2-氧代烷基-1-哌嗪-2-酮衍生物、其制备方法和治疗用途的制作方法
专利名称：2-氧代烷基-1-哌嗪-2-酮衍生物、其制备方法和治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及4- {2-[苯基-3，6- 二氢吡啶-1-基]-2-氧代烷基} 哌嗪_2_酮 和4- {2-[苯基-2，5- 二氢吡咯-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮衍生物，涉及其制备 及其治疗用途。本发明的化合物对p75N 神经营养蛋白(neurotrophine)受体具有亲和力。
背景技术：
神经营养蛋白所属的蛋白家族的生物学作用具体为细胞存活和分化。p75N 受体，是所有神经营养蛋白的受体，是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜 糖蛋白(W. J. Friedman 和 L. A. Greene,Exp. Cell. Res.，1999，253，131-142)。p75NTE 受体在 几种细胞类型中表达，且下述几种生物学功能被归于所述受体一方面，调节神经营养蛋白 对酪氨酸激酶(trk)受体的亲和力；另一方面，在trk不存在时，诱导通过细胞凋亡的细胞 死亡信号。而且，神经营养蛋白前体，前神经营养蛋白(proneurotrophine)能够以高亲和 力结合p75NTK，且被视为在神经元和某些细胞系中强力的p75N 依赖性细胞凋亡诱导物。在中枢神经系统的水平中，许多研究表明凋亡涉及几种病理状态，例如肌萎缩性 侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病等。还已知 p75N 在多种神经变性疾病如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症(ALQ中过表达(Longo F. M.等，Curr. Alzheimer Res. 2007 ；4 :503-506 ；Lowry K. S.等，Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001 ；2 :127-34)。研究结果表明ρ75·可能在导致缺血后凋亡性神经元死亡的机理中起主要作用 (P. P. Roux 等，J. Neurosci.，1999，19,6887-6896)。研究结果(V.Della-Bianca 等，J. Biol. Chem.，2001，276 :38拟9-33 和 S. Rabizadeh 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994，91，10703-10706)支持了 p75N 在朊病毒 蛋白感染诱导的(传播性海绵状脑病(transmissible spongiforn encephalopathy))或 者β淀粉样蛋白诱导的(阿尔茨海默病)神经元死亡中起重要作用的假说。ρ75ΝΤΕ受体还与Nogo受体相关，并涉及这些髓磷脂蛋白针对轴突生长的抑制作用 的信号传导。其结果是，Ρ75Ν 受体在神经元可塑性的调节和神经元-神经胶质的相互作用 中起着主要的作用，因而表示用于促进神经再生的治疗靶标的选择。除了神经系统疾病和神经变性疾病之外，还表明ρ75Ν 可在心血管病如动脉 粥样硬化和心肌缺血等中发挥作用(M. L. Bochaton-Pialat等，Am. J. Pathol.，1995， 146，1-6 ；H. Perlman, Circulation, 1997，95，981-987)。近来研究显示动脉粥样硬化损 害(atherosclerosis lesion)中p75N 及神经营养蛋白的表达和广泛性凋亡(massive apoptosis)的增加。几项研究还暗示p75 是炎症的介质(Rihl M.等，Ann. Rheum. Dis. 2005 :64(11) 1542-9 ；Raychaudhuri S. P. φ, Prog. Brain. Res. 2004 ； 146 :433-7, Tokuoka S.等，Br. J. Pharmacol. 2001，134 :1580-1586)。p75N 还在肿瘤生物学中发挥重要作用。已知多种化合物与trkA/NGF/p75N 系统发生相互作用或者具有NGF (神经生长因 子)型的活性。因此，专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，所述取代的嘧啶衍 生物具有NGF型活性和/或增大了 NGF对PC12细胞的活性。专利申请WO 03/104225描述了对p75N 受体显示亲和力的化合物。这些化合物 发生高度的代谢，并显示高百分率的hERG基因(human Ether a go-go Related Gene)抑 制。hERG基因编码钾离子通道的KvIl. 1.蛋白。已知该蛋白质对心脏的电活性有 作用。当经药物作用抑制所述通道传导通过细胞膜的电流的能力时，可导致潜在的致命 病症，称为QT综合征。一些药物已经抑制该蛋白，同时也带来了作为不良副作用的并 发猝死风险。这使得hERG抑制成为药物管制和药物研发中的重要课题(Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M(March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440(7083) :463-9)。
发明内容
本发明主题是对p75NTK受体的显示亲和力的新化合物，其不具有现有技术化合物 所具有的高代谢和强hERG抑制的缺点。因此，它显示出用于开发新型药物的优点。本发明的主题是对应于下式(I)的化合物
权利要求
1.碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物
2.权利要求1的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中R4和R5可为相同或不同，位于 任何可用的位置，且独立地为CONH2、C0NR6R7或NHC0R。
3.权利要求1的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中 -m是 1 ；-A是
4.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中Rl不是H。
5.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中Rl在2_，3-或4-位， 且为氯原子或CF3基团，而R2是氢或3-或4-C1。
6.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中R3是吡啶-2-基或嘧 啶-2-基，均由权利要求1所定义的R4和R5所取代。
7.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中η= 1。
8.前述权利要求1和3至7任一项的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中 Rl 是 3-CF3 ；R2是4-氯；R3是5-CF3取代的吡啶-2-基；且 η = 1。
9.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，选自化合物1 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基} -1- (5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物2 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基} -1- (5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物3 4- {2- [4- (4-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (5-三 氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物4 4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基} -1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物5 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基}-1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物6 4- {2- [4- (4-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(吡 啶-2-基)_哌嗪-2-酮；化合物7 4-{2-[4-(2,3- 二氯苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物8 4- {2- [4- (4-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (6-氯 吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物9 4- {2- [4- (3-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (5-三 氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物10 4- {2- W- (4-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶基]_2_氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物11 4- {2- W- (3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶基]_2_氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物12 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基}-1-吡啶-3-基-哌嗪-2-酮；化合物13 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二 氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-2-酮；化合物14 4-{2-氧代-2-[5-(3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物15 4- {2-氧代-2-[4- (3-三氟甲氧基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基} -1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物16 4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2，5- 二氢吡咯-1-基]-2-氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物17 4- {2- W- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3,6- 二氢-2H-吡啶-1-基]_2_氧 代乙基}-1-(5_三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物18 4- {2- W- (3-甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物19 4- {2- [4-苯基-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (5-三氟 甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物20 4-{2-氧代，3- 二氯苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物21 4-{2-氧代-2-[5-(3-甲氧基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶基]乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮。
10.制备前述任一项权利要求的式(I)化合物的方法，其中A，B, m, n, R3如上所定义， 包括将式(IV)化合物与通式(V)化合物在碱存在下反应的步骤，其中式(IV)化合物为
11.碱形式或酸加成盐形式的式(IV)化合物
12.药物，其特征在于其包含权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或者该化合物与 药用酸的加成盐。
13.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或者其药 用盐，以及至少一种药用赋形剂。
14.权利要求1至9中任一项的化合物，其用于制备用于预防或治疗下述疾病的药物 中枢或外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、唐 氏综合征、朊病毒病、遗忘症、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、肌萎缩性侧索硬化症、 多发性硬化症、心血管病症、缺血后心脏损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心脏缺血、脑梗 塞；外周神经病、视神经损伤和视网膜损伤、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变 性、脊索创伤、颅创伤、动脉粥样硬化；狭窄、瘢痕形成障碍、脱发、癌症、肿瘤、转移、白血病、 呼吸系统疾病、肺炎、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤疼痛、躯体痛、内脏疼痛和神经 疼痛、慢性神经性和炎症性疼痛、自身免疫病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节 炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松症。
15.权利要求14的化合物，其具有抑制独立于ρ75Ν 受体配体的ρ75Ν 受体二聚化的 能力。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的4-{2-[苯基-3，6-二氢吡啶-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮和4-{2-[苯基-2，5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮衍生物，其中A，B，m，R3和n如权利要求1中所定义。本发明还涉及其制备并涉及其治疗用途。
文档编号A61P25/00GK102124001SQ200980131553
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者弗朗索瓦·博诺, 桑德里尼·德尔巴里-戈萨特, 马科·巴罗尼 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及4- {2-[苯基-3，6- 二氢吡啶-1-基]-2-氧代烷基} 哌嗪_2_酮 和4- {2-[苯基-2，5- 二氢吡咯-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮衍生物，涉及其制备 及其治疗用途。本发明的化合物对p75N 神经营养蛋白(neurotrophine)受体具有亲和力。
背景技术：
神经营养蛋白所属的蛋白家族的生物学作用具体为细胞存活和分化。p75N 受体，是所有神经营养蛋白的受体，是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜 糖蛋白(W. J. Friedman 和 L. A. Greene,Exp. Cell. Res.，1999，253，131-142)。p75NTE 受体在 几种细胞类型中表达，且下述几种生物学功能被归于所述受体一方面，调节神经营养蛋白 对酪氨酸激酶(trk)受体的亲和力；另一方面，在trk不存在时，诱导通过细胞凋亡的细胞 死亡信号。而且，神经营养蛋白前体，前神经营养蛋白(proneurotrophine)能够以高亲和 力结合p75NTK，且被视为在神经元和某些细胞系中强力的p75N 依赖性细胞凋亡诱导物。在中枢神经系统的水平中，许多研究表明凋亡涉及几种病理状态，例如肌萎缩性 侧索硬化症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病等。还已知 p75N 在多种神经变性疾病如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症(ALQ中过表达(Longo F. M.等，Curr. Alzheimer Res. 2007 ；4 :503-506 ；Lowry K. S.等，Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001 ；2 :127-34)。研究结果表明ρ75·可能在导致缺血后凋亡性神经元死亡的机理中起主要作用 (P. P. Roux 等，J. Neurosci.，1999，19,6887-6896)。研究结果(V.Della-Bianca 等，J. Biol. Chem.，2001，276 :38拟9-33 和 S. Rabizadeh 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994，91，10703-10706)支持了 p75N 在朊病毒 蛋白感染诱导的(传播性海绵状脑病(transmissible spongiforn encephalopathy))或 者β淀粉样蛋白诱导的(阿尔茨海默病)神经元死亡中起重要作用的假说。ρ75ΝΤΕ受体还与Nogo受体相关，并涉及这些髓磷脂蛋白针对轴突生长的抑制作用 的信号传导。其结果是，Ρ75Ν 受体在神经元可塑性的调节和神经元-神经胶质的相互作用 中起着主要的作用，因而表示用于促进神经再生的治疗靶标的选择。除了神经系统疾病和神经变性疾病之外，还表明ρ75Ν 可在心血管病如动脉 粥样硬化和心肌缺血等中发挥作用(M. L. Bochaton-Pialat等，Am. J. Pathol.，1995， 146，1-6 ；H. Perlman, Circulation, 1997，95，981-987)。近来研究显示动脉粥样硬化损 害(atherosclerosis lesion)中p75N 及神经营养蛋白的表达和广泛性凋亡(massive apoptosis)的增加。几项研究还暗示p75 是炎症的介质(Rihl M.等，Ann. Rheum. Dis. 2005 :64(11) 1542-9 ；Raychaudhuri S. P. φ, Prog. Brain. Res. 2004 ； 146 :433-7, Tokuoka S.等，Br. J. Pharmacol. 2001，134 :1580-1586)。p75N 还在肿瘤生物学中发挥重要作用。已知多种化合物与trkA/NGF/p75N 系统发生相互作用或者具有NGF (神经生长因 子)型的活性。因此，专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，所述取代的嘧啶衍 生物具有NGF型活性和/或增大了 NGF对PC12细胞的活性。专利申请WO 03/104225描述了对p75N 受体显示亲和力的化合物。这些化合物 发生高度的代谢，并显示高百分率的hERG基因(human Ether a go-go Related Gene)抑 制。hERG基因编码钾离子通道的KvIl. 1.蛋白。已知该蛋白质对心脏的电活性有 作用。当经药物作用抑制所述通道传导通过细胞膜的电流的能力时，可导致潜在的致命 病症，称为QT综合征。一些药物已经抑制该蛋白，同时也带来了作为不良副作用的并 发猝死风险。这使得hERG抑制成为药物管制和药物研发中的重要课题(Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M(March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440(7083) :463-9)。
发明内容
本发明主题是对p75NTK受体的显示亲和力的新化合物，其不具有现有技术化合物 所具有的高代谢和强hERG抑制的缺点。因此，它显示出用于开发新型药物的优点。本发明的主题是对应于下式(I)的化合物
权利要求
1.碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物
2.权利要求1的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中R4和R5可为相同或不同，位于 任何可用的位置，且独立地为CONH2、C0NR6R7或NHC0R。
3.权利要求1的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中 -m是 1 ；-A是
4.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中Rl不是H。
5.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中Rl在2_，3-或4-位， 且为氯原子或CF3基团，而R2是氢或3-或4-C1。
6.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中R3是吡啶-2-基或嘧 啶-2-基，均由权利要求1所定义的R4和R5所取代。
7.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中η= 1。
8.前述权利要求1和3至7任一项的碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中 Rl 是 3-CF3 ；R2是4-氯；R3是5-CF3取代的吡啶-2-基；且 η = 1。
9.前述任一项权利要求的碱形式或酸加成盐形式的化合物，选自化合物1 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基} -1- (5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物2 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基} -1- (5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物3 4- {2- [4- (4-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (5-三 氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物4 4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基} -1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物5 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基}-1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物6 4- {2- [4- (4-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(吡 啶-2-基)_哌嗪-2-酮；化合物7 4-{2-[4-(2,3- 二氯苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物8 4- {2- [4- (4-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (6-氯 吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物9 4- {2- [4- (3-氯苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (5-三 氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物10 4- {2- W- (4-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶基]_2_氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物11 4- {2- W- (3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶基]_2_氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物12 4- {2- [4- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代 乙基}-1-吡啶-3-基-哌嗪-2-酮；化合物13 1-(6-氯吡啶-3-基)-4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6- 二 氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-2-酮；化合物14 4-{2-氧代-2-[5-(3-三氟甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物15 4- {2-氧代-2-[4- (3-三氟甲氧基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基} -1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；化合物16 4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2，5- 二氢吡咯-1-基]-2-氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物17 4- {2- W- (3，5- 二(三氟甲基)苯基)-3,6- 二氢-2H-吡啶-1-基]_2_氧 代乙基}-1-(5_三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物18 4- {2- W- (3-甲基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物19 4- {2- [4-苯基-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基} -1- (5-三氟 甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物20 4-{2-氧代，3- 二氯苯基)-3，6_ 二氢-2H-吡啶-1-基]乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；-化合物21 4-{2-氧代-2-[5-(3-甲氧基苯基)-3，6- 二氢-2H-吡啶基]乙 基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮。
10.制备前述任一项权利要求的式(I)化合物的方法，其中A，B, m, n, R3如上所定义， 包括将式(IV)化合物与通式(V)化合物在碱存在下反应的步骤，其中式(IV)化合物为
11.碱形式或酸加成盐形式的式(IV)化合物
12.药物，其特征在于其包含权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或者该化合物与 药用酸的加成盐。
13.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或者其药 用盐，以及至少一种药用赋形剂。
14.权利要求1至9中任一项的化合物，其用于制备用于预防或治疗下述疾病的药物 中枢或外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、唐 氏综合征、朊病毒病、遗忘症、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、肌萎缩性侧索硬化症、 多发性硬化症、心血管病症、缺血后心脏损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心脏缺血、脑梗 塞；外周神经病、视神经损伤和视网膜损伤、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变 性、脊索创伤、颅创伤、动脉粥样硬化；狭窄、瘢痕形成障碍、脱发、癌症、肿瘤、转移、白血病、 呼吸系统疾病、肺炎、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤疼痛、躯体痛、内脏疼痛和神经 疼痛、慢性神经性和炎症性疼痛、自身免疫病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节 炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松症。
15.权利要求14的化合物，其具有抑制独立于ρ75Ν 受体配体的ρ75Ν 受体二聚化的 能力。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的4-{2-[苯基-3，6-二氢吡啶-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮和4-{2-[苯基-2，5-二氢吡咯-1-基]-2-氧代烷基}-1-哌嗪-2-酮衍生物，其中A，B，m，R3和n如权利要求1中所定义。本发明还涉及其制备并涉及其治疗用途。
文档编号A61P25/00GK102124001SQ200980131553
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月12日 优先权日2008年6月13日
发明者弗朗索瓦·博诺, 桑德里尼·德尔巴里-戈萨特, 马科·巴罗尼 申请人:赛诺菲-安万特
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