(Trusolino， Τ.和 Comoglio, P. NatureReviews Cancer :2 :289-300 (2002)) 在多种癌症中已检测到 cMET基因扩增、改变、突变和经由自分泌或旁分泌机制的cMET的蛋白质过度表达或活化。 例如，在人类胃癌组织中，已发现cMET被过度表达和扩增(Smolen, G. A.，等人PNAS 103 2316-2321，(2006)) 0在人类成胶质细胞瘤和肺癌、甲状腺癌与乳癌中，已发现cMET因 增加的HGF水平和自分泌信号传导而活化(Birchmeier，C.等人Rev. Mol. Cell Biol. 4 915-925，(2003)) 0在人类肺癌组织中，已发现cMET信号传导因抗药性机制被上调 (Engelman，J.A.，等人 kience 316:1049-1043，(2007)) 虽然不常见，已报导在偶发性 与遗传性乳突状肾癌、头颈鳞状上皮癌以及胃癌与肺癌中cMET的活化突变。此外，增加的 表达是在许多人类肿瘤中发现的最常见的cMET改变(包括但不限于肾癌、卵巢癌、肝细胞 癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠癌肝脏转移、口腔鳞状细胞癌、食道癌、胃癌、胰脏癌和前列腺 癌)与不佳的预后有关(Benvenuti，S.和 Comoglio，P. Μ·，J. Cell. Physiol. 213 :316-325, (2007))ο有持续的需要以发现用于治疗人类疾病的新的治疗剂。由于cMET在癌症和其他 疾病中的关键作用，cMet的抑制对于新疗法的发现是特别吸引人的目标。发明概述本发明涉及具有抑制cMET活性的化合物。本发明也提供了包含这些化合物的组 合物、制品和药盒。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及在这种方法中有用的 中间体。在一种实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含了根据本发明的cMET 抑制剂做为活性成分。根据本发明的药物组合物可任选地包含0. 001% -100%的本发明的 一种或多种抑制剂。根据本发明的药物组合物可任选地包含一种或多种化合物，该一种或 多种化合物选自由赋形剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、佐剂、载体、湿润剂、乳化剂、增溶剂和 PH缓冲液组成的组。可通过多种途径施用或共同施用该药物组合物，所述途径包含例如，口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、透颊面、鼻内、脂质体、经由吸 入、阴道、眼内、经由局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。该组 合物也可以缓释剂型施用或共同施用。本发明也涉及用于治疗与cMET相关的疾病状态的药盒或其他制品。在一种实施方案中，提供了包含组合物与说明书的组合的药盒，该组合物包含本 发明的至少一种cMET抑制剂。该说明书可指示该组合物将施用于的疾病状态、储存信息、 剂量信息和/或关于如何施用该组合物的使用说明。该药盒也可包含包装材料。该包装材 料可包含用于储藏该组合物的容器。该药盒也可任选地包含额外的组件，例如用于施用该 组合物的注射器。该药盒可包含单一剂量或多重剂量形式的组合物。在另一实施方案中，提供了包含组合物与包装材料的组合的制品，该组合物包含 本发明的至少一种CMET抑制剂。该包装材料可包含用于储藏该组合物的容器。该容器可 任选地包含标签，该标签指示该组合物将施用于的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关 于如何施用该组合物的使用说明。该药盒也可任选地包含额外的组件，例如用于施用该组 合物的注射器。该药盒可包含单一或多重剂量形式的组合物。也提供了用于制备根据本发明的化合物、组合物和药盒的方法。例如，本文提供了 用于合成根据本发明的化合物的几种合成方案。也提供了用于使用根据本发明的化合物、组合物、药盒和制品的方法。在一种实施方案中，该化合物、组合物、药盒及制品被用于抑制cMET。在另一实施方案中，该化合物、组合物、药盒和制品被用于治疗疾病状态，cMET具 有引起该疾病状态的病理和/或症状的活性。在另一实施方案中，向受治疗者施用根据本发明的化合物，其中在该受治疗者中 cMET活性被改变，优选被减低。在另一实施方案中，向受治疗者施用根据本发明化合物的前体药物，该前体药物 体内转变成在体内抑制cMET的化合物。在另一实施方案中，提供了一种抑制cMET的方法，该方法包括使cMET与根据本发 明的化合物接触。在另一实施方案中，提供了一种抑制cMET的方法，该方法包括使根据本发明的化 合物存在于受治疗者中，以体内抑制cMET。在另一实施方案中，提供了一种抑制cMET的方法，该方法包括向受治疗者施用第 一化合物，该第一化合物体内转变成第二化合物，其中该第二化合物体内抑制cMET。应注 意，本发明的化合物可为第一化合物或第二化合物。在另一实施方案中，提供了一种治疗方法，该方法包括施用根据本发明的化合物。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗已知由cMET介导的或已知由cMET抑制 剂所治疗的患者的疾患的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本发明的化合 物。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，cMET具有引起该疾病 状态的病理和/或症状的活性，该方法包括使对该疾病状态的治疗有效量的根据本发明 的化合物存在于受治疗者中。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，cMET具有引起该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括向受治疗者施用第一化合物，该第一化合物体 内转变成第二化合物，使得对于该疾病状态的治疗有效量的第二化合物存在于该受治疗者 中。应注意，本发明的化合物可为第一化合物或第二化合物。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，cMET具有引起该疾病 状态的病理和/或症状的活性，该方法包括向受治疗者施用根据本发明的化合物，使得对 该疾病状态的治疗有效量的化合物存在于该受治疗者中。在另一实施方案中，提供了一种使用根据本发明的化合物的方法，以制备用于治 疗疾病状态的药物，该疾病状态已知由cMET介导，或已知由cMET抑制剂所治疗。应注意，关于所有上述的实施方案，由于施用离子化或溶剂化形式的药学剂是本 领域所熟知的，因此本发明意欲包含所有化合物的药学可接受离子化形式(例如盐)和溶 剂化物(例如水合物)，不管这种离子化形式和溶剂化物是否被具体指明。还要注意，除非 具体指明特别的立体化学，否则化合物的列举意欲包含所有可能的立体异构体(例如取决 于手性中心数量的对映体或非对映体)，不论该化合物是否以单个的异构体或异构体的混 合物存在。此外，除非另外具体指明，否则化合物的列举意欲包含所有可能的共振形式和 互变异构体。关于权利要求，除非另外具体地在特定的权利要求中指明，否则用语“包含下 式的化合物”、“具有下式的化合物”和“下式的化合物”意欲包含该化合物和所有药学上可 接受的离子化形式和溶剂化物、所有可能的立体异构体和所有可能的共振形式和互变异构 体。还应注意，也可施用体内改变并成为根据本发明的化合物的前体药物。不管是否 有具体指明前体药物的递送，使用本发明的化合物的多种方法意欲包含前体药物的施用， 该前体药物体内转变成根据本发明的化合物。也要注意，本发明的某些化合物可在抑制 cMET之前体内改变，并因此它们可能本身为另一化合物的前体药物。这种另一化合物的前 体药物本身可独立地具有或可不具有cMET抑制活性。定义除非另外陈述，否则在说明书和权利要求中所使用的下列术语应具有针用于本申 请的目的的下述意义。要注意的是，如在说明书和附加权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指 示，否则单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“该(the) ”包含复数指代。此外，标准化学术语 的定义可于参考著作中找到，包含Carey和Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (高 等有机化学)第4版”卷A(2000)和B(2001) ,Plenum Press,New York。同样地，除非另外 指出，否则使用在本技术领域中的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和 药理学的常规方法。“脂环”意指包含非芳香环结构的部分。脂环部分可为饱和的或具有一个、二个或 更多个双键或三键的部分不饱和的。脂环部分也可任选地包含杂原子，例如氮、氧和硫。氮 原子可任选地被季铵化或氧化，且硫原子可任选地被氧化。脂环部分的实例包括但不限于 具有(C3_8)环的部分，例如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己 二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。“脂肪族”意指特征为组成碳原子的直键或支链排列的部分，且可以是饱和的或具 有一个、二个或更多个双键或三键的部分不饱和的。
“烯基”意指直链或支链的碳链，其包含至少一个碳-碳双键(-CR = CR'-或-CR = CR' R"，其中R、R'和R〃各自独立地是氢或进一步的取代基)。烯基的实例包括乙烯 基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基等 等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“烯基”可为(C2-J烯基、(C2_15) 烯基、(C2_1(l)烯基、(C2_5)烯基或(C2_3)烯基。或者，单独的或与另一基团一起表示的“烯基” 可为(C2)烯基、(C3)烯基或(C4)烯基。“亚烯基”意指直链或支链的二价碳链，其具有一个或多个碳-碳双键(-CR = CR' _，其中R和R'各自独立地是氢或进一步的取代基)。亚烯基的实例包括乙烯-1，2-二 基、丙烯-1，3- 二基、亚甲基-1，1- 二基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一取代 基一起表示的“亚烯基”可为(C2I)亚烯基、(C2_15)亚烯基、(C2_1Q)亚烯基、(C2_5)亚烯基或 (C2_3)亚烯基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“亚烯基”可为(C2)亚烯基、(C3) 亚烯基或(C4)亚烯基。“烃氧基”意指具有另外的烃基取代基的氧部分。本发明的烃氧基可任选地被取 代。“烃基”以其自身表示，意指直链或支链的、饱和或不饱和、脂肪族基团，具有碳原 子链，任选地用氧(见“氧杂烃基”)、羰基(见“氧代烃基”)、硫(见“硫代烃基”)和/或 氮(见“氮杂烃基”)取代的碳原子中一个或多个。通常使用(Cx)烃基和(CX_Y)烃基，其中 X和Y指链中碳原子数。例如，(CV6)烃基包含具有1到6个碳的碳链的烃基(例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、 1-丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等等)。与另 一基团一起表示的烃基(例如在芳基烃基、杂芳基烃基中等等)意指具有指定原子数的直 链或支链的、饱和或不饱和、脂肪族二价基团，或当指出无原子时，其意指键(例如，(C6_1(l) 芳基(Ci_3)烃基包含苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基 等等)。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“烃基”可为(CV2tl)烃基、 (CV15)烃基、(C1,)烃基、(C1J烃基或(C』烃基。或者，单独的或与另一基团一起表示的 “烃基”可为(C1)烃基、(C2)烃基或(C3)烃基。除非另外指明，否者“亚烃基(Alkylene) ^t指直链或支链的、饱和或不饱和的、脂 肪族二价基团。通常使用(Cx)亚烃基和(CX_Y)亚烃基，其中X和Y所指该链中的碳原子数。例 如，(C1^6)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-) 1,4-亚丁 -2-烯基(-CH2CH = CHCH2-)、2_ 甲基 1,4-亚丁基 (-CH2CH (CH3) CH2CH2-) ,1,5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等等。在特定的实施方案中，单独 的或与另一基团一起表示的“亚烃基”可为((VJ亚烃基、(CV15)亚烃基、(C1,)亚烃基、 (CV5)亚烃基或(Cu)亚烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“亚烃基”可为 (C1)亚烃基、(C2)亚烃基或(C3)亚烃基。“亚烃基(Alkylidene) ”意指通过双键连接至母分子的直链或支链的、饱和或不饱 和的、脂肪族基团。通常使用(Cx)亚烃基和(CX_Y)亚烃基，其中X和Y指该链中的碳原子 数。例如，(CV6)亚烃基包含亚甲基(=CH2)、亚乙基(=CHCH3)、亚异丙基(=C(CH3)2)、 亚丙基(=CHCH2CH3)、亚烯丙基(=CH-CH = CH2)等等。在特定的实施方案中，单独的或 与另一基团一起表示的“亚烃基”可为(C1-J亚烃基、(C^15)亚烃基、(Chq)亚烃基、(CV5)亚烃基或(Cd亚烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“亚烃基”可为(C1)亚 烃基、(C2)亚烃基或(C3)亚烃基。“炔基”意指包含至少一碳-碳三键的直链或支链的碳链(-C ε C-或-C Ε CR,其 中R是氢或另外的取代基)。炔基的实例包含乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔 基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“炔基”可为(C2_2(l)炔基、 (C2_15)炔基、(C2_1(l)炔基、(C2_5)炔基或(C2_3)炔基。可选择地，单独的或与另一基团一起表 示的“炔基”可为(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。“亚炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价碳链(-CRecr'-， 其中每个R和R'独立地是氢或另外的取代基)。亚炔基的实例包含乙炔-1，2-二基、丙 炔-1，3-二基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“亚炔基”可为 (C2-J亚炔基、(C2_15)亚炔基、(c2_10)亚炔基、(c2_5)亚炔基或(c2_3)亚炔基。可选择地，单 独的或与另一基团一起表示的“亚炔基”可为(C2)亚炔基、(C3)亚炔基或(C4)亚炔基。
“酰胺基”意指基团-C ( = 0) -NR-、-C ( = 0) -NRR‘、-NR-C ( = 0)-和 / 或-NR-C (= 0)R'，其中每个R和R'独立地是氢或另外的取代基。“氨基”意指具有两个另外的取代基的氮部分，其中，例如氢或碳原子连接至该 氮。例如，代表性的氨基包含-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NH ((C1^10)烃基)、-N ((C1,)烃 基)2、-NH (芳基)、-NH (杂芳基)、-N (芳基)2、-N (杂芳基)2等等。任选地，该两个取代基 与该氮一起也可形成环。除非另外指明，否则包含氨基部分的本发明的该化合物也可包含 其被保护的衍生物。适合氨基部分的保护基可包含乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基等等。“动物”包含人类、非人类哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等 等)和非哺乳动物(例如鸟等等)。“芳香族”意指其中组成原子构成不饱和环系统的部分，该环系统中所有的原子为 SP2杂化，和η电子的总数等于如+2。芳香环可以是环原子只有碳原子或可包含碳和非碳 原子(见“杂芳基”)。“芳基”意指单环或多环的集合环，其中每个环是芳香族的，或当与一个或多个环 稠合时，形成芳香集合环。如果一个或多个环原子不是碳(例如N、S)，该芳基是杂芳基。通 常使用(Cx)芳基和(CX_Y)芳基，其中X和Y指在该环中的碳原子数。在特定的实施方案中， 单独的或与另一基团一起表示的“芳基”可为(C3_14)芳基、(C3_1(l)芳基、(C3_7)芳基、(C8_1Q) 芳基或(c5_7)芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“芳基”可为(C5)芳基、(C6) 芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳基。如上所定义，“氮杂烃基”意指如上定义的烃基，只是其中形成该烃基链的一个或 多个碳原子用取代的或未取代的氮原子取代(-NR-或-NRR'，其中每个R和R'独立地是 氢或另外的取代基)。例如，(C1,)氮杂烃基意指包含1到10个碳和一个或多个氮原子的 链。“双环烃基”意指饱和或部分不饱和的稠合、螺旋或桥接的双环集合环。在特定的 实施方案中，单独的或与另一基团一起表达的“双环烃基”可为(c4_15)双环烃基、(C4,)双 环烃基、(C6,)双环烃基或(C8,)双环烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的 “双环烃基”可为(C8)双环烃基、(C9)双环烃基或(Cltl)双环烃基。“双环芳基”意指稠合、螺旋或桥接的双环集合环，其中包含该集合环的该环中的至少一环是芳香族的。通常使用(Cx)双环芳基和(CX_Y)双环芳基，其中X和Y指在该双环 集合环中的和直接连接至该环的碳原子数。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一 起表达的“双环芳基”可为(C4_15)双环芳基、(C4_1Q)双环芳基、(C6_1Q)双环芳基或(C8_1Q)双 环芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的“双环烃基”可为(C8)双环芳基、(C9) 双环芳基或(Cltl)双环芳基。本文所使用的“桥环(Bridgingring) ”和“桥环(bridgedring) ”意指键合另一个 环以形成具有双环或多环结构的化合物的环，其中两个环共有的两个环原子没有彼此直接 键合。具有桥环的常见化合物的非排他实例包含冰片、降莰烷、7-氧杂双环[2. 2. 1]庚烷等 等。该双环系统中的一环或两环也可包含杂原子。“氨基甲酰基”指基团-OC(O)NRR'，其中每个R和R'独立地是氢或另外的取代基。“碳环”意指由碳原子构成的环。“羰基”意指基团-C ( = 0)-和/或-C( = 0)R，其中R是氢或另外的取代基。应 注意，该羰基基团可用不同的取代基进一步取代，以形成不同的羰基，包括酸、酸性卤化物、 醛、酰胺、酯和酮。“羧基”意指基团_C( = 0)-0-和/或-((=0)_0R，其中R是氢或另外的取代基。 应注意，包含羧基部分的本发明的化合物包含其被保护的衍生物，即，其中氧用保护基取 代。适合的羧基部分的保护基包含苯甲基、叔丁基等等。如本文所使用的，“ cMet，，与“ c_Met，，、"MET，，、"Met，，、“肝细胞生长因子受体，，和其 他本领域技术人员所知的命名同义。“氰基”意指该基团-CN。“环烃基”意指非芳香族的、饱和或部分不饱和的单环、双环或多环集合环。通常 使用(Cx)环烃基和(CX_Y)环烃基，其中X和Y指该集合环中的碳原子数。例如，(c3_1Q)环 烃基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、双环[2. 2. 2]辛基、 金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2. 2. 1] 庚-1-基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“环烃基”可为(C3_14) 环烃基、(C3,)环烃基、(C3_7)环烃基、(C8,)环烃基或(C5_7)环烃基。可选择地，单独的或 与另一基团一起表达的“环烃基”可为(C5)环烃基、(C6)环烃基、(C7)环烃基、(C8)环烃基、 (C9)环烃基或(C10)环烃基。“亚环烃基”意指二价的、饱和或部分不饱和的单环、双环或多环集合环。通常使 用(Cx)亚环烃基和(CX_Y)亚环烃基，其中X和Y指在该集合环中的碳原子数。在特定的实 施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“亚环烃基”可为(C3_14)亚环烃基、(C3,)亚环 烃基、(c3_7)亚环烃基、(c8_1(l)亚环烃基或(c5_7)亚环烃基。可选择地，单独的或与另一基团 一起表示的“亚环烃基”可为(C5)亚环烃基、(C6)亚环烃基、(C7)亚环烃基、(C8)亚环烃基、 (C9)亚环烃基或(Cltl)亚环烃基。“疾病”具体地包含动物或其部分的任何不健康的状态，并包含可能由用于该动物 的医学或兽医治疗所导致或伴随的不健康的状态，即这种治疗的“副作用”。本文所使用的“稠环”意指键合另一环以形成具有双环结构的化合物的环，其中两 个环共有的环原子直接地彼此键合。常见稠环的非排他实例包含十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等等。具有稠环系统的化合物可为饱和的、部分饱和的碳环化合 物、杂环化合物、芳香族化合物、杂芳香族化合物等等。“卤代”意指氟、氯、溴或碘。“杂烃基”意指如本申请所定义的烃基，条件为该烃链中的一个或多个原子是杂原 子。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的「杂烃基」可为杂(C1J)烃基、 杂(Ch5)烃基、杂(CH0)烃基、杂(C1^5)烃基、杂(C1^3)烃基或一杂(CV2)烃基。可选择地， 单独的或与另一基团一起表示的“杂烃基”可为杂(C1)烃基、杂(C2)烃基或杂(C3)烃基。“杂芳基”意指单环、双环或多环的芳香基，其中至少一个环原子是杂原子且剩下 的环原子是碳。单环杂芳基包含但不限于具有5或6个环原子的环芳香基，其中至少一个 环原子是杂原子且剩下的环原子是碳。该氮原子可任选地被季铵化，且该硫原子可任选地 被氧化。本发明的杂芳基包含但不限于源自呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1， 2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑的那 些杂芳基。“杂芳基”也包含但不限于双环或三环，其中该杂芳环与一个或两个环稠合，该 一个或两个环独立选自由芳环、环烃基环、环烯基环和另一单环杂芳环或杂环烃基环组成 的组。这些双环或三环杂芳基包含但不限于源自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、 咪唑并W，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b] 吡啶、吲嗪、咪唑并[l，2a]吡啶、喹啉、异喹啉、呔嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、喷哚、异吲哚、吲 唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[l，5_a]吡啶、吡唑并[l，5_a]吡啶、咪 唑并[l，2-a]嘧啶、咪唑并[l，2-c]嘧啶、咪唑并[l，5-a]嘧啶、咪唑并[l，5_c]嘧啶、吡咯 并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2_b]吡啶、吡咯 并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[l，5-a]吡啶、批咯 并[l，2-b]哒嗪、吡咯并[l，2-c]嘧啶、吡咯并[l，2-a]嘧啶、吡咯并[l，2_a]吡嗪、三唑并 [1,5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪(phenothiazene)、吩噁嗪、1，2_ 二氢吡 咯并[3，2，l-hi]叼丨哚、喷嗪、吡啶并[l，2-a]吲哚和2 (IH)-吡啶酮的那些环。该双环或三 环杂芳环可经由该杂芳基本身或其所稠合的芳基、环烃基、环烯基或杂环烃基连接至母分 子。本发明的该杂芳基可为取代的或未取代的。在特定的实施方案中，单独的或与另一基 团一起表示的“杂芳基”可为杂(Q_13)芳基、杂(C2_13)芳基、杂(C2_6)芳基、杂(C3_9)芳基或 杂(C5_9)芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的“杂芳基”可为杂(C3)芳基、杂 (C4)芳基、杂(C5)芳基、杂(C6)芳基、杂(C7)芳基、杂(C8)芳基或杂(C9)芳基。“杂原子”意指非碳原子的原子。杂原子的特定实例包含但不限于氮、氧和硫。“杂原子部分”包含一个部分，其中连接该部分的原子不是碳。杂原子部分的实例 包含-NR-、-N+(0_) =、-0-、-S-或-S (0) 2_，其中R是氢或另外的取代基。“杂双环烃基”意指如本申请中所定义的双环烃基，条件为该环中的一个或多个原 子是杂原子。例如，如本申请中所使用的杂(C9_12)双环烃基包含但不限于3-氮杂-双环 [4. 1. 0]庚-3-基、2-氮杂-双环[3. 1. 0]己-2-基、3-氮杂-双环[3. 1. 0]己-3-基等 等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“杂双环烃基”可为杂(C1,)双 环烃基、杂(C4_14)双环烃基、杂(C4_9)双环烃基或杂(C5_9)双环烃基。可选择地，单独的或 与另一基团一起表达的“杂双环烃基”可为杂(C5)双环烃基、杂(C6)双环烃基、杂(C7)双环 烃基、杂(C8)双环烃基或杂(C9)双环烃基。
“杂双环芳基”意指如本申请中所定义的双环芳基，条件为该环中的一个或多个原 子是杂原子。例如，如本申请中所使用的杂(C4_12)双环芳基包含但不限2-氨基-4-氧代-3， 4- 二氢喋啶-6-基、四氢异喹啉基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起 表示的“杂双环芳基”可为杂(CV14)双环芳基、杂(C4_14)双环芳基、杂(C4_9)双环芳基或杂 (C5_9)双环芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“杂双环芳基”可为杂(C5)双 环芳基、杂(C6)双环芳基、杂(C7)双环芳基、杂(C8)双环芳基或杂(C9)双环芳基。“杂环烃基”意指如本申请中所定义的环烃基，条件为形成该环的原子中的一 个或多个是一杂原子，该杂原子独立地选自N、0或S。杂环烃基的非排他实例包含哌 啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯嗪基、1，4-二氮杂全氢甲乙双酮(1， 4-diazaperhydroepinyl) ,1,3- 二噁烷基、1，4_ 二噁烷基等等。在特定的实施方案中，单独 的或与另一基团一起表示的“杂环烃基”可为杂(C1,)环烃基、杂(C1J环烃基、杂(CV6)环 烃基、杂(C5_9)环烃基或杂(C2_6)环烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的“杂环 烃基”可为杂(C2)环烃基、杂(C3)环烃基、杂(C4)环烃基、杂(C5)环烃基、杂(C6)环烃基、 杂(C7)环烃基、杂(C8)环烃基或杂(C9)环烃基。“杂亚环烃基”意指如本申请中所定义的亚环烃基，条件为该环成员碳原子中的一 个或多个由杂原子取代。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表达的“杂亚环烃 基”可为杂(CV13)亚环烃基、杂(C1J亚环烃基、杂(C1J亚环烃基、杂(C5_9)亚环烃基或杂 (C2_6)亚环烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“杂亚环烃基”可为杂(C2)亚 环烃基、杂(C3)亚环烃基、杂(C4)亚环烃基、杂(C5)亚环烃基、杂(C6)亚环烃基、杂(C7)亚 环烃基、杂(C8)亚环烃基或杂(C9)亚环烃基。“羟基”意指基团-0H。"IC5tl”意指可产生靶酶的50%抑制的抑制剂的摩尔浓度。“亚氨基”意指基团_CR( = NR')和/或-C( = NR' )_，其中每个R和R'独立 地是氢或另外的取代基。“异构体”指具有相同分子式但是在它们的原子的性质或键合顺序不同或在它们 的原子的空间排列不同的化合物。它们的原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构 体”。相互之间不是镜像的立体异构体称为“非对映体”，并且，是不能重叠的镜像的立体异 构体称为“对映体”或有时称为“光学异构体”。连接四个不同的取代基的碳原子称为“手性 中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映体形式。两种对映体形式的 混合物称为“消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2"-1对映体对，其中η是 手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以以单一非对映体存在或以称为“非 对映体混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以表征为 那个手性中心的绝对构型。绝对构型指连接到手性中心的取代基的空间排列。对映体通过 它们手性中心的绝对构型来表征，并且通过CahnJngold和I^relog的R-和S-次序规则来 描述。立体化学命名的惯例、确定立体化学的方法和立体异构体分离的方法是本领域公知 的(例如参见“Advanced OrganicChemistry (高等有机化学)”，第4版，三月，Jerry, John Wiley & Sons, New York,1992) 在两个其他部分之间的“提供X个原子间距的部分”和“提供X个原子间距的连接 体”指直接连接两个其他部分的原子链是X个原子的长度。当X被给定为一个范围(例如X1-X2)时，则原子链是至少&个原子的长度并且不超过&个原子的长度。应理解，原子链可 以由原子的组合形成，所述原子包括，例如碳、氮、硫和氧原子。此外，当化合价允许时，每个 原子可以任选地连接到一个或多个取代基。此外，原子链可以形成环的一部分。因此，在一 个实施方案中，在两个其他部分(R和R')之间的提供X个原子间距的部分可以由R-(L) X-R'表示，其中每个 L 独立地选自由 CR" R" ‘、NR〃 “、0、S、C0、CS、C = NR" “ ‘、SO、 SO2W及类似基团组成的组，其中R"、R" ‘、R"“和R"“‘中的任何两个或更多个可以 合在一起以形成取代的或未取代的环。“硝酸”意指基团-N02。“氧杂烃基”指如上所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或多个 用氧原子替换(-0-或-0R，其中R是氢或另外的取代基)。例如，氧杂(C1,)烃基指包含1 个和10个之间的碳和一个或多个氧原子的链。“氧代烃基”指如上所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或多个 用羰基替换(-C( = 0)-或-c( = 0)-R，其中R是氢或另外的取代基)。羰基可以是醛、酮、 酯、酰胺、酸或卤化酰基。例如，氧代(C1,)烃基指包含1个和10个之间的碳和一个或多个 羰基的链。“氧基(oxy)”指基团-0-或-0R，其中R是氢或另外的取代基。因此应注意，氧基 可以用多种取代基进一步取代以形成不同的氧基，其包括羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基 或羰氧基。“药学上可接受的”指用于制备一般来说安全的、无毒的并且既不是生物上也不是 其它方面不合需要的药物组合物的那些，并且包括兽医使用以及人类药用可接受的那些。术语“药学上可接受的赋形剂”意指通常用于制备药物组合物的那些赋形剂，且其 应为药学上纯的且在所使用的量上是无毒的。它们通常是固体、半固体或液体物质，可做为 该活性成分的媒介物或介质，或辅助该组合物的储存、施用或制备。药学上可接受的赋形剂 的一些实例可于 Remington's Pharmaceutical kiences (雷明顿药物科学)和 Handbook ofPharmaceutical Excipients (赋形剂手册)中找到，该赋形剂包括稀释剂、媒介物、载 体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增甜剂、调味剂、凝胶基质、持续释放基质、 稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂以及其他。“药学上可接受的盐”指是如上所定义的药学上可接受的且具有所需的药理学活 性的本发明的化合物的盐。这种盐包括由无机酸或由有机酸形成的酸加成盐，无机酸诸如 盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的无机酸；有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊 烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯 甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羟 基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2. 2. 2] 辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、 三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏 康酸以及类似的有机酸。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，它可以在当存在的酸性质子能够与无机碱或 有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化 钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺以及类似的有机碱。“多核环”包括二环和多环的环。包含多核环的各个环可以是稠环、螺环或桥环。“前药”指体内经代谢可转化为根据本发明的抑制剂的化合物。前药自身可具有或 也可没有关于给定靶蛋白的活性。例如，包含羟基的化合物可以作为酯来施用，该酯体内通 过水解转化为羟基化合物。可以体内转化为羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、 乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来 酸酯、亚甲基-双-b_羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲 磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯以 及类似的酯。相似地，包含胺基的化合物可以作为酰胺施用，酰胺体内通过水解转化为胺化 合物。“被保护的衍生物”指其中一个或多个活性位点用保护基封闭的抑制剂的衍生物。 被保护的衍生物用于制备抑制剂，或本身可有作为抑制剂的活性。合适保护基的综合列表 可参见 T. W. Greene, Protecting Groups inOrganic Synthesis (有机合成中的保护基)， 第 3 版，John Wiley & Sons, Inc. 1999。“环”和“集合环”指碳环或杂环体系，并且包括芳族体系和非芳族体系。所述体系 可以是单环、二环或多环。此外，对于二环和多环体系，包含多核环的各个环可以是稠环、螺 环或桥环。“受治疗者”和“患者”包括人、非人的哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、 猪、鹿以及类似动物)和非哺乳动物(例如鸟以及类似动物)。“体内可转化为氢的取代基”指通过酶学或化学方法可转化为氢原子的任何基团， 酶学或化学方法包括但不限于水解和氢解。实例包括可水解基团，诸如酰基、具有氧羰基的 基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯硫基(o-nitrophenylsulfenyl)、三甲基硅烷基、四氢 吡喃基、二苯基氧膦基以及类似基团。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基以及类 似基团。具有氧羰基的基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基[(CH3) 3C-0C0-]、苄氧羰基、 对甲氧基苄氧羰基、乙烯氧羰基、(对甲苯磺酰基)乙氧羰基以及类似基团。合适的氨 基酸残基的实例包括氨基酸残基本身和用保护基保护的氨基酸残基。合适的氨基酸残基 包括但不限于以下氨基酸的残基Gly (甘氨酸)、Ala (丙氨酸；CH3CH(NH2)⑶-)、Arg (精氨 酸)、Asn (天冬酰胺)、Asp (天冬氨酸)、Cys (半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His (组氨酸)、 IIe (异亮氨酸)、Leu (亮氨酸；(CH3) 2CHCH2CH(NH2) C0-)、Lys (赖氨酸)、Met (蛋氨酸)、 Phe (苯丙氨酸),Pro (脯氨酸),Ser(丝氨酸)、Thr (苏氨酸)、Trp (色氨酸)、Tyr (酪氨 酸)、Val (缬氨酸)、Nva (正缬氨酸)、Hse (高丝氨酸)、4_Hyp (4_羟基脯氨酸)、5_Hyl (5_羟 基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala。合适的保护基的实例包括通常在肽合成中使用的 那些保护基，包括酰基(诸如甲酰基和乙酰基)、芳基甲基氧羰基(诸如苄氧羰基和对硝 基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]以及类似基团。合适的肽残基包括含有2个 至5个并且任选地2个至3个上述氨基酸残基的肽残基。这样的肽残基的实例包括但不 限于，诸如 Ala-Ala[CH3CH(NH2) CO-NHCH(CH3) C0-]、Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly,Ala-Met,Met-Met,Leu-Met和Ala-Leu的肽的残基。这些氨基酸残基或肽残 基可以以D型、L型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸残基和肽残基可具有不 对称碳原子。具有不对称碳原子的合适氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Wie、Trp、Nva、Val、Met、Ser、LyS、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一个或多个组成氨 基酸残基的肽残基，所述氨基酸残基具有不对称碳原子。合适的氨基酸保护基的实例包括 通常在肽合成中使用的那些保护基，所述保护基包括酰基(诸如甲酰基和乙酰基)、芳基甲 基氧羰基(诸如苄氧羰基和对硝基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]以及类似基团。 “体内可转化为氢的”取代基的其他实例包括可还原消除的可氢解基团(hydrogenolyzable group)。合适的可还原消除的可氢解基团的实例包括但不限于芳基磺酰基(诸如邻甲苯磺 酰基)；用苯基或苄氧基取代的甲基(诸如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧羰基 (诸如苄氧羰基和邻甲氧基-苄氧羰基)；和卤代乙氧羰基(诸如β，β，三氯乙氧羰 基和β-碘乙氧羰基)。“取代或未取代”指给定部分可以仅由氢取代基通过可用的化合价(available valency)组成(未取代的)或可通过可用的化合价进一步包括一个或多个非氢取代基(取 代的)，它们不用给定部分的名称另外指定。例如，异丙基是用-CH3取代的1，2_亚乙基部 分的实例。一般来说，非氢取代基可以是可连接到指定被取代的给定部分的原子的任何取 代基。取代基的实例包括但不限于醛、脂环、脂肪族、(C1,)烃基、亚烃基、亚烃基、酰胺、氨 基、氨基烃基、芳香族、芳基、二环烃基、二环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烃基、 亚环烃基、酯、商代、杂二环烃基、杂亚环烃基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烃基、氧代、羟基、 亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烃基和氧代烃基部分，它们每个还可任选地为取代的或未取代的。 在一个特定的实施方案中，取代基的实例包括但不限于氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳氧基、杂(C1,)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、 (C1,)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、 羟基(CH0)烃基、羰基(CH0)烃基、硫代羰基(CH0)烃基、磺酰基(C1,)烃基、亚硫酰基 (Ch0)烃基、(CH0)氮杂烃基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃 基(U烃基、芳基(Ch0)烃基、杂(CH0)芳基(C1^5)烃基、(C9_12) 二环芳基(C1^5)烃基、杂 (C8_12) 二环芳基(CV5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C9_12) 二环烃基、杂(C3_12) 二 环烃基、(c4_12)芳基、杂(C1,)芳基、(c9_12) 二环芳基和杂(c4_12) 二环芳基。此外，取代基自 身由另外的取代基任选地取代。在一个特定的实施方案中，另外的取代基的实例包括但不 限于氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳氧基、杂(C1,) 芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚硫 酰基、(CH0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃 基、磺酰基(Ch0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、(CH0)氮杂烃基、亚氨基(C1,)烃基、(C3_12) 环烃基(CV5)烃基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃 基、(C9_12) 二环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12) 二环芳基(C1^5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环 烃基、(C9_12) 二环烃基、杂(C3_12) 二环烃基、(C4_12)芳基、杂(Ch0)芳基、(C9_12) 二环芳基和 杂(C4_12) 二环芳基。“亚硫酰基”指基团-SO-和/或-S0-R，其中R是氢或另外的取代基。应注意， 亚硫酰基可用多种取代基进一步取代以形成不同的亚硫酰基，其包括亚磺酸、亚磺酰胺 (sulfinamide)、亚磺酰酯和亚砜。“磺酰基”指基团-SO2-和/或-SO2-R,其中R是氢或另外的取代基。应注意，磺酰 基可用多种取代基进一步取代以形成不同的磺酰基，其包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
23
“治疗有效量”指当施用于动物以治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的量。“硫代”指用硫取代氧，并且包括但不限于含有-SR、-S-和=S的基团。
‘硫代烃基”指如上所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或多彳 用硫原子替换(-S-或-S-R，其中R是氢或另外的取代基)。例如，硫代(C1,)烃基指含有 1个和10个之间的碳原子和一个或多个硫原子的链。
‘硫代羰基”指基团_C(=幻-和/或-C( = S)-R，其中R是氢或另外的取代基。
应注意，硫代羰基可用多种取代基进一步取代以形成不同的硫代羰基，其包括硫代酸、硫代 酰胺、硫代酸酯和硫酮。“治疗(treatment) ”或“治疗(treating) ”指本发明化合物的任何施用，并且包 括(1)预防疾病在可能易患该疾病但是还没有经受或呈现出该疾病的病理学或症状 学的动物中出现，(2)抑制经受或呈现出疾病的病理学或症状学的动物中的疾病(即阻止病理学和 /或症状学的进一步发展)，或(3)缓解正经受或呈现出疾病的病理学或症状学的动物中的疾病(即逆转病理学 和/或症状学)。应注意，关于本文所提供的所有的定义，从可包括所指定取代基之外的另外的取 代基这个意义上说，这些定义应该被理解为开放性的。因此，C1烃基表示有一个碳原子，但 是不表示碳原子上的取代基是什么。因此，(C1)烃基包括甲基(即-CH3)以及-CRR' R"， 其中R、R'和R"各自独立地为氢或另外的取代基，其中连接到碳的原子是杂原子或氰基。 因此例如，CF3、CH2OH和CH2CN都是(C1)烃基。类似地，诸如烃基氨基以及类似物的术语包 括二烃基氨基和类似物。具有用虚线键表示的式的化合物意在包括任选地具有零个、一个或多个双键的 式，如以下所示例和示出
权利要求
1. 一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐
2.
3.
4.根据权利要求1所述的化合物，具有下式(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、(C9_12)双环芳基 (CV5)烃基、杂(C8_12)双环芳基(CV5)烃基、杂(Ch0)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃 基、(C9_12)双环烃基、杂(C3_12)双环烃基、(C4_12)芳基、杂(C4_10)芳基、(C9_12)双环芳基和杂 (C4_12)双环芳基组成的组，每个是取代或未取代的。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
6.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
7.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
8.根据权利要求1所述的化合物，具有下式其中R2O选自由氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳 氧基、杂(C1,)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰 基(Ch0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、氮杂(C1,)烃基、(C1,)氧杂烃 基、(Ch0)氧代烃基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(C1,) 烃基、芳基(Ch0)烃基、杂(CH0)芳基(CV5)烃基、(C9_12)双环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12) 双环芳基(C1^5)烃基、杂(CH0)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C9_12)双环烃基、杂 (c3_12)双环烃基、(c4_12)芳基、杂(C4_1Q)芳基、(c9_12)双环芳基和杂(c4_12)双环芳基组成的 组，每个是取代或未取代的。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
10.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
11.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
12.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
13.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
14.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
15.根据权利要求1-6和8-14中任一项所述的化合物，其中R1具有下式
16.根据权利要求1-6和8-15中任一项所述的化合物，其中&是氢。
17.根据权利要求1-12、15和16中任一项所述的化合物，其中民不存在。
18.根据权利要求1和15-17中任一项所述的化合物，其中R4选自由氢、卤代和取代或 未取代的(C")烃基组成的组。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中&选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中&选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R7选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中化选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中&选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
24.根据权利要求1-7和10-23中任一项所述的化合物，其中Rltl具有下式
25.根据权利要求I-M中任一项所述的化合物，其中R11选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
26.根据权利要求1-10和15-25中任一项所述的化合物，其中R12不存在。
27.根据权利要求1-10和15-26中任一项所述的化合物，其中R13不存在。
28.根据权利要求1_9、11、12和15-27中任一项所述的化合物，其中R14选自由氢、卤 代和取代或未取代的(C^3)烃基组成的组。
29.根据权利要求1-9、11、12和15-28中任一项所述的化合物，其中R15不存在。
30.根据权利要求1-12和15-29中任一项所述的化合物，其中R16不存在。
31.根据权利要求4和15-30中任一项所述的化合物，其中R17选自由氢、卤代和取代 或未取代的(C")烃基组成的组。
32.根据权利要求4和15-31中任一项所述的化合物，其中Rw选自由氢、卤代和取代 或未取代的(C")烃基组成的组。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中I^19是取代或未取代的(CV5)烃基。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R19是取代或未取代的(C3_6)环烃基。
35.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R19是取代或未取代的环丙基。
36.根据权利要求8和15-35中任一项所述的化合物，其中选自由氢、卤代、取代或 未取代的(C1J烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C3_12)环烃基、取代或未取代 的杂(c4_1(l)芳基、取代或未取代的羟基(Ch6)烃基和取代或未取代的杂(C3_6)环烃基(Ch) 烃基组成的组。
37.根据权利要求8和15-35中任一项所述的化合物，其中R2tl是氢。
38.根据权利要求8和15-35中任一项所述的化合物，其中R2tl是甲基。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物处于药学上可接受盐 的形式。
40.一种药物组合物，其包含权利要求1-39中任一项所述的化合物；和药学上可接受 的赋形剂。
41.一种药盒，其包含权利要求1-39中任一项所述的化合物；和说明书，其包含一种或多种形式的信息，所述信息选自由指示所述化合物将被施用于 的疾病状态、所述化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用所述化合物的使用说明组 成的组。
42.一种制品，其包含权利要求1-39中任一项所述的化合物；和 包装材料。
43.一种治疗方法，其包括向受治疗者施用权利要求1-39中任一项所述的化合物。
44.一种抑制cMET的方法，其包括使cMET与权利要求1_39中任一项所述的化合物接触。
45.一种抑制cMET的方法，其包括使权利要求1-39中任一项所述的化合物存在于受治 疗者中，以体内抑制cMET。
46.一种抑制cMET的方法，其包括向受治疗者施用第一化合物，所述第一化合物体内转变成第二化合物，其中所述第二化合物体内抑制CMET，所述第二化合物是根据权利要求 1-39中任一项所述的化合物。
47.一种治疗疾病状态的方法，cMET对所述疾病状态具有引起所述疾病状态的病理和 /或症状的活性，所述方法包括使对所述疾病状态的治疗有效量的权利要求1-39中任一项 所述的化合物存在于受治疗者中。
48.一种治疗疾病状态的方法，cMET对所述疾病状态具有引起所述疾病状态的病理和 /或症状的活性，所述方法包括向受治疗者施用权利要求1-39中任一项所述的化合物，其 中所述化合物以对所述疾病状态的治疗有效量存在于所述受治疗者中。
49.一种治疗疾病状态的方法，cMET对所述疾病状态具有引起该疾病状态的病理和/ 或症状的活性，所述方法包括向受治疗者施用第一化合物，所述第一化合物体内转变成第 二化合物，其中所述第二化合物体内抑制cMET，所述第二化合物是权利要求1-39中任一项 所述的化合物。
50.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中所述疾病状态选自由癌症、动脉粥 样硬化和肺纤维化组成的组。
51.根据权利要求50中所述的方法，其中所述癌症选自由胃癌、肺癌、结肠癌、乳癌和 其他实体肿瘤组成的组。
52.一种根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其用作药物。
53.权利要求1-39中任一项所述的化合物用于抑制cMET的用途。
54.权利要求1-39中任一项所述的化合物用于治疗疾病状态的用途，cMET对所述疾病 状态具有引起所述疾病状态的病理和/或症状的活性。
55.权利要求1-39中任一项所述的化合物用于治疗癌症的用途。
全文摘要
提供下式的化合物，该化合物用于cMET其中该变量如本文定义。也提供包含这种化合物的药物组合物、药盒以及制品；有用于制备该化合物的方法以及中间物；以及使用所述化合物的方法。
文档编号A61K31/437GK102124005SQ200980131456
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月14日 优先权日2008年8月14日
发明者J·A·斯塔福特, J·C·布雷西, J·D·劳森, L·科克, M·B·沃雷斯, M·科曼德拉, P·艾里克森, S·达斯, 储少嵩, 张志远 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及可用于抑制cMET的化合物，和包含这些化合物的物质组合物 (compositions of matter)、药盒和制品。本发明也涉及于用于抑制cMET的方法和使用根 据本发明的化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法以及在这种 方法中有用的中间体。
背景技术：
cMET激酶是一种受体酪氨酸激酶。HGF(肝细胞生长因子，也称为分散因子)， 即cMET的配位体，是由中胚层起源的细胞所分泌的，而cMET主要在引起旁分泌上皮-间 质细胞的信号传到的上皮/内皮起源的细胞上表达(Stoker，M.等人，Nature 327 239442(1987))。HGF结合至cMET的细胞外区域活化了细胞内cMET酪氨酸激酶活性。 cMET被认为涉及调节细胞增殖、凋亡、活动性和细胞-细胞相互作用的解离、形态发生、血 管生成和上皮-间质转变的蛋白质磷酸化事件。cMET的失调可导致失调的细胞增殖和存 活。cMET被认为是穿入性生长、癌肿瘤形成和新陈代谢进程的关键调节物(Trusolino， Τ.和 Comoglio, P. NatureReviews Cancer :2 :289-300 (2002)) 在多种癌症中已检测到 cMET基因扩增、改变、突变和经由自分泌或旁分泌机制的cMET的蛋白质过度表达或活化。 例如，在人类胃癌组织中，已发现cMET被过度表达和扩增(Smolen, G. A.，等人PNAS 103 2316-2321，(2006)) 0在人类成胶质细胞瘤和肺癌、甲状腺癌与乳癌中，已发现cMET因 增加的HGF水平和自分泌信号传导而活化(Birchmeier，C.等人Rev. Mol. Cell Biol. 4 915-925，(2003)) 0在人类肺癌组织中，已发现cMET信号传导因抗药性机制被上调 (Engelman，J.A.，等人 kience 316:1049-1043，(2007)) 虽然不常见，已报导在偶发性 与遗传性乳突状肾癌、头颈鳞状上皮癌以及胃癌与肺癌中cMET的活化突变。此外，增加的 表达是在许多人类肿瘤中发现的最常见的cMET改变(包括但不限于肾癌、卵巢癌、肝细胞 癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠癌肝脏转移、口腔鳞状细胞癌、食道癌、胃癌、胰脏癌和前列腺 癌)与不佳的预后有关(Benvenuti，S.和 Comoglio，P. Μ·，J. Cell. Physiol. 213 :316-325, (2007))ο有持续的需要以发现用于治疗人类疾病的新的治疗剂。由于cMET在癌症和其他 疾病中的关键作用，cMet的抑制对于新疗法的发现是特别吸引人的目标。发明概述本发明涉及具有抑制cMET活性的化合物。本发明也提供了包含这些化合物的组 合物、制品和药盒。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及在这种方法中有用的 中间体。在一种实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含了根据本发明的cMET 抑制剂做为活性成分。根据本发明的药物组合物可任选地包含0. 001% -100%的本发明的 一种或多种抑制剂。根据本发明的药物组合物可任选地包含一种或多种化合物，该一种或 多种化合物选自由赋形剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、佐剂、载体、湿润剂、乳化剂、增溶剂和 PH缓冲液组成的组。可通过多种途径施用或共同施用该药物组合物，所述途径包含例如，口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、透颊面、鼻内、脂质体、经由吸 入、阴道、眼内、经由局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。该组 合物也可以缓释剂型施用或共同施用。本发明也涉及用于治疗与cMET相关的疾病状态的药盒或其他制品。在一种实施方案中，提供了包含组合物与说明书的组合的药盒，该组合物包含本 发明的至少一种cMET抑制剂。该说明书可指示该组合物将施用于的疾病状态、储存信息、 剂量信息和/或关于如何施用该组合物的使用说明。该药盒也可包含包装材料。该包装材 料可包含用于储藏该组合物的容器。该药盒也可任选地包含额外的组件，例如用于施用该 组合物的注射器。该药盒可包含单一剂量或多重剂量形式的组合物。在另一实施方案中，提供了包含组合物与包装材料的组合的制品，该组合物包含 本发明的至少一种CMET抑制剂。该包装材料可包含用于储藏该组合物的容器。该容器可 任选地包含标签，该标签指示该组合物将施用于的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关 于如何施用该组合物的使用说明。该药盒也可任选地包含额外的组件，例如用于施用该组 合物的注射器。该药盒可包含单一或多重剂量形式的组合物。也提供了用于制备根据本发明的化合物、组合物和药盒的方法。例如，本文提供了 用于合成根据本发明的化合物的几种合成方案。也提供了用于使用根据本发明的化合物、组合物、药盒和制品的方法。在一种实施方案中，该化合物、组合物、药盒及制品被用于抑制cMET。在另一实施方案中，该化合物、组合物、药盒和制品被用于治疗疾病状态，cMET具 有引起该疾病状态的病理和/或症状的活性。在另一实施方案中，向受治疗者施用根据本发明的化合物，其中在该受治疗者中 cMET活性被改变，优选被减低。在另一实施方案中，向受治疗者施用根据本发明化合物的前体药物，该前体药物 体内转变成在体内抑制cMET的化合物。在另一实施方案中，提供了一种抑制cMET的方法，该方法包括使cMET与根据本发 明的化合物接触。在另一实施方案中，提供了一种抑制cMET的方法，该方法包括使根据本发明的化 合物存在于受治疗者中，以体内抑制cMET。在另一实施方案中，提供了一种抑制cMET的方法，该方法包括向受治疗者施用第 一化合物，该第一化合物体内转变成第二化合物，其中该第二化合物体内抑制cMET。应注 意，本发明的化合物可为第一化合物或第二化合物。在另一实施方案中，提供了一种治疗方法，该方法包括施用根据本发明的化合物。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗已知由cMET介导的或已知由cMET抑制 剂所治疗的患者的疾患的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本发明的化合 物。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，cMET具有引起该疾病 状态的病理和/或症状的活性，该方法包括使对该疾病状态的治疗有效量的根据本发明 的化合物存在于受治疗者中。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，cMET具有引起该疾病状态的病理和/或症状的活性，该方法包括向受治疗者施用第一化合物，该第一化合物体 内转变成第二化合物，使得对于该疾病状态的治疗有效量的第二化合物存在于该受治疗者 中。应注意，本发明的化合物可为第一化合物或第二化合物。在另一实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，cMET具有引起该疾病 状态的病理和/或症状的活性，该方法包括向受治疗者施用根据本发明的化合物，使得对 该疾病状态的治疗有效量的化合物存在于该受治疗者中。在另一实施方案中，提供了一种使用根据本发明的化合物的方法，以制备用于治 疗疾病状态的药物，该疾病状态已知由cMET介导，或已知由cMET抑制剂所治疗。应注意，关于所有上述的实施方案，由于施用离子化或溶剂化形式的药学剂是本 领域所熟知的，因此本发明意欲包含所有化合物的药学可接受离子化形式(例如盐)和溶 剂化物(例如水合物)，不管这种离子化形式和溶剂化物是否被具体指明。还要注意，除非 具体指明特别的立体化学，否则化合物的列举意欲包含所有可能的立体异构体(例如取决 于手性中心数量的对映体或非对映体)，不论该化合物是否以单个的异构体或异构体的混 合物存在。此外，除非另外具体指明，否则化合物的列举意欲包含所有可能的共振形式和 互变异构体。关于权利要求，除非另外具体地在特定的权利要求中指明，否则用语“包含下 式的化合物”、“具有下式的化合物”和“下式的化合物”意欲包含该化合物和所有药学上可 接受的离子化形式和溶剂化物、所有可能的立体异构体和所有可能的共振形式和互变异构 体。还应注意，也可施用体内改变并成为根据本发明的化合物的前体药物。不管是否 有具体指明前体药物的递送，使用本发明的化合物的多种方法意欲包含前体药物的施用， 该前体药物体内转变成根据本发明的化合物。也要注意，本发明的某些化合物可在抑制 cMET之前体内改变，并因此它们可能本身为另一化合物的前体药物。这种另一化合物的前 体药物本身可独立地具有或可不具有cMET抑制活性。定义除非另外陈述，否则在说明书和权利要求中所使用的下列术语应具有针用于本申 请的目的的下述意义。要注意的是，如在说明书和附加权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指 示，否则单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“该(the) ”包含复数指代。此外，标准化学术语 的定义可于参考著作中找到，包含Carey和Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (高 等有机化学)第4版”卷A(2000)和B(2001) ,Plenum Press,New York。同样地，除非另外 指出，否则使用在本技术领域中的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和 药理学的常规方法。“脂环”意指包含非芳香环结构的部分。脂环部分可为饱和的或具有一个、二个或 更多个双键或三键的部分不饱和的。脂环部分也可任选地包含杂原子，例如氮、氧和硫。氮 原子可任选地被季铵化或氧化，且硫原子可任选地被氧化。脂环部分的实例包括但不限于 具有(C3_8)环的部分，例如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己 二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。“脂肪族”意指特征为组成碳原子的直键或支链排列的部分，且可以是饱和的或具 有一个、二个或更多个双键或三键的部分不饱和的。
“烯基”意指直链或支链的碳链，其包含至少一个碳-碳双键(-CR = CR'-或-CR = CR' R"，其中R、R'和R〃各自独立地是氢或进一步的取代基)。烯基的实例包括乙烯 基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基等 等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“烯基”可为(C2-J烯基、(C2_15) 烯基、(C2_1(l)烯基、(C2_5)烯基或(C2_3)烯基。或者，单独的或与另一基团一起表示的“烯基” 可为(C2)烯基、(C3)烯基或(C4)烯基。“亚烯基”意指直链或支链的二价碳链，其具有一个或多个碳-碳双键(-CR = CR' _，其中R和R'各自独立地是氢或进一步的取代基)。亚烯基的实例包括乙烯-1，2-二 基、丙烯-1，3- 二基、亚甲基-1，1- 二基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一取代 基一起表示的“亚烯基”可为(C2I)亚烯基、(C2_15)亚烯基、(C2_1Q)亚烯基、(C2_5)亚烯基或 (C2_3)亚烯基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“亚烯基”可为(C2)亚烯基、(C3) 亚烯基或(C4)亚烯基。“烃氧基”意指具有另外的烃基取代基的氧部分。本发明的烃氧基可任选地被取 代。“烃基”以其自身表示，意指直链或支链的、饱和或不饱和、脂肪族基团，具有碳原 子链，任选地用氧(见“氧杂烃基”)、羰基(见“氧代烃基”)、硫(见“硫代烃基”)和/或 氮(见“氮杂烃基”)取代的碳原子中一个或多个。通常使用(Cx)烃基和(CX_Y)烃基，其中 X和Y指链中碳原子数。例如，(CV6)烃基包含具有1到6个碳的碳链的烃基(例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、 1-丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等等)。与另 一基团一起表示的烃基(例如在芳基烃基、杂芳基烃基中等等)意指具有指定原子数的直 链或支链的、饱和或不饱和、脂肪族二价基团，或当指出无原子时，其意指键(例如，(C6_1(l) 芳基(Ci_3)烃基包含苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基 等等)。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“烃基”可为(CV2tl)烃基、 (CV15)烃基、(C1,)烃基、(C1J烃基或(C』烃基。或者，单独的或与另一基团一起表示的 “烃基”可为(C1)烃基、(C2)烃基或(C3)烃基。除非另外指明，否者“亚烃基(Alkylene) ^t指直链或支链的、饱和或不饱和的、脂 肪族二价基团。通常使用(Cx)亚烃基和(CX_Y)亚烃基，其中X和Y所指该链中的碳原子数。例 如，(C1^6)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-) 1,4-亚丁 -2-烯基(-CH2CH = CHCH2-)、2_ 甲基 1,4-亚丁基 (-CH2CH (CH3) CH2CH2-) ,1,5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等等。在特定的实施方案中，单独 的或与另一基团一起表示的“亚烃基”可为((VJ亚烃基、(CV15)亚烃基、(C1,)亚烃基、 (CV5)亚烃基或(Cu)亚烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“亚烃基”可为 (C1)亚烃基、(C2)亚烃基或(C3)亚烃基。“亚烃基(Alkylidene) ”意指通过双键连接至母分子的直链或支链的、饱和或不饱 和的、脂肪族基团。通常使用(Cx)亚烃基和(CX_Y)亚烃基，其中X和Y指该链中的碳原子 数。例如，(CV6)亚烃基包含亚甲基(=CH2)、亚乙基(=CHCH3)、亚异丙基(=C(CH3)2)、 亚丙基(=CHCH2CH3)、亚烯丙基(=CH-CH = CH2)等等。在特定的实施方案中，单独的或 与另一基团一起表示的“亚烃基”可为(C1-J亚烃基、(C^15)亚烃基、(Chq)亚烃基、(CV5)亚烃基或(Cd亚烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“亚烃基”可为(C1)亚 烃基、(C2)亚烃基或(C3)亚烃基。“炔基”意指包含至少一碳-碳三键的直链或支链的碳链(-C ε C-或-C Ε CR,其 中R是氢或另外的取代基)。炔基的实例包含乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔 基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“炔基”可为(C2_2(l)炔基、 (C2_15)炔基、(C2_1(l)炔基、(C2_5)炔基或(C2_3)炔基。可选择地，单独的或与另一基团一起表 示的“炔基”可为(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。“亚炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价碳链(-CRecr'-， 其中每个R和R'独立地是氢或另外的取代基)。亚炔基的实例包含乙炔-1，2-二基、丙 炔-1，3-二基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“亚炔基”可为 (C2-J亚炔基、(C2_15)亚炔基、(c2_10)亚炔基、(c2_5)亚炔基或(c2_3)亚炔基。可选择地，单 独的或与另一基团一起表示的“亚炔基”可为(C2)亚炔基、(C3)亚炔基或(C4)亚炔基。
“酰胺基”意指基团-C ( = 0) -NR-、-C ( = 0) -NRR‘、-NR-C ( = 0)-和 / 或-NR-C (= 0)R'，其中每个R和R'独立地是氢或另外的取代基。“氨基”意指具有两个另外的取代基的氮部分，其中，例如氢或碳原子连接至该 氮。例如，代表性的氨基包含-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NH ((C1^10)烃基)、-N ((C1,)烃 基)2、-NH (芳基)、-NH (杂芳基)、-N (芳基)2、-N (杂芳基)2等等。任选地，该两个取代基 与该氮一起也可形成环。除非另外指明，否则包含氨基部分的本发明的该化合物也可包含 其被保护的衍生物。适合氨基部分的保护基可包含乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基等等。“动物”包含人类、非人类哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等 等)和非哺乳动物(例如鸟等等)。“芳香族”意指其中组成原子构成不饱和环系统的部分，该环系统中所有的原子为 SP2杂化，和η电子的总数等于如+2。芳香环可以是环原子只有碳原子或可包含碳和非碳 原子(见“杂芳基”)。“芳基”意指单环或多环的集合环，其中每个环是芳香族的，或当与一个或多个环 稠合时，形成芳香集合环。如果一个或多个环原子不是碳(例如N、S)，该芳基是杂芳基。通 常使用(Cx)芳基和(CX_Y)芳基，其中X和Y指在该环中的碳原子数。在特定的实施方案中， 单独的或与另一基团一起表示的“芳基”可为(C3_14)芳基、(C3_1(l)芳基、(C3_7)芳基、(C8_1Q) 芳基或(c5_7)芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“芳基”可为(C5)芳基、(C6) 芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳基。如上所定义，“氮杂烃基”意指如上定义的烃基，只是其中形成该烃基链的一个或 多个碳原子用取代的或未取代的氮原子取代(-NR-或-NRR'，其中每个R和R'独立地是 氢或另外的取代基)。例如，(C1,)氮杂烃基意指包含1到10个碳和一个或多个氮原子的 链。“双环烃基”意指饱和或部分不饱和的稠合、螺旋或桥接的双环集合环。在特定的 实施方案中，单独的或与另一基团一起表达的“双环烃基”可为(c4_15)双环烃基、(C4,)双 环烃基、(C6,)双环烃基或(C8,)双环烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的 “双环烃基”可为(C8)双环烃基、(C9)双环烃基或(Cltl)双环烃基。“双环芳基”意指稠合、螺旋或桥接的双环集合环，其中包含该集合环的该环中的至少一环是芳香族的。通常使用(Cx)双环芳基和(CX_Y)双环芳基，其中X和Y指在该双环 集合环中的和直接连接至该环的碳原子数。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一 起表达的“双环芳基”可为(C4_15)双环芳基、(C4_1Q)双环芳基、(C6_1Q)双环芳基或(C8_1Q)双 环芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的“双环烃基”可为(C8)双环芳基、(C9) 双环芳基或(Cltl)双环芳基。本文所使用的“桥环(Bridgingring) ”和“桥环(bridgedring) ”意指键合另一个 环以形成具有双环或多环结构的化合物的环，其中两个环共有的两个环原子没有彼此直接 键合。具有桥环的常见化合物的非排他实例包含冰片、降莰烷、7-氧杂双环[2. 2. 1]庚烷等 等。该双环系统中的一环或两环也可包含杂原子。“氨基甲酰基”指基团-OC(O)NRR'，其中每个R和R'独立地是氢或另外的取代基。“碳环”意指由碳原子构成的环。“羰基”意指基团-C ( = 0)-和/或-C( = 0)R，其中R是氢或另外的取代基。应 注意，该羰基基团可用不同的取代基进一步取代，以形成不同的羰基，包括酸、酸性卤化物、 醛、酰胺、酯和酮。“羧基”意指基团_C( = 0)-0-和/或-((=0)_0R，其中R是氢或另外的取代基。 应注意，包含羧基部分的本发明的化合物包含其被保护的衍生物，即，其中氧用保护基取 代。适合的羧基部分的保护基包含苯甲基、叔丁基等等。如本文所使用的，“ cMet，，与“ c_Met，，、"MET，，、"Met，，、“肝细胞生长因子受体，，和其 他本领域技术人员所知的命名同义。“氰基”意指该基团-CN。“环烃基”意指非芳香族的、饱和或部分不饱和的单环、双环或多环集合环。通常 使用(Cx)环烃基和(CX_Y)环烃基，其中X和Y指该集合环中的碳原子数。例如，(c3_1Q)环 烃基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、双环[2. 2. 2]辛基、 金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2. 2. 1] 庚-1-基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“环烃基”可为(C3_14) 环烃基、(C3,)环烃基、(C3_7)环烃基、(C8,)环烃基或(C5_7)环烃基。可选择地，单独的或 与另一基团一起表达的“环烃基”可为(C5)环烃基、(C6)环烃基、(C7)环烃基、(C8)环烃基、 (C9)环烃基或(C10)环烃基。“亚环烃基”意指二价的、饱和或部分不饱和的单环、双环或多环集合环。通常使 用(Cx)亚环烃基和(CX_Y)亚环烃基，其中X和Y指在该集合环中的碳原子数。在特定的实 施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“亚环烃基”可为(C3_14)亚环烃基、(C3,)亚环 烃基、(c3_7)亚环烃基、(c8_1(l)亚环烃基或(c5_7)亚环烃基。可选择地，单独的或与另一基团 一起表示的“亚环烃基”可为(C5)亚环烃基、(C6)亚环烃基、(C7)亚环烃基、(C8)亚环烃基、 (C9)亚环烃基或(Cltl)亚环烃基。“疾病”具体地包含动物或其部分的任何不健康的状态，并包含可能由用于该动物 的医学或兽医治疗所导致或伴随的不健康的状态，即这种治疗的“副作用”。本文所使用的“稠环”意指键合另一环以形成具有双环结构的化合物的环，其中两 个环共有的环原子直接地彼此键合。常见稠环的非排他实例包含十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等等。具有稠环系统的化合物可为饱和的、部分饱和的碳环化合 物、杂环化合物、芳香族化合物、杂芳香族化合物等等。“卤代”意指氟、氯、溴或碘。“杂烃基”意指如本申请所定义的烃基，条件为该烃链中的一个或多个原子是杂原 子。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的「杂烃基」可为杂(C1J)烃基、 杂(Ch5)烃基、杂(CH0)烃基、杂(C1^5)烃基、杂(C1^3)烃基或一杂(CV2)烃基。可选择地， 单独的或与另一基团一起表示的“杂烃基”可为杂(C1)烃基、杂(C2)烃基或杂(C3)烃基。“杂芳基”意指单环、双环或多环的芳香基，其中至少一个环原子是杂原子且剩下 的环原子是碳。单环杂芳基包含但不限于具有5或6个环原子的环芳香基，其中至少一个 环原子是杂原子且剩下的环原子是碳。该氮原子可任选地被季铵化，且该硫原子可任选地 被氧化。本发明的杂芳基包含但不限于源自呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1， 2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑的那 些杂芳基。“杂芳基”也包含但不限于双环或三环，其中该杂芳环与一个或两个环稠合，该 一个或两个环独立选自由芳环、环烃基环、环烯基环和另一单环杂芳环或杂环烃基环组成 的组。这些双环或三环杂芳基包含但不限于源自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、 咪唑并W，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b] 吡啶、吲嗪、咪唑并[l，2a]吡啶、喹啉、异喹啉、呔嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、喷哚、异吲哚、吲 唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[l，5_a]吡啶、吡唑并[l，5_a]吡啶、咪 唑并[l，2-a]嘧啶、咪唑并[l，2-c]嘧啶、咪唑并[l，5-a]嘧啶、咪唑并[l，5_c]嘧啶、吡咯 并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2_b]吡啶、吡咯 并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[l，5-a]吡啶、批咯 并[l，2-b]哒嗪、吡咯并[l，2-c]嘧啶、吡咯并[l，2-a]嘧啶、吡咯并[l，2_a]吡嗪、三唑并 [1,5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪(phenothiazene)、吩噁嗪、1，2_ 二氢吡 咯并[3，2，l-hi]叼丨哚、喷嗪、吡啶并[l，2-a]吲哚和2 (IH)-吡啶酮的那些环。该双环或三 环杂芳环可经由该杂芳基本身或其所稠合的芳基、环烃基、环烯基或杂环烃基连接至母分 子。本发明的该杂芳基可为取代的或未取代的。在特定的实施方案中，单独的或与另一基 团一起表示的“杂芳基”可为杂(Q_13)芳基、杂(C2_13)芳基、杂(C2_6)芳基、杂(C3_9)芳基或 杂(C5_9)芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的“杂芳基”可为杂(C3)芳基、杂 (C4)芳基、杂(C5)芳基、杂(C6)芳基、杂(C7)芳基、杂(C8)芳基或杂(C9)芳基。“杂原子”意指非碳原子的原子。杂原子的特定实例包含但不限于氮、氧和硫。“杂原子部分”包含一个部分，其中连接该部分的原子不是碳。杂原子部分的实例 包含-NR-、-N+(0_) =、-0-、-S-或-S (0) 2_，其中R是氢或另外的取代基。“杂双环烃基”意指如本申请中所定义的双环烃基，条件为该环中的一个或多个原 子是杂原子。例如，如本申请中所使用的杂(C9_12)双环烃基包含但不限于3-氮杂-双环 [4. 1. 0]庚-3-基、2-氮杂-双环[3. 1. 0]己-2-基、3-氮杂-双环[3. 1. 0]己-3-基等 等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表示的“杂双环烃基”可为杂(C1,)双 环烃基、杂(C4_14)双环烃基、杂(C4_9)双环烃基或杂(C5_9)双环烃基。可选择地，单独的或 与另一基团一起表达的“杂双环烃基”可为杂(C5)双环烃基、杂(C6)双环烃基、杂(C7)双环 烃基、杂(C8)双环烃基或杂(C9)双环烃基。
“杂双环芳基”意指如本申请中所定义的双环芳基，条件为该环中的一个或多个原 子是杂原子。例如，如本申请中所使用的杂(C4_12)双环芳基包含但不限2-氨基-4-氧代-3， 4- 二氢喋啶-6-基、四氢异喹啉基等等。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起 表示的“杂双环芳基”可为杂(CV14)双环芳基、杂(C4_14)双环芳基、杂(C4_9)双环芳基或杂 (C5_9)双环芳基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“杂双环芳基”可为杂(C5)双 环芳基、杂(C6)双环芳基、杂(C7)双环芳基、杂(C8)双环芳基或杂(C9)双环芳基。“杂环烃基”意指如本申请中所定义的环烃基，条件为形成该环的原子中的一 个或多个是一杂原子，该杂原子独立地选自N、0或S。杂环烃基的非排他实例包含哌 啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯嗪基、1，4-二氮杂全氢甲乙双酮(1， 4-diazaperhydroepinyl) ,1,3- 二噁烷基、1，4_ 二噁烷基等等。在特定的实施方案中，单独 的或与另一基团一起表示的“杂环烃基”可为杂(C1,)环烃基、杂(C1J环烃基、杂(CV6)环 烃基、杂(C5_9)环烃基或杂(C2_6)环烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表达的“杂环 烃基”可为杂(C2)环烃基、杂(C3)环烃基、杂(C4)环烃基、杂(C5)环烃基、杂(C6)环烃基、 杂(C7)环烃基、杂(C8)环烃基或杂(C9)环烃基。“杂亚环烃基”意指如本申请中所定义的亚环烃基，条件为该环成员碳原子中的一 个或多个由杂原子取代。在特定的实施方案中，单独的或与另一基团一起表达的“杂亚环烃 基”可为杂(CV13)亚环烃基、杂(C1J亚环烃基、杂(C1J亚环烃基、杂(C5_9)亚环烃基或杂 (C2_6)亚环烃基。可选择地，单独的或与另一基团一起表示的“杂亚环烃基”可为杂(C2)亚 环烃基、杂(C3)亚环烃基、杂(C4)亚环烃基、杂(C5)亚环烃基、杂(C6)亚环烃基、杂(C7)亚 环烃基、杂(C8)亚环烃基或杂(C9)亚环烃基。“羟基”意指基团-0H。"IC5tl”意指可产生靶酶的50%抑制的抑制剂的摩尔浓度。“亚氨基”意指基团_CR( = NR')和/或-C( = NR' )_，其中每个R和R'独立 地是氢或另外的取代基。“异构体”指具有相同分子式但是在它们的原子的性质或键合顺序不同或在它们 的原子的空间排列不同的化合物。它们的原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构 体”。相互之间不是镜像的立体异构体称为“非对映体”，并且，是不能重叠的镜像的立体异 构体称为“对映体”或有时称为“光学异构体”。连接四个不同的取代基的碳原子称为“手性 中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映体形式。两种对映体形式的 混合物称为“消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2"-1对映体对，其中η是 手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以以单一非对映体存在或以称为“非 对映体混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以表征为 那个手性中心的绝对构型。绝对构型指连接到手性中心的取代基的空间排列。对映体通过 它们手性中心的绝对构型来表征，并且通过CahnJngold和I^relog的R-和S-次序规则来 描述。立体化学命名的惯例、确定立体化学的方法和立体异构体分离的方法是本领域公知 的(例如参见“Advanced OrganicChemistry (高等有机化学)”，第4版，三月，Jerry, John Wiley & Sons, New York,1992) 在两个其他部分之间的“提供X个原子间距的部分”和“提供X个原子间距的连接 体”指直接连接两个其他部分的原子链是X个原子的长度。当X被给定为一个范围(例如X1-X2)时，则原子链是至少&个原子的长度并且不超过&个原子的长度。应理解，原子链可 以由原子的组合形成，所述原子包括，例如碳、氮、硫和氧原子。此外，当化合价允许时，每个 原子可以任选地连接到一个或多个取代基。此外，原子链可以形成环的一部分。因此，在一 个实施方案中，在两个其他部分(R和R')之间的提供X个原子间距的部分可以由R-(L) X-R'表示，其中每个 L 独立地选自由 CR" R" ‘、NR〃 “、0、S、C0、CS、C = NR" “ ‘、SO、 SO2W及类似基团组成的组，其中R"、R" ‘、R"“和R"“‘中的任何两个或更多个可以 合在一起以形成取代的或未取代的环。“硝酸”意指基团-N02。“氧杂烃基”指如上所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或多个 用氧原子替换(-0-或-0R，其中R是氢或另外的取代基)。例如，氧杂(C1,)烃基指包含1 个和10个之间的碳和一个或多个氧原子的链。“氧代烃基”指如上所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或多个 用羰基替换(-C( = 0)-或-c( = 0)-R，其中R是氢或另外的取代基)。羰基可以是醛、酮、 酯、酰胺、酸或卤化酰基。例如，氧代(C1,)烃基指包含1个和10个之间的碳和一个或多个 羰基的链。“氧基(oxy)”指基团-0-或-0R，其中R是氢或另外的取代基。因此应注意，氧基 可以用多种取代基进一步取代以形成不同的氧基，其包括羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基 或羰氧基。“药学上可接受的”指用于制备一般来说安全的、无毒的并且既不是生物上也不是 其它方面不合需要的药物组合物的那些，并且包括兽医使用以及人类药用可接受的那些。术语“药学上可接受的赋形剂”意指通常用于制备药物组合物的那些赋形剂，且其 应为药学上纯的且在所使用的量上是无毒的。它们通常是固体、半固体或液体物质，可做为 该活性成分的媒介物或介质，或辅助该组合物的储存、施用或制备。药学上可接受的赋形剂 的一些实例可于 Remington's Pharmaceutical kiences (雷明顿药物科学)和 Handbook ofPharmaceutical Excipients (赋形剂手册)中找到，该赋形剂包括稀释剂、媒介物、载 体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增甜剂、调味剂、凝胶基质、持续释放基质、 稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂以及其他。“药学上可接受的盐”指是如上所定义的药学上可接受的且具有所需的药理学活 性的本发明的化合物的盐。这种盐包括由无机酸或由有机酸形成的酸加成盐，无机酸诸如 盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的无机酸；有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊 烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯 甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羟 基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2. 2. 2] 辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、 三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏 康酸以及类似的有机酸。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，它可以在当存在的酸性质子能够与无机碱或 有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化 钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺以及类似的有机碱。“多核环”包括二环和多环的环。包含多核环的各个环可以是稠环、螺环或桥环。“前药”指体内经代谢可转化为根据本发明的抑制剂的化合物。前药自身可具有或 也可没有关于给定靶蛋白的活性。例如，包含羟基的化合物可以作为酯来施用，该酯体内通 过水解转化为羟基化合物。可以体内转化为羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、 乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来 酸酯、亚甲基-双-b_羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲 磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯以 及类似的酯。相似地，包含胺基的化合物可以作为酰胺施用，酰胺体内通过水解转化为胺化 合物。“被保护的衍生物”指其中一个或多个活性位点用保护基封闭的抑制剂的衍生物。 被保护的衍生物用于制备抑制剂，或本身可有作为抑制剂的活性。合适保护基的综合列表 可参见 T. W. Greene, Protecting Groups inOrganic Synthesis (有机合成中的保护基)， 第 3 版，John Wiley & Sons, Inc. 1999。“环”和“集合环”指碳环或杂环体系，并且包括芳族体系和非芳族体系。所述体系 可以是单环、二环或多环。此外，对于二环和多环体系，包含多核环的各个环可以是稠环、螺 环或桥环。“受治疗者”和“患者”包括人、非人的哺乳动物(例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、 猪、鹿以及类似动物)和非哺乳动物(例如鸟以及类似动物)。“体内可转化为氢的取代基”指通过酶学或化学方法可转化为氢原子的任何基团， 酶学或化学方法包括但不限于水解和氢解。实例包括可水解基团，诸如酰基、具有氧羰基的 基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯硫基(o-nitrophenylsulfenyl)、三甲基硅烷基、四氢 吡喃基、二苯基氧膦基以及类似基团。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基以及类 似基团。具有氧羰基的基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基[(CH3) 3C-0C0-]、苄氧羰基、 对甲氧基苄氧羰基、乙烯氧羰基、(对甲苯磺酰基)乙氧羰基以及类似基团。合适的氨 基酸残基的实例包括氨基酸残基本身和用保护基保护的氨基酸残基。合适的氨基酸残基 包括但不限于以下氨基酸的残基Gly (甘氨酸)、Ala (丙氨酸；CH3CH(NH2)⑶-)、Arg (精氨 酸)、Asn (天冬酰胺)、Asp (天冬氨酸)、Cys (半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His (组氨酸)、 IIe (异亮氨酸)、Leu (亮氨酸；(CH3) 2CHCH2CH(NH2) C0-)、Lys (赖氨酸)、Met (蛋氨酸)、 Phe (苯丙氨酸),Pro (脯氨酸),Ser(丝氨酸)、Thr (苏氨酸)、Trp (色氨酸)、Tyr (酪氨 酸)、Val (缬氨酸)、Nva (正缬氨酸)、Hse (高丝氨酸)、4_Hyp (4_羟基脯氨酸)、5_Hyl (5_羟 基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala。合适的保护基的实例包括通常在肽合成中使用的 那些保护基，包括酰基(诸如甲酰基和乙酰基)、芳基甲基氧羰基(诸如苄氧羰基和对硝 基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]以及类似基团。合适的肽残基包括含有2个 至5个并且任选地2个至3个上述氨基酸残基的肽残基。这样的肽残基的实例包括但不 限于，诸如 Ala-Ala[CH3CH(NH2) CO-NHCH(CH3) C0-]、Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly,Ala-Met,Met-Met,Leu-Met和Ala-Leu的肽的残基。这些氨基酸残基或肽残 基可以以D型、L型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸残基和肽残基可具有不 对称碳原子。具有不对称碳原子的合适氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Wie、Trp、Nva、Val、Met、Ser、LyS、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一个或多个组成氨 基酸残基的肽残基，所述氨基酸残基具有不对称碳原子。合适的氨基酸保护基的实例包括 通常在肽合成中使用的那些保护基，所述保护基包括酰基(诸如甲酰基和乙酰基)、芳基甲 基氧羰基(诸如苄氧羰基和对硝基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]以及类似基团。 “体内可转化为氢的”取代基的其他实例包括可还原消除的可氢解基团(hydrogenolyzable group)。合适的可还原消除的可氢解基团的实例包括但不限于芳基磺酰基(诸如邻甲苯磺 酰基)；用苯基或苄氧基取代的甲基(诸如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧羰基 (诸如苄氧羰基和邻甲氧基-苄氧羰基)；和卤代乙氧羰基(诸如β，β，三氯乙氧羰 基和β-碘乙氧羰基)。“取代或未取代”指给定部分可以仅由氢取代基通过可用的化合价(available valency)组成(未取代的)或可通过可用的化合价进一步包括一个或多个非氢取代基(取 代的)，它们不用给定部分的名称另外指定。例如，异丙基是用-CH3取代的1，2_亚乙基部 分的实例。一般来说，非氢取代基可以是可连接到指定被取代的给定部分的原子的任何取 代基。取代基的实例包括但不限于醛、脂环、脂肪族、(C1,)烃基、亚烃基、亚烃基、酰胺、氨 基、氨基烃基、芳香族、芳基、二环烃基、二环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烃基、 亚环烃基、酯、商代、杂二环烃基、杂亚环烃基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烃基、氧代、羟基、 亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烃基和氧代烃基部分，它们每个还可任选地为取代的或未取代的。 在一个特定的实施方案中，取代基的实例包括但不限于氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟 基、羰氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳氧基、杂(C1,)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、 (C1,)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、 羟基(CH0)烃基、羰基(CH0)烃基、硫代羰基(CH0)烃基、磺酰基(C1,)烃基、亚硫酰基 (Ch0)烃基、(CH0)氮杂烃基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃 基(U烃基、芳基(Ch0)烃基、杂(CH0)芳基(C1^5)烃基、(C9_12) 二环芳基(C1^5)烃基、杂 (C8_12) 二环芳基(CV5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C9_12) 二环烃基、杂(C3_12) 二 环烃基、(c4_12)芳基、杂(C1,)芳基、(c9_12) 二环芳基和杂(c4_12) 二环芳基。此外，取代基自 身由另外的取代基任选地取代。在一个特定的实施方案中，另外的取代基的实例包括但不 限于氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳氧基、杂(C1,) 芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚硫 酰基、(CH0)烃基、卤代(CH0)烃基、羟基(CH0)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰基(C1,)烃 基、磺酰基(Ch0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、(CH0)氮杂烃基、亚氨基(C1,)烃基、(C3_12) 环烃基(CV5)烃基、杂(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃 基、(C9_12) 二环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12) 二环芳基(C1^5)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环 烃基、(C9_12) 二环烃基、杂(C3_12) 二环烃基、(C4_12)芳基、杂(Ch0)芳基、(C9_12) 二环芳基和 杂(C4_12) 二环芳基。“亚硫酰基”指基团-SO-和/或-S0-R，其中R是氢或另外的取代基。应注意， 亚硫酰基可用多种取代基进一步取代以形成不同的亚硫酰基，其包括亚磺酸、亚磺酰胺 (sulfinamide)、亚磺酰酯和亚砜。“磺酰基”指基团-SO2-和/或-SO2-R,其中R是氢或另外的取代基。应注意，磺酰 基可用多种取代基进一步取代以形成不同的磺酰基，其包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
23
“治疗有效量”指当施用于动物以治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的量。“硫代”指用硫取代氧，并且包括但不限于含有-SR、-S-和=S的基团。
‘硫代烃基”指如上所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或多彳 用硫原子替换(-S-或-S-R，其中R是氢或另外的取代基)。例如，硫代(C1,)烃基指含有 1个和10个之间的碳原子和一个或多个硫原子的链。
‘硫代羰基”指基团_C(=幻-和/或-C( = S)-R，其中R是氢或另外的取代基。
应注意，硫代羰基可用多种取代基进一步取代以形成不同的硫代羰基，其包括硫代酸、硫代 酰胺、硫代酸酯和硫酮。“治疗(treatment) ”或“治疗(treating) ”指本发明化合物的任何施用，并且包 括(1)预防疾病在可能易患该疾病但是还没有经受或呈现出该疾病的病理学或症状 学的动物中出现，(2)抑制经受或呈现出疾病的病理学或症状学的动物中的疾病(即阻止病理学和 /或症状学的进一步发展)，或(3)缓解正经受或呈现出疾病的病理学或症状学的动物中的疾病(即逆转病理学 和/或症状学)。应注意，关于本文所提供的所有的定义，从可包括所指定取代基之外的另外的取 代基这个意义上说，这些定义应该被理解为开放性的。因此，C1烃基表示有一个碳原子，但 是不表示碳原子上的取代基是什么。因此，(C1)烃基包括甲基(即-CH3)以及-CRR' R"， 其中R、R'和R"各自独立地为氢或另外的取代基，其中连接到碳的原子是杂原子或氰基。 因此例如，CF3、CH2OH和CH2CN都是(C1)烃基。类似地，诸如烃基氨基以及类似物的术语包 括二烃基氨基和类似物。具有用虚线键表示的式的化合物意在包括任选地具有零个、一个或多个双键的 式，如以下所示例和示出
权利要求
1. 一种具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐
2.
3.
4.根据权利要求1所述的化合物，具有下式(C3_12)环烃基(Ch0)烃基、芳基(CH0)烃基、杂(C1,)芳基(C1^5)烃基、(C9_12)双环芳基 (CV5)烃基、杂(C8_12)双环芳基(CV5)烃基、杂(Ch0)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃 基、(C9_12)双环烃基、杂(C3_12)双环烃基、(C4_12)芳基、杂(C4_10)芳基、(C9_12)双环芳基和杂 (C4_12)双环芳基组成的组，每个是取代或未取代的。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
6.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
7.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
8.根据权利要求1所述的化合物，具有下式其中R2O选自由氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1,)烃氧基、(C4_12)芳 氧基、杂(C1,)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1,)烃基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚硫酰基、(C1,)烃基、卤代(C1,)烃基、羟基(C1,)烃基、羰基(C1,)烃基、硫代羰 基(Ch0)烃基、磺酰基(CH0)烃基、亚硫酰基(CH0)烃基、氮杂(C1,)烃基、(C1,)氧杂烃 基、(Ch0)氧代烃基、亚氨基(CH0)烃基、(C3_12)环烃基(C1^5)烃基、杂(C3_12)环烃基(C1,) 烃基、芳基(Ch0)烃基、杂(CH0)芳基(CV5)烃基、(C9_12)双环芳基(C1^5)烃基、杂(C8_12) 双环芳基(C1^5)烃基、杂(CH0)烃基、(C3_12)环烃基、杂(C3_12)环烃基、(C9_12)双环烃基、杂 (c3_12)双环烃基、(c4_12)芳基、杂(C4_1Q)芳基、(c9_12)双环芳基和杂(c4_12)双环芳基组成的 组，每个是取代或未取代的。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
10.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
11.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
12.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
13.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
14.根据权利要求1所述的化合物，具有下式
15.根据权利要求1-6和8-14中任一项所述的化合物，其中R1具有下式
16.根据权利要求1-6和8-15中任一项所述的化合物，其中&是氢。
17.根据权利要求1-12、15和16中任一项所述的化合物，其中民不存在。
18.根据权利要求1和15-17中任一项所述的化合物，其中R4选自由氢、卤代和取代或 未取代的(C")烃基组成的组。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中&选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中&选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R7选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中化选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中&选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
24.根据权利要求1-7和10-23中任一项所述的化合物，其中Rltl具有下式
25.根据权利要求I-M中任一项所述的化合物，其中R11选自由氢、卤代和取代或未取 代的(C")烃基组成的组。
26.根据权利要求1-10和15-25中任一项所述的化合物，其中R12不存在。
27.根据权利要求1-10和15-26中任一项所述的化合物，其中R13不存在。
28.根据权利要求1_9、11、12和15-27中任一项所述的化合物，其中R14选自由氢、卤 代和取代或未取代的(C^3)烃基组成的组。
29.根据权利要求1-9、11、12和15-28中任一项所述的化合物，其中R15不存在。
30.根据权利要求1-12和15-29中任一项所述的化合物，其中R16不存在。
31.根据权利要求4和15-30中任一项所述的化合物，其中R17选自由氢、卤代和取代 或未取代的(C")烃基组成的组。
32.根据权利要求4和15-31中任一项所述的化合物，其中Rw选自由氢、卤代和取代 或未取代的(C")烃基组成的组。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中I^19是取代或未取代的(CV5)烃基。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R19是取代或未取代的(C3_6)环烃基。
35.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R19是取代或未取代的环丙基。
36.根据权利要求8和15-35中任一项所述的化合物，其中选自由氢、卤代、取代或 未取代的(C1J烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C3_12)环烃基、取代或未取代 的杂(c4_1(l)芳基、取代或未取代的羟基(Ch6)烃基和取代或未取代的杂(C3_6)环烃基(Ch) 烃基组成的组。
37.根据权利要求8和15-35中任一项所述的化合物，其中R2tl是氢。
38.根据权利要求8和15-35中任一项所述的化合物，其中R2tl是甲基。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物处于药学上可接受盐 的形式。
40.一种药物组合物，其包含权利要求1-39中任一项所述的化合物；和药学上可接受 的赋形剂。
41.一种药盒，其包含权利要求1-39中任一项所述的化合物；和说明书，其包含一种或多种形式的信息，所述信息选自由指示所述化合物将被施用于 的疾病状态、所述化合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用所述化合物的使用说明组 成的组。
42.一种制品，其包含权利要求1-39中任一项所述的化合物；和 包装材料。
43.一种治疗方法，其包括向受治疗者施用权利要求1-39中任一项所述的化合物。
44.一种抑制cMET的方法，其包括使cMET与权利要求1_39中任一项所述的化合物接触。
45.一种抑制cMET的方法，其包括使权利要求1-39中任一项所述的化合物存在于受治 疗者中，以体内抑制cMET。
46.一种抑制cMET的方法，其包括向受治疗者施用第一化合物，所述第一化合物体内转变成第二化合物，其中所述第二化合物体内抑制CMET，所述第二化合物是根据权利要求 1-39中任一项所述的化合物。
47.一种治疗疾病状态的方法，cMET对所述疾病状态具有引起所述疾病状态的病理和 /或症状的活性，所述方法包括使对所述疾病状态的治疗有效量的权利要求1-39中任一项 所述的化合物存在于受治疗者中。
48.一种治疗疾病状态的方法，cMET对所述疾病状态具有引起所述疾病状态的病理和 /或症状的活性，所述方法包括向受治疗者施用权利要求1-39中任一项所述的化合物，其 中所述化合物以对所述疾病状态的治疗有效量存在于所述受治疗者中。
49.一种治疗疾病状态的方法，cMET对所述疾病状态具有引起该疾病状态的病理和/ 或症状的活性，所述方法包括向受治疗者施用第一化合物，所述第一化合物体内转变成第 二化合物，其中所述第二化合物体内抑制cMET，所述第二化合物是权利要求1-39中任一项 所述的化合物。
50.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中所述疾病状态选自由癌症、动脉粥 样硬化和肺纤维化组成的组。
51.根据权利要求50中所述的方法，其中所述癌症选自由胃癌、肺癌、结肠癌、乳癌和 其他实体肿瘤组成的组。
52.一种根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其用作药物。
53.权利要求1-39中任一项所述的化合物用于抑制cMET的用途。
54.权利要求1-39中任一项所述的化合物用于治疗疾病状态的用途，cMET对所述疾病 状态具有引起所述疾病状态的病理和/或症状的活性。
55.权利要求1-39中任一项所述的化合物用于治疗癌症的用途。
全文摘要
提供下式的化合物，该化合物用于cMET其中该变量如本文定义。也提供包含这种化合物的药物组合物、药盒以及制品；有用于制备该化合物的方法以及中间物；以及使用所述化合物的方法。
文档编号A61K31/437GK102124005SQ200980131456
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月14日 优先权日2008年8月14日
发明者J·A·斯塔福特, J·C·布雷西, J·D·劳森, L·科克, M·B·沃雷斯, M·科曼德拉, P·艾里克森, S·达斯, 储少嵩, 张志远 申请人:武田药品工业株式会社
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