单芳基氨基四氢化萘类的制作方法
专利名称：单芳基氨基四氢化萘类的制作方法
单芳基氨基四氢化萘类本发明涉及新的(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸类，它们的制备， 含有它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵 连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞 (CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素&受体中的一种并且在涉及变 应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata 等，FEBS Lett 459 195-199，1999)。已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的 PGD2-刺激的趋化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介导嗜酸性 粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，诱 导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高组胺由 嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 :1沘3_1四0)。编码 CRTH2 的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮 炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。这些发现表明，CRTH2 在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性 炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎和特应性皮炎。本发明涉及式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求1所述的化合物，其是如式IA中描述的00-对映体
5.权利要求4所述的化合物，其中R1是氢。
6.权利要求4所述的化合物，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由以下组成 的组(1)卤素；(2)低级烷基；(3)被氟取代的低级烷基；(4)环烷基；(5)被低级烷基取代的低级环烷基；(6)低级杂环烷基；(7)低级烷酰基；(8)低级烷氧基；(9)低级环烷氧基；(10)低级烷基亚磺酰基；(11)低级烷基磺酰基；(12)低级环烷基磺酰基；(13)低级烷基氨基；和(14)低级二烷基氨基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R溴。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R 基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是三氟甲 基，二氟甲基，1，1- 二氟乙基或氟甲基。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是环丙基，2或R3中的至少一个是氟，氯或 2或R3中的至少一个是甲基，乙环丁基，环戊基或环己基。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是1-甲 基-环丙基或1-乙基-环丙基。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是哌啶基， 哌嗪基或吡咯烷基。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是丙酰基或乙酰基。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲氧基， 乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是环丁氧基或环戊氧基。
17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲基亚 磺酰基，乙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，异丙基磺酰基，叔丁基 磺酰基，环丙基磺酰基，环丁基磺酰基或环戊基磺酰基。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲基磺 酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
19.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲基氨 基，乙基氨基，异丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基或甲基异丙基氨基。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是三氟甲基。
21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2和R3不都是氟。
22.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2和R3不都是卤素。
23.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2和R3不都是甲基。
24.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个既不是卤 素也不是甲基。
25.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组{(R) -5-[ (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R)-5-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R) -5-[(3,5-双甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R) -5-[ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[(3,5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[(3，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；KR酸；KR酸；((R 氢-萘_ KR 氢-萘_ ((R 氢-萘_ ((R6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；KR 氢-萘_ KR 氢-萘_ ((RKR基}_乙酸；KR-5-[(3，5-二氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙-5-[(3，5-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙-5- {甲基-[3-(丙-2-亚磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，6，7，8-四 1-基氧基)-乙酸；-5_[ (3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 1-基氧基}-乙酸；-5- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四 1-基氧基)-乙酸；-5- {甲基-[3- (2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，-5-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_氨基]-5，6，7，8_四 1-基氧基}-乙酸；-5-[ (3-二乙基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 1-基氧基}-乙酸；-5- {[3-(异丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基} _5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；(00-5-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8_四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{00-5-[(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；和{(R)-5_[ (3-环戊基氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
26.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组{(R)-5-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘基氧 基}_乙酸；-5-[(3,5-双甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧-5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-ι-基氧基}_乙酸；{(R) -5-[ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[(3,5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；((R) -5- {甲基-[3-(丙-2-亚磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R) -5- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；((R) -5- {甲基-[3- 甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5， 6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；{(R)-5-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{[3-(异丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_5，6， 7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；(00-5-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；KR)-5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{00-5-[(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；和{(R)-5-[(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
27.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组 [(R) -5- (3，5- 二氯-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5- 二甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5- 二氟-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R)-5-[3-(1,1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-ι-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (3，5- 二叔丁基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙 酸；和[(R) -5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
28.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组[(R) -5- (3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R)-5-[3-(1,1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (3，5- 二叔丁基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙 酸；和[(R) -5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
29.根据权利要求25至观中任一项所述的化合物的药用盐。
30.根据权利要求25至观中任一项所述的化合物的药用酯。
31.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰 基)_甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸。
32.权利要求1所述的化合物，其是(00-5-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲 基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
33.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨 基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
34.权利要求1所述的化合物，其是(00-5-{甲基-[3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三 氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
35.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5- [ (3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲 基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
36.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3,5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨 基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
37.权利要求1所述的化合物，其是((R)-5- {[3- (1，1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯 磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
38.权利要求1所述的化合物，其是[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6， 7,8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求4的式IA化合物和式IB化合物
40.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求4的化合物和 药用载体。
41.用作治疗活性物质的根据权利要求1至39中任一项所述的化合物。
42.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防可用CRTH2 受体拮抗剂治疗的疾病。
43.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗性和/或预防性治疗可用CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性炎 症，变应性鼻炎或特应性皮炎。
45.如上定义的发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3在详细描述的说明书和权利要求书中定义。另外，本发明涉及制备和使用式(I)化合物以及含有这样的化合物的药物组合物的方法。式(I)化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可用于治疗与该受体有关的疾病和病症如哮喘。
文档编号A61K31/40GK102149676SQ200980131486
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月5日 优先权日2008年8月15日
发明者保罗·吉莱斯皮, 昀宏英, 林泰安, 潘松, 罗伯特·阿兰·小古德诺尔, 苏松塞, 让-巴普蒂斯特·布朗克, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚, 陈力 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
单芳基氨基四氢化萘类本发明涉及新的(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸类，它们的制备， 含有它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂的用途。前列腺素D2(P⑶2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵 连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞 (CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素&受体中的一种并且在涉及变 应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata 等，FEBS Lett 459 195-199，1999)。已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的 PGD2-刺激的趋化性(Hirai 等，J Exp Med 193 :255-261,2001) 此外，CRTH2 介导嗜酸性 粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais 等，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，诱 导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol 175 :6531-6536)，以及提高组胺由 嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34 :1沘3_1四0)。编码 CRTH2 的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，269H697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加也已经与特应性皮 炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，四72_2979，2000)。这些发现表明，CRTH2 在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性 炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎和特应性皮炎。本发明涉及式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求1所述的化合物，其是如式IA中描述的00-对映体
5.权利要求4所述的化合物，其中R1是氢。
6.权利要求4所述的化合物，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由以下组成 的组(1)卤素；(2)低级烷基；(3)被氟取代的低级烷基；(4)环烷基；(5)被低级烷基取代的低级环烷基；(6)低级杂环烷基；(7)低级烷酰基；(8)低级烷氧基；(9)低级环烷氧基；(10)低级烷基亚磺酰基；(11)低级烷基磺酰基；(12)低级环烷基磺酰基；(13)低级烷基氨基；和(14)低级二烷基氨基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R溴。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R 基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是三氟甲 基，二氟甲基，1，1- 二氟乙基或氟甲基。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是环丙基，2或R3中的至少一个是氟，氯或 2或R3中的至少一个是甲基，乙环丁基，环戊基或环己基。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是1-甲 基-环丙基或1-乙基-环丙基。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是哌啶基， 哌嗪基或吡咯烷基。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是丙酰基或乙酰基。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲氧基， 乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是环丁氧基或环戊氧基。
17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲基亚 磺酰基，乙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，异丙基磺酰基，叔丁基 磺酰基，环丙基磺酰基，环丁基磺酰基或环戊基磺酰基。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲基磺 酰基氨基或乙基磺酰基氨基。
19.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是甲基氨 基，乙基氨基，异丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基或甲基异丙基氨基。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个是三氟甲基。
21.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2和R3不都是氟。
22.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2和R3不都是卤素。
23.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2和R3不都是甲基。
24.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2或R3中的至少一个既不是卤 素也不是甲基。
25.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组{(R) -5-[ (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R)-5-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R) -5-[(3,5-双甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R) -5-[ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[(3,5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；{(R)-5-[(3，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；KR酸；KR酸；((R 氢-萘_ KR 氢-萘_ ((R 氢-萘_ ((R6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；KR 氢-萘_ KR 氢-萘_ ((RKR基}_乙酸；KR-5-[(3，5-二氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙-5-[(3，5-二甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙-5- {甲基-[3-(丙-2-亚磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，6，7，8-四 1-基氧基)-乙酸；-5_[ (3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 1-基氧基}-乙酸；-5- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四 1-基氧基)-乙酸；-5- {甲基-[3- (2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，-5-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_氨基]-5，6，7，8_四 1-基氧基}-乙酸；-5-[ (3-二乙基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 1-基氧基}-乙酸；-5- {[3-(异丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基} _5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；(00-5-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8_四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{00-5-[(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；和{(R)-5_[ (3-环戊基氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
26.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组{(R)-5-[(3，5-二叔丁基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘基氧 基}_乙酸；-5-[(3,5-双甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧-5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-ι-基氧基}_乙酸；{(R) -5-[ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；{(R) -5-[(3,5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧 基}_乙酸；((R) -5- {甲基-[3-(丙-2-亚磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R) -5- {甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；((R) -5- {甲基-[3- 甲基-丙-2-磺酰基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基} -5， 6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；{(R)-5-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{[3-(异丙基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}_5，6， 7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；(00-5-{[3-(1，1-二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；{(R)-5_[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；((R)-5-{甲基-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基)_乙酸；KR)-5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{00-5-[(3-异丙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)_甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；和{(R)-5-[(3-乙氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
27.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组 [(R) -5- (3，5- 二氯-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5- 二甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5- 二氟-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R)-5-[3-(1,1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-ι-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (3，5- 二叔丁基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；[(R) -5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙 酸；和[(R) -5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
28.权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组[(R) -5- (3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；{(R)-5-[3-(1,1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8_四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；{(R)-5-[3-(1-甲基-环丙基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-5，6，7，8-四 氢-萘-1-基氧基}_乙酸；[(R) -5- (3，5- 二叔丁基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R) -5- (3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸； [(R)-5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基]-乙 酸；和[(R) -5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
29.根据权利要求25至观中任一项所述的化合物的药用盐。
30.根据权利要求25至观中任一项所述的化合物的药用酯。
31.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3-环戊磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰 基)_甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸。
32.权利要求1所述的化合物，其是(00-5-{甲基-[3-(丙-2-磺酰基)-5-三氟甲 基-苯磺酰基]-氨基} _5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
33.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨 基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
34.权利要求1所述的化合物，其是(00-5-{甲基-[3-(2-甲基-丙-2-磺酰基)-5-三 氟甲基-苯磺酰基]-氨基}-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
35.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5- [ (3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲 基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
36.权利要求1所述的化合物，其是{(R)-5-[(3,5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨 基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}_乙酸。
37.权利要求1所述的化合物，其是((R)-5- {[3- (1，1- 二氟-乙基)-5-三氟甲基-苯 磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8_四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
38.权利要求1所述的化合物，其是[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6， 7,8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求4的式IA化合物和式IB化合物
40.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求4的化合物和 药用载体。
41.用作治疗活性物质的根据权利要求1至39中任一项所述的化合物。
42.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防可用CRTH2 受体拮抗剂治疗的疾病。
43.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗性和/或预防性治疗可用CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性炎 症，变应性鼻炎或特应性皮炎。
45.如上定义的发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3在详细描述的说明书和权利要求书中定义。另外，本发明涉及制备和使用式(I)化合物以及含有这样的化合物的药物组合物的方法。式(I)化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可用于治疗与该受体有关的疾病和病症如哮喘。
文档编号A61K31/40GK102149676SQ200980131486
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月5日 优先权日2008年8月15日
发明者保罗·吉莱斯皮, 昀宏英, 林泰安, 潘松, 罗伯特·阿兰·小古德诺尔, 苏松塞, 让-巴普蒂斯特·布朗克, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚, 陈力 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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