四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用的制作方法
专利名称：四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用的制作方法
四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用本发明涉及四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备以及它们的治疗应用。 根据本发明的化合物调节1型11 β -羟基类固醇脱氢酶(11 β "hydroxysteroid dehydrogenase type 1) (Ili^HSDl)的活性，用于治疗其中该调节是有益的病症，如在代谢 综合征或非胰岛素依赖性2型糖尿病的情况下所述调节是有益的。在各种组织和器官中，主要是在肝脏和脂肪组织中，以及在肌肉、骨骼、胰脏、 内皮、眼组织和部分中枢神经系统中，11 β HSDl局部催化非活性的糖皮质激素(体内 可的松)转化为活性的糖皮质激素(体内氢化可的松)。11 β HSDl在其被表达的组织 和器官中的作用为糖皮质激素功能的调节因子(Tomlinson等人，Endocrine Reviews, 25(5)，831-866 (2004) ；Davani 等人，J. Biol. Chem.，275，34841 (2000) ；Moisan 等人， Endocrinology,127，1450 (1990))。涉及糖皮质激素和11 β HSDl抑制的主要病症如下所示。Α.肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征在许多公开文献中描述了 11 β HSDl在肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征(也称 为X综合征或胰岛素抵抗综合征)中的作用，其中所述综合征包括内脏肥大(visceral obesity)、葡萄糖不而 受、胰岛素抵抗(insulin resistance)、高血压(hypertension) > 2型糖尿病和高脂血症(Reaven Ann. Rev. Med.，44，121 (1993))。在体内，用甘珀酸 (carbenoxolone) (11 β HSDl的非特异性抑制剂)的治疗改善在瘦的志愿患者中和在 2型糖尿病患者中的胰岛素敏感性(Andrews等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，88， 285(2003))。此外，已切断11 β HSDl基因的小鼠耐受由压力和肥胖症诱发的高血糖，显示 出糖异生(PEPCK和G6P)肝酶诱导的衰减，并表现出在脂肪组织中的胰岛素敏感性增加 (Kotelevstev 等)κ, Proc. Nat Acad. Sci. ,94,14924(1997) ；Morton 等)κ, J. Biol. Chem.， 276,41293(2001))。此外，在脂肪组织中11 β HSDl基因已过表达的转基因小鼠表现出与人 类代谢综合征类似的表型(Masuzaki等人，Science, 294, 2166 (2001)) 0应注意，在没有总 的循环糖皮质激素的增加的情况下存在着所观察到的表型，然而所观察到的表型是由在脂 肪沉积物中活性糖皮质激素的特定增加诱发的。此外，近来已出现新型类别的特异性11 β HSDl抑制剂-芳基磺酰胺基噻唑(arylsulphonamidothiazole)已显示出它们改善胰岛素 敏感性并降低表现出高血糖的小鼠血液中的葡萄糖水平(Barf等人，J. Med. Chem. ,45, 3813(2002))。此外，在近来的研究中，已显示出该类化合物减少肥胖小鼠的食物摄入和重 量增加(Wang 等人，Diabetologia，49，1333 (2006))；_三唑已在小鼠中显示出它们改善代谢综合征并延缓动脉粥样硬化 (atherosclerosis)进禾呈(Hermanowski-Vosatka 等人，J. Exp. MecL ,202,517(2005))。A2.糖尿病的微血管并发症慢性并发症在2型糖尿病患者中的存在经常与糖尿病的严重程度和持续时间有 关。功能性和结构性微血管障碍在很大程度上说明在糖尿病患者中观察到的某些病症 发展，如神经病、视网膜病和肾病(Rayman，DiabetesReview 7,261-274,1999 ；Gartner禾口 Eigentler，Clin. Nephrol.，70，1—9，2008 ；Zent 禾口 Pozzi，Sem. Nephrol.，27，161—171， 2007 ;Malecki 等人，EJCI38，925-930，2008)。糖血(glycaemia)的慢性升高、或葡萄糖不 耐受代表这些微血管并发症的主要危险因素(Robinson Singleton等人，Diabetes, 52, 2867-2873,2003 ；Lachin 等人，Diabetes，57，995-1001，2008)。通过尽可能更好地控制血 糖，借助肝糖异生下降以及躯体的胰岛素敏感性增加(参见“肥胖症、2型糖尿病和代谢综 合征”小节)，11 β HSDl抑制剂可预防向在糖尿病患者中观察到的微血管并发症的发展。然 而，血糖的严格控制并不能完全预防微血管并发症的发展，因而使得有必要发现新型治疗， 其能更广泛治疗糖尿病患者和血脂障碍(dyslipidaemic)患者(Girach等人，Int. J. Clin. Pract.，60 (11)，1471-1483，2006 ；Taylor, Curr. Diab. Rep.，8 (5)，345-352，2008)。有利地， Chiodini等人的研究(Diabetes Care, 30,83-88, 2007)已显示出，在糖尿病患者中氢化可 的松的分泌直接与慢性大_或微血管并发症的存在有关。此外，在表现出皮质醇增多症的 罹患库欣综合征(Cushing' s syndrome)的患者中，微血管反应性和内皮功能受到不利影 口向(Prazny 等人，Physiol. Rev.，57，13-22，2008)。
更具体地，Bhatia等人(Ann. Ophthalmol.，15，128-130，1983)已显示出在糖尿病 患者中高的血浆氢化可的松水平与视网膜病之间的关联。Koh等人已显示出对罹患库欣综合征的患者肾上腺切除的治疗(其可能逆转皮质 醇增多症)改善肾功能。多发性神经病的临床参数(感官知觉、心脏自主神经病)与在糖尿病患者中氢化 可的松的分泌增加有关(Tsigos 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，76，554-558，1993)。所有这些因素都表明，通过经由IliiHSDl抑制剂局部抑制氢化可的松再生 导致的氢化可的松影响的降低可能在与糖尿病有关的微循环紊乱(microcirculatory disorder)(多发性神经病、视网膜病和肾病)中具有有利作用。B.认知与痴呆(dementia)轻度认知障碍是年长的人与1型和2型糖尿病患者共有的现象，并能逐渐导致抑 tp ^ciS ^ (Messier·入，Neurobiol. Aging, 26, 26 ；Greenwood ^A (2005), Neurobiol. Aging，26，45 (2005))。在年长动物和年长人类两种情况下，对于一般认知功能的个体差异 与长期暴露于糖皮质激素的差异有关(Lupien等人，Nat. Neurosci.，1，69 (1998))。此外， 已提出导致慢性暴露于大脑一些亚区的糖皮质激素的HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)枢 椎(axis)的失调导致认知功能下降(McEwen 等人，Curr. Opin. Neurobiol.，5，205，1995)。 IliiHSDl在大脑中丰富，并在很多亚区中表达，包括下丘脑、额皮质和小脑(Sande印等人， Proc. Natl. Acad. Sci.，101，6734(2004))。缺乏IlMSDl的小鼠防止与糖皮质激素有关的 下丘脑功能障碍，所述下丘脑功能障碍与年老有关(Yau等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，98， 4716，(2001))。此外，在对人的研究中，已显示出给药甘珀酸改进老年人的言语流利性与言 语记忆(Yau 等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，98，4716 (2001)，Sande印等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，101,6734(2004))。最后，三唑型选择性11 β HSDl抑制剂的使用已显示出它们延长 了年长小鼠的记忆保持性(Rocha 等人，Abstract 23IACS Meeting, Atlanta, 26-30March 2006)。此外，在糖尿病啮齿动物模型中已显示出皮质酮的水平有助于糖尿病诱导的认知病 症的发展(Stranhan等人，Nature Neurosc.，11，309 (2008))。因此，能降低氢化可的松在 海马中再生的11 β HSDl抑制剂可能对老年糖尿病患者的认知功能具有有利作用(Sande印等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，101，6734 (2004))。C.目艮内压(intraocular pressure)对于很多种类的临床眼科病症，可通过局部途径或全身途径使用糖皮质激素。这些治疗中特别的并发症是由于使用皮质激素诱发的青光眼(glaucoma)。该病症的特点是眼 内压(IOP)升高。在大多数严重的情况下和对于未治疗的形式，IOP能导致视力部分受损， 并可能导致视力完全受损。IOP是由于房水(aqueous humour)的产生与其引流(drainage) 之间的不平衡所致。房水在无色素上皮细胞中产生，引流通过小梁网(trabecular network)的细胞进行。11 β HSDl位于无色素上皮细胞中，其功能显然是放大糖皮质激素在 这些细胞中的活性(Stokes 等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，41，1629(2000))。该主 张得到了以下观察的证实游离氢化可的松的浓度相对于房水中的可的松高度过量(比率 14/1)。11 β HSDl在眼中的功能活性通过研究甘珀酸在健康志愿者中的作用来评价。用甘珀 酸治疗七天后，IOP 降低了 18% (Rauz 等人，Invest. Ophtamo 1. Vis. Sci.，42，2037 (2001))。 因此，将11 β HSDl在眼中的抑制预测为降低糖皮质激素的局部浓度和Ι0Ρ，这对青光眼和 其它视力疾病的治疗产生有利作用。D.高血压已提出由脂肪细胞引起的高血压物质如瘦蛋白和血管紧张素原是与肥胖症有 关的高血压病症的关键因素(Wajchenberg等人，Endocr. Rev.，21，697 (2000))。在转基 因 aP2-110HSDl 小鼠中过度分泌的瘦蛋白(Masuzaki 等人，J. Clinical Invest.，112， 83(2003))能激活交感神经神经元系统的各种网络，包括调节动脉压的那些(Matsuzawa等 人，Acad. Sci.，892，146(1999))。此外，肾素-血管紧张素系统(RAS)已鉴定为是动脉压变 化的决定途径。在肝和脂肪组织中产生的血管紧张素原是血管紧张肽原酶的关键底物，是 RAS活化的原因。如与血管紧张素II和醛留酮的水平那样，血浆血管紧张素原水平在转基 因 aP2-110HSDl 小鼠中明显高(Masuzaki 等人，J. Clinical Invest.，112，83 (2003))；这 些成分导致动脉压升高。用低剂量血管紧张素II受体拮抗剂对这些小鼠治疗消除了高血 压(Masuzaki等人，J. Clinical Invest.，112，83 (2003))。这些信息项目说明糖皮质激素 在脂肪组织和肝中局部激活的重要性，并表明高血压能由这些组织中的Ili^HSDl活性引 发或恶化。因此，预测Ili^HSDl的抑制以及在脂肪组织和/或在肝中糖皮质激素水平的降 低在治疗高血压和与心血管病症有关的疾病中具有有益作用。D2.盐敏感性动脉高血压据估计大约30至50%的一般人群表现出对盐的特异敏感性。大量证据表明对盐 的敏感性与动脉高血压和心血管危险之间存在联系(WeinbergerMH，Curr. Opin. Cardiol.， 2004，19，353-356)。还显示出，与非敏感性受试者相比，对盐敏感的受试者表现出降低 的心率变化性，以及精神紧张期间升高的动脉压和升高的氢化可的松产生(Weber CS等 人，Journal of HumanHypertension，2008，22，423-431)。此外，Liu Y 等人的近期研究 (Physiol. Genomics, 2008, Sept 30)已证实，在Dahl盐敏感性的大鼠中，通过使用shRNA， 肾髓(renal medullary) 11 β HSDl表达的特异性抑制可以极其明显地降低动物中由含盐饮 食造成的平均动脉压升高。这些因素表明11 β HSDl酶的抑制剂非常可能对该型的动脉高 血压具有有益影响。Ε.骨质疏松(osteoporosis)
骨骼和骨的功能的发育也受糖皮质激素作用的调节。Ili^HSDl存在于破骨细胞 (osteoclast)和成骨细胞(osteoblast)中。用甘珀酸治疗健康志愿者显示出骨吸收标 记物降低，而骨形成标记物没有变化(Cooper等人，Bone，27，375 (2000))。因此，在骨骼中 11 β HSDl的抑制和糖皮质激素水平的降低可用作骨质疏松治疗中的保护机制。F.与脂质营养不良(lipodystrophy)或HAL综合征有关的高效抗逆转录病毒治疗 (HAART)对罹患AIDS的患者使用强烈的抗逆转录病毒治疗经常导致脂质营养不良(HAL) 综合征，其类似库欣综合征并与腹部脂肪质量、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗增加。这表明 有关(Sutinen等人，Diabetologia，47，1668 (2004))该脂质营养不良(HAL)与在患者脂肪 组织中的11 β HSDl表达增加有关。11 β HSDl抑制剂可能使氢化可的松在脂肪组织中的再 生降低，因此可对罹患与通过抗逆转录病毒强化治疗AIDS有关的脂质营养不良(HAL综合 征)的患者具有有益作用。G.传染病一些传染病如肺结核与对免疫应答的失常有关(Ellner JJ, J. Lab. Clin. Med.， 130,469(1997))。一般伴随某些细胞因子(IL_10，TNFa)的分泌增加和/或对某些细胞因 子应答增加的该显著特点看来至少部分地是由免疫细胞局部组织暴露于糖皮质激素引起 的。此外，给药合成的糖皮质激素至人或动物造成在人或动物中肺结核的再活化(HaanasOC 等人，Eur. J. Respir. Dis.，64，294 (1998)，Brown 等人，Infect. Immun.，63，2243 (1995))。 同样，作为HPA枢椎活化剂的各种应激因而具有该传染病的再活化作用。除了这些具体病例以外，在罹患肺结核的患者中，糖皮质激素的循环水平和HPA 枢椎的活化看来是正常的(Baker 等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med.，162，1641 (2000))。另 一方面，在支气管肺泡液中氢化可的松对于可的松的水平表现出增加，反映出糖皮质激素 的代谢向活性形式的调整(特别依赖于11 β HSDl活性)。因此，在周围组织中特别是在肺 中IliiHSDl的抑制可能对传染的稳定进而康复产生有益作用。H.心脏月巴大(cardiac hypertrophy)禾口心功能不全(cardiac insufficiency)在工业化国家中，心血管病是发病与死亡的主要原因，左心室肥大(LVH)是与心 血管死亡率无关的危险因素(Havranek EP，Am. J. Med.，121，870-875，2008)。除了遗传原 因以外，病症状况如动脉高血压、心肌梗死或肾功能不全可导致代偿性肥大，随后向慢性心 功能不全发展。可能使11-脱氢皮质酮转化为皮质酮的11 β HSDl活性在新生大鼠的心肌 细胞中表达并有助于调节心脏中糖皮质激素和醛留酮(aldosterone)的活性(Skppard 和 Autelitano，Endocrinology，143，198-204，2002)。通过使用这些细胞，Lister 等人 (Caridiovascular Research，70，555-565，2006)已显示出，由药学试剂诱导的心肌细胞肥 大伴有酶11 β HSDl活性的增大。在同样的研究中，作为糖皮质激素受体的特异性拮抗剂的 RU-486的使用使降低细胞肥大成为可能。因此，11 β HSDl活性的抑制剂可以限制心脏肥大，从而预防向心功能不全发展。I.肝病(liver diseases)I 1.肝脂肪变性 Ofepatic steatosis)对严重肥胖患者(BMI > 35kg/m2)的研究报导对脂肪变性(steatosis) 的91 %患病率和对于脂肪性肝炎(steatokpatitis)的37 %患病率(Neuschwander-Tetri&Caldwell, Hepatology, 37,1202-1219，2003)。2 型糖尿病是另一 个与脂肪变性有关的主要因素，具有关于意大利的3000个糖尿病患者样品报导的70% 患病率(Targher等人，Diabetes Care，30，1212-1218，2007)。此外，胰岛素抵抗和与 肥胖症无关的肝脂肪变性之间的关联性已在罹患非酒精性肝脂肪变性的患者中观察到 (Manchesini 等人，Diabetes，50，1844-1850，2001)。在肥胖患者中，11 β HSDl 活性出现变 化，如由经口给药可的松的活化、氢化可的松代谢物的尿排泄或Ili^HSDl的肝组织表达所 证明(Tomlinson 等人，Endocrine Rev.，25，831-866，2004 ；Rask 等人，J，Clin. Endocrin. Metab.，86，1418-1421，2001 ；Stewart 等人，J. Clin.Endocrin. Metabol.，84，1022-1027， 1999 ；Valsamakis 等人，J.Clin. Endocrinol. Metabol.，89，4755-4761，2004)。在脂肪组织 中或在肝中过表达Ili^HSDl的转基因小鼠显现肝脂肪变性和血脂障碍(dyslipidaemia) (Masuzaki 等人，Sciences, 294，2166-2170，2001 ；Paterson 等人，PNAS，101，7088-7093， 2004)。在大鼠中的11 β HSDl抑制减少了在肝三酸甘油酯分泌的降低之后及在脂肪酸的摄 取和组织氧化的增加之后空腹高甘油三酯血症(fasting triglyceridaemia)，这也通过三 酸甘油酯明显减少而反映在肝中(Berthiaume等人，Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab.，293，1045-1052，2007)。因此，为 了 降低胰岛素抵抗和糖皮质 激素的脂质作用从而降低脂肪变性，认识到是由于Ili^HSDl活性抑制导致的活性糖皮质 激素的局部减少。12.代谢性脂肪性肝炎
代谢性脂肪性肝炎在一些人中代表代谢性肝脂肪变性的发展阶段。描述罹患代 谢性脂肪性肝炎的受试者的尿的氢化可的松、后地塞米松(post-dexamethasone)氢化可 的松的浓度、与肝坏死性炎(necroinflammation)程度和肝纤维化程度之间的关系，提 示存在亚临床(subclinic)或局部皮质醇增多症(hypercorticolism) (Targher等人， Clin. Endocrinol.，64，337-341，2006)。因此，通过IlMSDl活性抑制导致的胰岛素抵抗 全面和局部修正(在小叶中心区)、肝脂肪酸氧化的改善、以及氢化可的松的蛋白纤维化 (profibrotic)作用的降低可预测在病症发展中的改善。13.肝再生肝表现出高的再生能力，这在传染性或非传染性来源物特别是来源于消化道的 来源物的发作的情况下是完全必要的。例如可由药物毒性、病毒毒性、酒精毒性、代谢毒 性、胆汁郁积毒性、或血管缺血性毒性导致肝细胞凋亡或肝坏死。糖皮质激素抑制肝细胞 增殖和肝组织再生(Tsukamoto&Kojo，Gut，30，387-390，1989 ；Nagy 等人，Hepatology, 28, 423-429,1998 ； Tannuri 等人，Pediatr. Transplantation, 12，73-79，2008)。关于此点， 11 β HSDl还原酶活性的抑制可能降低氢化可的松对肝再生的负面局部作用，并与这些抑制 剂的促血管生成(proangiogenic)作用和它们对某些生长因子的正面作用联合起来。J.慢性皮肤伤口的愈合慢性伤口的愈合有赖于基础病症背景，其改变和同步破坏愈合的生理阶段。在 糖尿病患者的慢性溃疡中，考虑到在伤口处内源性皮质激素的局部病理作用和病理发展 阶段，在糖尿病外部病症的矫正中应该同时看到11 β HSDl抑制剂的潜在优点。存在一定 量的证据，表明在人和啮齿动物模型中，内源性皮质激素直接涉及伤口愈合的有害变化 (Goforth φ A, J, Foot Surgery,19,199-2002,1980 ；Dostal et al, Arch. Surg. , 125,636-640，1990 ；Bitard, Am. J. Pathology, 152,547-554,1998)。通过在人和啮齿动物的 内皮、成纤维细胞或皮肤区域中存在11 β HSDl还原酶活性，预测氢化可的松的局部产生 (Gong 等人，Steroids, 73,1187-1196, 2008 ；Hammami 等人，J. Clin. Endocrinol. Metabol., 73,326-334,1991 ；Cooper 等人，ENDO 2003 ；Teelucksingh 等人，Lancet，335，1060-1063， 1990)。氢化可的松和其它糖皮质激素经由很多机制在不同阶段抑制皮肤溃疡愈合在 微循环血管舒缩能力(microcirculatoryvasomotricity)中的有害变化，炎症阶段的抑 制，特别是关于合成前列腺素、白细胞三烯、细胞因子如TNFa和产生11^-10、正-4等以 及IFNy信号传递，传染的增加，细胞运动性和角化细胞增殖性的降低，促血管生成因子 如VEGF表达的降低，TGF^ 1和2表达的抑制(TGF β 1和2在通过成纤维细胞和它们转化 为肌纤维母细胞(myofibroblasts)的胶原产生中是必要的)，MMP1、2、9和10的表达和 TIMP诱导的抑制，由此阻滞重建(remodelling)，除了第一分化阶段的抑制以外的表皮末 期分化的促进，其结果是表皮的弱化(Bitard，Am. J, Pathology，152，547-554，1998 ；Beer φ 人，Vitam. Horm. ,59,217-239,2000 ；Rosen&Miner, Endocrine Review,26,452-464, 2005 ；Stojadinovic 等人，J, Biol. Chem.，282，4021-4034，2007)。反之且正如所料，描述 11 β HSDl还原酶活性的抑制，以便诱导血管舒张和促血管生成和抗感染效果(参见相应的 小节)，以及在一些炎症性部位以便产生生长因子如TGFii的增高和过表达(Zhang等人， J，Immunology，179，6325-6335，2007)。因此，通过以该方式作用，IlHSDl抑制剂应该可以 改善慢性皮肤伤口的愈合。尚未发现调节11 β HSDl活性的携带金刚烷核的四氢喹喔啉脲衍生物。
本发明的主题是对应于式(I)的化合物
权利要求
对应于式(I)的化合物其中 A表示键，氧原子或 O CH2 基团， Ar1表示苯基或杂芳基， Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基， R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的 烷基环烷基， OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基， O 卤代烷基，氧代基团， CO 烷基， CO 烷基 NR6R7， CO 卤代烷基， COOR5， 烷基 COOR5， O 烷基 COOR5， SO2 烷基， SO2 环烷基， SO2 烷基环烷基， SO2 烷基 OR5， SO2 烷基 COOR5， SO2 烷基 NR6R7， SO2 卤代烷基， 烷基 SO2 烷基， SO2 NR6R7， SO2 烷基烷氧基烷氧基， CONR6R7， 烷基 CONR6R7或 O 烷基 NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示 O 烷基 O ； R3表示氢原子或烷基， R4表示氢或卤素原子或氰基， OR5，羟基烷基， COOR5， NR6R7， CONR6R7， SO2 烷基， SO2 NR6R7， NR6 COOR5， NR6 COR5或 CO NR6 烷基 OR5基团； R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或 烷基苯基，和 R8表示氢原子、烷基或式 B Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或 CO 或 SO2 (CH2)n 基团，n等于0、1或2，且其中Het表示杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个选自烷基、 SO2 烷基和 COOR5基团的基团取代，所述化合物为碱或酸的形式，或者与酸或碱的加成盐的形式。FPA00001232118800011.tif
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于A表示键。
3.根据权利要求1或2所述的式⑴化合物，其特征在于，Ar1表示苯基，吡啶基，嘧啶 基，哒嗪基或噻唑基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，Ar2表示苯基，吡啶 基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛基，吗啉基，硫吗啉基， 八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2. 2.1]庚基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的式⑴化合物，其特征在于，Rla、R2a、Rlb和R2b相 同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式⑴化合物，其特征在于，R1。和R2。相同或不 同，各自表示氢或卤素原子或烷基，烷氧基，-SO2-烷基或-SO2-环烷基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R3表示氢原子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R4表示氢或卤素原 子或氰基，羟基，羟基烷基，-COOR5,或-CONH2基团。
9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R8表示氢原子，烷基 或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，η 等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所 述Het基团任选地被烷基、-SO2-烷基或-COOR5基团取代。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 -A表示键、氧原子或-O-CH2-基团，-Ar1表示苯基或杂芳基， -Ar2表示苯基，-Rla,b,。和R2a,b,。相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子 取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子 取代的_烷基环烷基，-OR5 (羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，商代烷基，-0-商代烷 基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5,-烷基-COOR5, -SO2-烷基，-SO2-环烷 基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-0R5，-SO2-烷基-COOR5, -SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷 基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-0-烷基-NR6R7基团，或者Rla、 Rlb和礼。分别键合至R2a、R2b和R2。，并键合至携带它们的碳原子，且表示-0-烷基-0-， -R3表示氢原子或烷基，-R4 表示氢或卤素原子或氰基，-OR5,羟基烷基，-COOR5, -CONR6R7，-NR6-COOR5, -NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-OR5基团，-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或_烷基苯基基团，和 -R8表示氢原子，烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子 或-CO-或-SO2- (CH2)n-基团，η等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四 氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5 基团的基团取代，所述化合物为碱或酸形式，或者为与酸或碱的加成盐形式。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，-Ar1表示苯基或杂芳基， -Ar2表示杂芳基，-Rla,b,。和R2a,b,。相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子 取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子 取代的_烷基环烷基，-OR5 (羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，商代烷基，-0-商代烷 基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5,-烷基-COOR5, -SO2-烷基，-SO2-环烷 基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-0R5，-SO2-烷基-COOR5, -SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷 基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-0-烷基-NR6R7基团，或者Rla、 Rlb和礼。分别键合至R2a、R2b和R2。，并键合至携带它们的碳原子，且表示-0-烷基-0-， -R3表示氢原子或烷基，-R4 表示氢或卤素原子或氰基，-OR5,羟基烷基，-COOR5, -CONR6R7，-NR6-COOR5, -NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或_烷基苯基基团，和 -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子 或-CO-或-SO2- (CH2)n-基团，η等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四 氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5 基团的基团取代，所述化合物为碱或酸形式，或者为与酸或碱的加成盐形式。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 -A表示键、氧原子或-O-CH2-基团，-Ar1表示苯基或杂芳基，-Ar2表示杂环烷基(如哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛基， 吗啉基，硫吗啉基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环 [2. 2. 1]庚基)，-Rla,b,。和R2a,b,。相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子 取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子 取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，商代烷基，-O-商代烷 基，氧代基团，-co-烷基，-co-烷基-NR6R7，-COOR5,-烷基-COOR5, -SO2-烷基，-SO2-环烷 基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-0R5，-SO2-烷基-COOR5, -SO2-烷基-NR6R7, -SO2-商代烷 基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-0-烷基-NR6R7基团，或者Rla、 Rlb和礼。分别键合至R2a、R2b和R2。，并键合至携带它们的碳原子，且表示-0-烷基-0-， -R3表示氢原子或烷基，-R4 表示氢或卤素原子或氰基，-OR5,羟基烷基，-COOR5, -CONR6R7，-NR6-COOR5, -NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-OR5基团，-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或_烷基苯基基团，和 -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子 或-CO-或-SO2- (CH2)n-基团，η等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四 氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和COOR5 基团的基团取代，所述化合物为碱或酸形式，或为与酸或碱的加成盐形式。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于其选自4-(4-(吡啶-2-基)苯基)-3-4- 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸金刚烷_2_基酰胺， 4- {4- [1-(四氢吡喃-4-羰基)哌啶-4-基氧基]苯基} -3，4- 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧 酸金刚烷-2-基酰胺，4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-3，4- 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸金刚烷_2_基酰胺，4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4_ 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸金刚 烷-2-基酰胺，4-[4- (4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2Η-喹喔啉羧酸金刚烷_2_基 酰胺，4-{4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]噻唑-2-基}-3，4_氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚 烷-2-基酰胺，4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺， 4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨 基)金刚烷-ι-羧酸甲酯，4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨 基)金刚烷-ι-羧酸，4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(卩比啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6_四氢吡啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯 基}哌嗪-ι-羧酸苯甲酯，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5_(羟 基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基) 酰胺，反-4-[4-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)苯基]-3，4_ 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4_二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基) 酰胺， 反-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- {4- [4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基} -3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(4-羟基金刚烷-1-基)酰胺，反-4- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-ι-磺酰基)哌啶-ι-羧酸苯甲酯，反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氟 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丁烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-( 丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺， 反-4-[4-(l，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- [4- (4-甲磺酰基-3，3- 二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- [4- ((3R，5S) -4-甲磺酰基-3，5- 二甲基哌嗪基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-(4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉基]苯 基}哌嗪-ι-磺酰基)乙酸，反-(4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉基]苯 基}哌嗪-ι-磺酰基)乙酸乙酯，反-4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-甲磺酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-2- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，反-3- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-ι-磺酰基)丙酸甲酯，反-4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-(吗啉-4-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)(甲基)酰胺，反-4- [4- (4-甲磺酰基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-( 二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(3-甲磺酰基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_8_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲 酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺， 反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-羟基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-6-氯-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(8-甲磺酰基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(8-甲磺酰基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-3- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-ι-磺酰基)丙酸，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 [5-(2_羟基乙基氨基甲酰基)金刚烷-2-基]酰胺，反-4-[4-(5-异丁氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-(仲-丁氧基)吡啶-2-基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰 基}氨基)金刚烷-ι-基]氨基甲酸甲酯， 反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-( 二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-( 二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷- 2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环戊烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基} _3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基} _3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丁烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(l-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶_2_基}-3，4-二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基]哌嗪-l-基}苯基)-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-异丙氧基乙磺酰基) 哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，4-[5-(4-(环丙基甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬_2_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5_(乙 酰基氨基)金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺， 反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 _6'-基)-3，4_ 二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(5-环丙烷磺酰基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚_2_基)吡啶_2_基]-3， 4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- {6- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉基]-吡 啶-3-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3_甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-2- (4- {4- [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸，反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 _6'-基)-3，4_ 二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6_甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- (5-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基)-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲 酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-4_甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(1-(叔丁基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-{6 ‘ - [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3' _联吡啶_4_基}-乙酸甲酯，反-6 ‘ -[4-(5_氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3' _联吡啶_4_羧酸乙酯，反-4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反 _4-(1' _(叔丁基)_1'，2'，3'，4'，5'，6'-六氢 _3，4'-联吡啶 _6_基)_3， 4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-{6 ‘ - [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3' _联吡啶_4_基}乙酸，反-6 ‘ -[4-(5_氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3' _联吡啶_4_羧酸，反-2- (4- {6- [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，反-4-(4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 _6'-基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二氟环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(二氟甲磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3，4_ 二氢-2Η-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2Η-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)-3_甲基吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2Η-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- {5- [4- (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)-哌嗪-1-基]吡啶-2-基} -3，4- 二 氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2Η-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2Η-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
14.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其特征在于式 (IV)化合物与式(V)化合物反应 式(IV)化合物R ___ R。ar^IavV=W 2a彻贫 <,V> K1b K2b其中A，Ar1, Ar2, Rla,b,。，R2a,b,。和R8如权利要求1-6和9-12中任一项中所定义的，并且 Lg表示离去基团， 式(V)化合物R,,,..^)-^(γ)R3其中R3和R4如权利要求1，7，8和10-12中任一项所定义的。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在碱存在下，通过使式(II)化合物 与式Lg-CO-Lg的化合物反应获得式(IV)化合物R1avV=yR2aS极會 C)Ric R2cK1b K2b其中A，Ar1, Ar2, Rla,b,。，R2a^cJP R8如权利要求1-6和9-12中任一项所定义的， 在式Lg-CO-Lg中Lg表示离去基团。
16.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中A表示键， 其特征在于在有机金属催化剂和碱的存在下，式(XXVII)化合物与式(XVI)化合物反应式(XXVII)化合物
17.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中R4表示 酰胺官能团，其特征在于在肽偶联剂和碱存在下，式(XXXIX)化合物与式(XXXVI)化合物反 应式(XXXIX)化合物
18.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其特征在于在 有机金属催化剂和碱的存在下，式(XLII)化合物与式(VII)化合物反应
19.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中Ar2为哌 嗪基团，A为直接与哌嗪的两个氮中之一相连的单键，Rlc与哌嗪的另一个氮原子相连，其特 征在于式(LII)化合物在碱存在下与式(LIII)化合物反应，或者在还原剂存在下与化合物 (LIV)反应式(LII)化合物
20.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中R4为卤素 原子，其特征在于式(LVI)化合物与卤化剂反应
21.式(II)和(IV)的化合物Β释贫& (“) R1b R2b 10 °
22.式(XXVII)的化合物
23.药物，其特征在于包含根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物、或该化 合物与可药用的酸或碱的加成盐、或式(I)化合物的溶剂合物。
24.药物组合物，其特征在于包含根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物、 或该化合物的可药用的盐或溶剂合物，和至少一种可药用的赋形剂。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物在通过促进愈合治疗和预防伤 口中的用途，或者通过提高免疫系统的有效性在治疗和预防以下疾病中的用途肥胖症，糖 尿病，微循环紊乱，胰岛素抵抗，代谢综合征，库欣综合征，高血压，动脉粥样硬化，认知和痴 呆，青光眼，骨质疏松，脂质营养不良，心脏肥大，心功能不全，肝病和一些传染性疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示键，氧原子或-O-CH2-基团；Ar1表示苯基或杂芳基；Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基；R1a，b，c和R2a，b，c表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-CO-卤代烷基，-COOR5，-烷基-COOR5，-O-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-SO2-烷基-O-烷基-OR5，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-；R3表示氢原子或烷基，R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；R5、R6和R7表示氢原子，烷基或-烷基苯基基团；R8表示氢原子、-SO2-烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基任选地被烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团取代。本发明还涉及该化合物的制备方法及其治疗应用。
文档编号A61P9/12GK101981026SQ200980111394
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月28日
发明者克劳迪·纳马尼, 克里斯托夫·菲利波, 埃里克·妮科莱, 塞西尔·帕斯卡尔, 奥利维尔·克雷斯平, 奥利维尔·韦尼尔, 弗朗索瓦·帕奎特, 阿兰·布朗 申请人:赛诺菲-安万特
四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备及它们的治疗应用本发明涉及四氢喹喔啉脲衍生物、它们的制备以及它们的治疗应用。 根据本发明的化合物调节1型11 β -羟基类固醇脱氢酶(11 β "hydroxysteroid dehydrogenase type 1) (Ili^HSDl)的活性，用于治疗其中该调节是有益的病症，如在代谢 综合征或非胰岛素依赖性2型糖尿病的情况下所述调节是有益的。在各种组织和器官中，主要是在肝脏和脂肪组织中，以及在肌肉、骨骼、胰脏、 内皮、眼组织和部分中枢神经系统中，11 β HSDl局部催化非活性的糖皮质激素(体内 可的松)转化为活性的糖皮质激素(体内氢化可的松)。11 β HSDl在其被表达的组织 和器官中的作用为糖皮质激素功能的调节因子(Tomlinson等人，Endocrine Reviews, 25(5)，831-866 (2004) ；Davani 等人，J. Biol. Chem.，275，34841 (2000) ；Moisan 等人， Endocrinology,127，1450 (1990))。涉及糖皮质激素和11 β HSDl抑制的主要病症如下所示。Α.肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征在许多公开文献中描述了 11 β HSDl在肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征(也称 为X综合征或胰岛素抵抗综合征)中的作用，其中所述综合征包括内脏肥大(visceral obesity)、葡萄糖不而 受、胰岛素抵抗(insulin resistance)、高血压(hypertension) > 2型糖尿病和高脂血症(Reaven Ann. Rev. Med.，44，121 (1993))。在体内，用甘珀酸 (carbenoxolone) (11 β HSDl的非特异性抑制剂)的治疗改善在瘦的志愿患者中和在 2型糖尿病患者中的胰岛素敏感性(Andrews等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，88， 285(2003))。此外，已切断11 β HSDl基因的小鼠耐受由压力和肥胖症诱发的高血糖，显示 出糖异生(PEPCK和G6P)肝酶诱导的衰减，并表现出在脂肪组织中的胰岛素敏感性增加 (Kotelevstev 等)κ, Proc. Nat Acad. Sci. ,94,14924(1997) ；Morton 等)κ, J. Biol. Chem.， 276,41293(2001))。此外，在脂肪组织中11 β HSDl基因已过表达的转基因小鼠表现出与人 类代谢综合征类似的表型(Masuzaki等人，Science, 294, 2166 (2001)) 0应注意，在没有总 的循环糖皮质激素的增加的情况下存在着所观察到的表型，然而所观察到的表型是由在脂 肪沉积物中活性糖皮质激素的特定增加诱发的。此外，近来已出现新型类别的特异性11 β HSDl抑制剂-芳基磺酰胺基噻唑(arylsulphonamidothiazole)已显示出它们改善胰岛素 敏感性并降低表现出高血糖的小鼠血液中的葡萄糖水平(Barf等人，J. Med. Chem. ,45, 3813(2002))。此外，在近来的研究中，已显示出该类化合物减少肥胖小鼠的食物摄入和重 量增加(Wang 等人，Diabetologia，49，1333 (2006))；_三唑已在小鼠中显示出它们改善代谢综合征并延缓动脉粥样硬化 (atherosclerosis)进禾呈(Hermanowski-Vosatka 等人，J. Exp. MecL ,202,517(2005))。A2.糖尿病的微血管并发症慢性并发症在2型糖尿病患者中的存在经常与糖尿病的严重程度和持续时间有 关。功能性和结构性微血管障碍在很大程度上说明在糖尿病患者中观察到的某些病症 发展，如神经病、视网膜病和肾病(Rayman，DiabetesReview 7,261-274,1999 ；Gartner禾口 Eigentler，Clin. Nephrol.，70，1—9，2008 ；Zent 禾口 Pozzi，Sem. Nephrol.，27，161—171， 2007 ;Malecki 等人，EJCI38，925-930，2008)。糖血(glycaemia)的慢性升高、或葡萄糖不 耐受代表这些微血管并发症的主要危险因素(Robinson Singleton等人，Diabetes, 52, 2867-2873,2003 ；Lachin 等人，Diabetes，57，995-1001，2008)。通过尽可能更好地控制血 糖，借助肝糖异生下降以及躯体的胰岛素敏感性增加(参见“肥胖症、2型糖尿病和代谢综 合征”小节)，11 β HSDl抑制剂可预防向在糖尿病患者中观察到的微血管并发症的发展。然 而，血糖的严格控制并不能完全预防微血管并发症的发展，因而使得有必要发现新型治疗， 其能更广泛治疗糖尿病患者和血脂障碍(dyslipidaemic)患者(Girach等人，Int. J. Clin. Pract.，60 (11)，1471-1483，2006 ；Taylor, Curr. Diab. Rep.，8 (5)，345-352，2008)。有利地， Chiodini等人的研究(Diabetes Care, 30,83-88, 2007)已显示出，在糖尿病患者中氢化可 的松的分泌直接与慢性大_或微血管并发症的存在有关。此外，在表现出皮质醇增多症的 罹患库欣综合征(Cushing' s syndrome)的患者中，微血管反应性和内皮功能受到不利影 口向(Prazny 等人，Physiol. Rev.，57，13-22，2008)。
更具体地，Bhatia等人(Ann. Ophthalmol.，15，128-130，1983)已显示出在糖尿病 患者中高的血浆氢化可的松水平与视网膜病之间的关联。Koh等人已显示出对罹患库欣综合征的患者肾上腺切除的治疗(其可能逆转皮质 醇增多症)改善肾功能。多发性神经病的临床参数(感官知觉、心脏自主神经病)与在糖尿病患者中氢化 可的松的分泌增加有关(Tsigos 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab.，76，554-558，1993)。所有这些因素都表明，通过经由IliiHSDl抑制剂局部抑制氢化可的松再生 导致的氢化可的松影响的降低可能在与糖尿病有关的微循环紊乱(microcirculatory disorder)(多发性神经病、视网膜病和肾病)中具有有利作用。B.认知与痴呆(dementia)轻度认知障碍是年长的人与1型和2型糖尿病患者共有的现象，并能逐渐导致抑 tp ^ciS ^ (Messier·入，Neurobiol. Aging, 26, 26 ；Greenwood ^A (2005), Neurobiol. Aging，26，45 (2005))。在年长动物和年长人类两种情况下，对于一般认知功能的个体差异 与长期暴露于糖皮质激素的差异有关(Lupien等人，Nat. Neurosci.，1，69 (1998))。此外， 已提出导致慢性暴露于大脑一些亚区的糖皮质激素的HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)枢 椎(axis)的失调导致认知功能下降(McEwen 等人，Curr. Opin. Neurobiol.，5，205，1995)。 IliiHSDl在大脑中丰富，并在很多亚区中表达，包括下丘脑、额皮质和小脑(Sande印等人， Proc. Natl. Acad. Sci.，101，6734(2004))。缺乏IlMSDl的小鼠防止与糖皮质激素有关的 下丘脑功能障碍，所述下丘脑功能障碍与年老有关(Yau等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，98， 4716，(2001))。此外，在对人的研究中，已显示出给药甘珀酸改进老年人的言语流利性与言 语记忆(Yau 等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，98，4716 (2001)，Sande印等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，101,6734(2004))。最后，三唑型选择性11 β HSDl抑制剂的使用已显示出它们延长 了年长小鼠的记忆保持性(Rocha 等人，Abstract 23IACS Meeting, Atlanta, 26-30March 2006)。此外，在糖尿病啮齿动物模型中已显示出皮质酮的水平有助于糖尿病诱导的认知病 症的发展(Stranhan等人，Nature Neurosc.，11，309 (2008))。因此，能降低氢化可的松在 海马中再生的11 β HSDl抑制剂可能对老年糖尿病患者的认知功能具有有利作用(Sande印等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，101，6734 (2004))。C.目艮内压(intraocular pressure)对于很多种类的临床眼科病症，可通过局部途径或全身途径使用糖皮质激素。这些治疗中特别的并发症是由于使用皮质激素诱发的青光眼(glaucoma)。该病症的特点是眼 内压(IOP)升高。在大多数严重的情况下和对于未治疗的形式，IOP能导致视力部分受损， 并可能导致视力完全受损。IOP是由于房水(aqueous humour)的产生与其引流(drainage) 之间的不平衡所致。房水在无色素上皮细胞中产生，引流通过小梁网(trabecular network)的细胞进行。11 β HSDl位于无色素上皮细胞中，其功能显然是放大糖皮质激素在 这些细胞中的活性(Stokes 等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，41，1629(2000))。该主 张得到了以下观察的证实游离氢化可的松的浓度相对于房水中的可的松高度过量(比率 14/1)。11 β HSDl在眼中的功能活性通过研究甘珀酸在健康志愿者中的作用来评价。用甘珀 酸治疗七天后，IOP 降低了 18% (Rauz 等人，Invest. Ophtamo 1. Vis. Sci.，42，2037 (2001))。 因此，将11 β HSDl在眼中的抑制预测为降低糖皮质激素的局部浓度和Ι0Ρ，这对青光眼和 其它视力疾病的治疗产生有利作用。D.高血压已提出由脂肪细胞引起的高血压物质如瘦蛋白和血管紧张素原是与肥胖症有 关的高血压病症的关键因素(Wajchenberg等人，Endocr. Rev.，21，697 (2000))。在转基 因 aP2-110HSDl 小鼠中过度分泌的瘦蛋白(Masuzaki 等人，J. Clinical Invest.，112， 83(2003))能激活交感神经神经元系统的各种网络，包括调节动脉压的那些(Matsuzawa等 人，Acad. Sci.，892，146(1999))。此外，肾素-血管紧张素系统(RAS)已鉴定为是动脉压变 化的决定途径。在肝和脂肪组织中产生的血管紧张素原是血管紧张肽原酶的关键底物，是 RAS活化的原因。如与血管紧张素II和醛留酮的水平那样，血浆血管紧张素原水平在转基 因 aP2-110HSDl 小鼠中明显高(Masuzaki 等人，J. Clinical Invest.，112，83 (2003))；这 些成分导致动脉压升高。用低剂量血管紧张素II受体拮抗剂对这些小鼠治疗消除了高血 压(Masuzaki等人，J. Clinical Invest.，112，83 (2003))。这些信息项目说明糖皮质激素 在脂肪组织和肝中局部激活的重要性，并表明高血压能由这些组织中的Ili^HSDl活性引 发或恶化。因此，预测Ili^HSDl的抑制以及在脂肪组织和/或在肝中糖皮质激素水平的降 低在治疗高血压和与心血管病症有关的疾病中具有有益作用。D2.盐敏感性动脉高血压据估计大约30至50%的一般人群表现出对盐的特异敏感性。大量证据表明对盐 的敏感性与动脉高血压和心血管危险之间存在联系(WeinbergerMH，Curr. Opin. Cardiol.， 2004，19，353-356)。还显示出，与非敏感性受试者相比，对盐敏感的受试者表现出降低 的心率变化性，以及精神紧张期间升高的动脉压和升高的氢化可的松产生(Weber CS等 人，Journal of HumanHypertension，2008，22，423-431)。此外，Liu Y 等人的近期研究 (Physiol. Genomics, 2008, Sept 30)已证实，在Dahl盐敏感性的大鼠中，通过使用shRNA， 肾髓(renal medullary) 11 β HSDl表达的特异性抑制可以极其明显地降低动物中由含盐饮 食造成的平均动脉压升高。这些因素表明11 β HSDl酶的抑制剂非常可能对该型的动脉高 血压具有有益影响。Ε.骨质疏松(osteoporosis)
骨骼和骨的功能的发育也受糖皮质激素作用的调节。Ili^HSDl存在于破骨细胞 (osteoclast)和成骨细胞(osteoblast)中。用甘珀酸治疗健康志愿者显示出骨吸收标 记物降低，而骨形成标记物没有变化(Cooper等人，Bone，27，375 (2000))。因此，在骨骼中 11 β HSDl的抑制和糖皮质激素水平的降低可用作骨质疏松治疗中的保护机制。F.与脂质营养不良(lipodystrophy)或HAL综合征有关的高效抗逆转录病毒治疗 (HAART)对罹患AIDS的患者使用强烈的抗逆转录病毒治疗经常导致脂质营养不良(HAL) 综合征，其类似库欣综合征并与腹部脂肪质量、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗增加。这表明 有关(Sutinen等人，Diabetologia，47，1668 (2004))该脂质营养不良(HAL)与在患者脂肪 组织中的11 β HSDl表达增加有关。11 β HSDl抑制剂可能使氢化可的松在脂肪组织中的再 生降低，因此可对罹患与通过抗逆转录病毒强化治疗AIDS有关的脂质营养不良(HAL综合 征)的患者具有有益作用。G.传染病一些传染病如肺结核与对免疫应答的失常有关(Ellner JJ, J. Lab. Clin. Med.， 130,469(1997))。一般伴随某些细胞因子(IL_10，TNFa)的分泌增加和/或对某些细胞因 子应答增加的该显著特点看来至少部分地是由免疫细胞局部组织暴露于糖皮质激素引起 的。此外，给药合成的糖皮质激素至人或动物造成在人或动物中肺结核的再活化(HaanasOC 等人，Eur. J. Respir. Dis.，64，294 (1998)，Brown 等人，Infect. Immun.，63，2243 (1995))。 同样，作为HPA枢椎活化剂的各种应激因而具有该传染病的再活化作用。除了这些具体病例以外，在罹患肺结核的患者中，糖皮质激素的循环水平和HPA 枢椎的活化看来是正常的(Baker 等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med.，162，1641 (2000))。另 一方面，在支气管肺泡液中氢化可的松对于可的松的水平表现出增加，反映出糖皮质激素 的代谢向活性形式的调整(特别依赖于11 β HSDl活性)。因此，在周围组织中特别是在肺 中IliiHSDl的抑制可能对传染的稳定进而康复产生有益作用。H.心脏月巴大(cardiac hypertrophy)禾口心功能不全(cardiac insufficiency)在工业化国家中，心血管病是发病与死亡的主要原因，左心室肥大(LVH)是与心 血管死亡率无关的危险因素(Havranek EP，Am. J. Med.，121，870-875，2008)。除了遗传原 因以外，病症状况如动脉高血压、心肌梗死或肾功能不全可导致代偿性肥大，随后向慢性心 功能不全发展。可能使11-脱氢皮质酮转化为皮质酮的11 β HSDl活性在新生大鼠的心肌 细胞中表达并有助于调节心脏中糖皮质激素和醛留酮(aldosterone)的活性(Skppard 和 Autelitano，Endocrinology，143，198-204，2002)。通过使用这些细胞，Lister 等人 (Caridiovascular Research，70，555-565，2006)已显示出，由药学试剂诱导的心肌细胞肥 大伴有酶11 β HSDl活性的增大。在同样的研究中，作为糖皮质激素受体的特异性拮抗剂的 RU-486的使用使降低细胞肥大成为可能。因此，11 β HSDl活性的抑制剂可以限制心脏肥大，从而预防向心功能不全发展。I.肝病(liver diseases)I 1.肝脂肪变性 Ofepatic steatosis)对严重肥胖患者(BMI > 35kg/m2)的研究报导对脂肪变性(steatosis) 的91 %患病率和对于脂肪性肝炎(steatokpatitis)的37 %患病率(Neuschwander-Tetri&Caldwell, Hepatology, 37,1202-1219，2003)。2 型糖尿病是另一 个与脂肪变性有关的主要因素，具有关于意大利的3000个糖尿病患者样品报导的70% 患病率(Targher等人，Diabetes Care，30，1212-1218，2007)。此外，胰岛素抵抗和与 肥胖症无关的肝脂肪变性之间的关联性已在罹患非酒精性肝脂肪变性的患者中观察到 (Manchesini 等人，Diabetes，50，1844-1850，2001)。在肥胖患者中，11 β HSDl 活性出现变 化，如由经口给药可的松的活化、氢化可的松代谢物的尿排泄或Ili^HSDl的肝组织表达所 证明(Tomlinson 等人，Endocrine Rev.，25，831-866，2004 ；Rask 等人，J，Clin. Endocrin. Metab.，86，1418-1421，2001 ；Stewart 等人，J. Clin.Endocrin. Metabol.，84，1022-1027， 1999 ；Valsamakis 等人，J.Clin. Endocrinol. Metabol.，89，4755-4761，2004)。在脂肪组织 中或在肝中过表达Ili^HSDl的转基因小鼠显现肝脂肪变性和血脂障碍(dyslipidaemia) (Masuzaki 等人，Sciences, 294，2166-2170，2001 ；Paterson 等人，PNAS，101，7088-7093， 2004)。在大鼠中的11 β HSDl抑制减少了在肝三酸甘油酯分泌的降低之后及在脂肪酸的摄 取和组织氧化的增加之后空腹高甘油三酯血症(fasting triglyceridaemia)，这也通过三 酸甘油酯明显减少而反映在肝中(Berthiaume等人，Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab.，293，1045-1052，2007)。因此，为 了 降低胰岛素抵抗和糖皮质 激素的脂质作用从而降低脂肪变性，认识到是由于Ili^HSDl活性抑制导致的活性糖皮质 激素的局部减少。12.代谢性脂肪性肝炎
代谢性脂肪性肝炎在一些人中代表代谢性肝脂肪变性的发展阶段。描述罹患代 谢性脂肪性肝炎的受试者的尿的氢化可的松、后地塞米松(post-dexamethasone)氢化可 的松的浓度、与肝坏死性炎(necroinflammation)程度和肝纤维化程度之间的关系，提 示存在亚临床(subclinic)或局部皮质醇增多症(hypercorticolism) (Targher等人， Clin. Endocrinol.，64，337-341，2006)。因此，通过IlMSDl活性抑制导致的胰岛素抵抗 全面和局部修正(在小叶中心区)、肝脂肪酸氧化的改善、以及氢化可的松的蛋白纤维化 (profibrotic)作用的降低可预测在病症发展中的改善。13.肝再生肝表现出高的再生能力，这在传染性或非传染性来源物特别是来源于消化道的 来源物的发作的情况下是完全必要的。例如可由药物毒性、病毒毒性、酒精毒性、代谢毒 性、胆汁郁积毒性、或血管缺血性毒性导致肝细胞凋亡或肝坏死。糖皮质激素抑制肝细胞 增殖和肝组织再生(Tsukamoto&Kojo，Gut，30，387-390，1989 ；Nagy 等人，Hepatology, 28, 423-429,1998 ； Tannuri 等人，Pediatr. Transplantation, 12，73-79，2008)。关于此点， 11 β HSDl还原酶活性的抑制可能降低氢化可的松对肝再生的负面局部作用，并与这些抑制 剂的促血管生成(proangiogenic)作用和它们对某些生长因子的正面作用联合起来。J.慢性皮肤伤口的愈合慢性伤口的愈合有赖于基础病症背景，其改变和同步破坏愈合的生理阶段。在 糖尿病患者的慢性溃疡中，考虑到在伤口处内源性皮质激素的局部病理作用和病理发展 阶段，在糖尿病外部病症的矫正中应该同时看到11 β HSDl抑制剂的潜在优点。存在一定 量的证据，表明在人和啮齿动物模型中，内源性皮质激素直接涉及伤口愈合的有害变化 (Goforth φ A, J, Foot Surgery,19,199-2002,1980 ；Dostal et al, Arch. Surg. , 125,636-640，1990 ；Bitard, Am. J. Pathology, 152,547-554,1998)。通过在人和啮齿动物的 内皮、成纤维细胞或皮肤区域中存在11 β HSDl还原酶活性，预测氢化可的松的局部产生 (Gong 等人，Steroids, 73,1187-1196, 2008 ；Hammami 等人，J. Clin. Endocrinol. Metabol., 73,326-334,1991 ；Cooper 等人，ENDO 2003 ；Teelucksingh 等人，Lancet，335，1060-1063， 1990)。氢化可的松和其它糖皮质激素经由很多机制在不同阶段抑制皮肤溃疡愈合在 微循环血管舒缩能力(microcirculatoryvasomotricity)中的有害变化，炎症阶段的抑 制，特别是关于合成前列腺素、白细胞三烯、细胞因子如TNFa和产生11^-10、正-4等以 及IFNy信号传递，传染的增加，细胞运动性和角化细胞增殖性的降低，促血管生成因子 如VEGF表达的降低，TGF^ 1和2表达的抑制(TGF β 1和2在通过成纤维细胞和它们转化 为肌纤维母细胞(myofibroblasts)的胶原产生中是必要的)，MMP1、2、9和10的表达和 TIMP诱导的抑制，由此阻滞重建(remodelling)，除了第一分化阶段的抑制以外的表皮末 期分化的促进，其结果是表皮的弱化(Bitard，Am. J, Pathology，152，547-554，1998 ；Beer φ 人，Vitam. Horm. ,59,217-239,2000 ；Rosen&Miner, Endocrine Review,26,452-464, 2005 ；Stojadinovic 等人，J, Biol. Chem.，282，4021-4034，2007)。反之且正如所料，描述 11 β HSDl还原酶活性的抑制，以便诱导血管舒张和促血管生成和抗感染效果(参见相应的 小节)，以及在一些炎症性部位以便产生生长因子如TGFii的增高和过表达(Zhang等人， J，Immunology，179，6325-6335，2007)。因此，通过以该方式作用，IlHSDl抑制剂应该可以 改善慢性皮肤伤口的愈合。尚未发现调节11 β HSDl活性的携带金刚烷核的四氢喹喔啉脲衍生物。
本发明的主题是对应于式(I)的化合物
权利要求
对应于式(I)的化合物其中 A表示键，氧原子或 O CH2 基团， Ar1表示苯基或杂芳基， Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基， R1a，b，c和R2a，b，c相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的 烷基环烷基， OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基， O 卤代烷基，氧代基团， CO 烷基， CO 烷基 NR6R7， CO 卤代烷基， COOR5， 烷基 COOR5， O 烷基 COOR5， SO2 烷基， SO2 环烷基， SO2 烷基环烷基， SO2 烷基 OR5， SO2 烷基 COOR5， SO2 烷基 NR6R7， SO2 卤代烷基， 烷基 SO2 烷基， SO2 NR6R7， SO2 烷基烷氧基烷氧基， CONR6R7， 烷基 CONR6R7或 O 烷基 NR6R7基团，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示 O 烷基 O ； R3表示氢原子或烷基， R4表示氢或卤素原子或氰基， OR5，羟基烷基， COOR5， NR6R7， CONR6R7， SO2 烷基， SO2 NR6R7， NR6 COOR5， NR6 COR5或 CO NR6 烷基 OR5基团； R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或 烷基苯基，和 R8表示氢原子、烷基或式 B Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或 CO 或 SO2 (CH2)n 基团，n等于0、1或2，且其中Het表示杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个选自烷基、 SO2 烷基和 COOR5基团的基团取代，所述化合物为碱或酸的形式，或者与酸或碱的加成盐的形式。FPA00001232118800011.tif
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于A表示键。
3.根据权利要求1或2所述的式⑴化合物，其特征在于，Ar1表示苯基，吡啶基，嘧啶 基，哒嗪基或噻唑基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，Ar2表示苯基，吡啶 基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛基，吗啉基，硫吗啉基， 八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环[2. 2.1]庚基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的式⑴化合物，其特征在于，Rla、R2a、Rlb和R2b相 同或不同，各自表示氢或卤素原子或烷基或烷氧基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式⑴化合物，其特征在于，R1。和R2。相同或不 同，各自表示氢或卤素原子或烷基，烷氧基，-SO2-烷基或-SO2-环烷基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R3表示氢原子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R4表示氢或卤素原 子或氰基，羟基，羟基烷基，-COOR5,或-CONH2基团。
9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于，R8表示氢原子，烷基 或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，η 等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所 述Het基团任选地被烷基、-SO2-烷基或-COOR5基团取代。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 -A表示键、氧原子或-O-CH2-基团，-Ar1表示苯基或杂芳基， -Ar2表示苯基，-Rla,b,。和R2a,b,。相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子 取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子 取代的_烷基环烷基，-OR5 (羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，商代烷基，-0-商代烷 基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5,-烷基-COOR5, -SO2-烷基，-SO2-环烷 基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-0R5，-SO2-烷基-COOR5, -SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷 基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-0-烷基-NR6R7基团，或者Rla、 Rlb和礼。分别键合至R2a、R2b和R2。，并键合至携带它们的碳原子，且表示-0-烷基-0-， -R3表示氢原子或烷基，-R4 表示氢或卤素原子或氰基，-OR5,羟基烷基，-COOR5, -CONR6R7，-NR6-COOR5, -NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-OR5基团，-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或_烷基苯基基团，和 -R8表示氢原子，烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子 或-CO-或-SO2- (CH2)n-基团，η等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四 氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5 基团的基团取代，所述化合物为碱或酸形式，或者为与酸或碱的加成盐形式。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 -A表示键，氧原子或-O-CH2-基团，-Ar1表示苯基或杂芳基， -Ar2表示杂芳基，-Rla,b,。和R2a,b,。相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子 取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子 取代的_烷基环烷基，-OR5 (羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，商代烷基，-0-商代烷 基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-COOR5,-烷基-COOR5, -SO2-烷基，-SO2-环烷 基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-0R5，-SO2-烷基-COOR5, -SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷 基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-0-烷基-NR6R7基团，或者Rla、 Rlb和礼。分别键合至R2a、R2b和R2。，并键合至携带它们的碳原子，且表示-0-烷基-0-， -R3表示氢原子或烷基，-R4 表示氢或卤素原子或氰基，-OR5,羟基烷基，-COOR5, -CONR6R7，-NR6-COOR5, -NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团，-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或_烷基苯基基团，和 -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子 或-CO-或-SO2- (CH2)n-基团，η等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四 氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和-COOR5 基团的基团取代，所述化合物为碱或酸形式，或者为与酸或碱的加成盐形式。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 -A表示键、氧原子或-O-CH2-基团，-Ar1表示苯基或杂芳基，-Ar2表示杂环烷基(如哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛基， 吗啉基，硫吗啉基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，1，2，3，6-四氢吡啶基或2，5-二氮杂二环 [2. 2. 1]庚基)，-Rla,b,。和R2a,b,。相同或不同，各自表示氢或卤素原子，或任选地被一个或多个卤素原子 取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子 取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，商代烷基，-O-商代烷 基，氧代基团，-co-烷基，-co-烷基-NR6R7，-COOR5,-烷基-COOR5, -SO2-烷基，-SO2-环烷 基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-0R5，-SO2-烷基-COOR5, -SO2-烷基-NR6R7, -SO2-商代烷 基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-烷基烷氧基烷氧基，-CONR6R7或-0-烷基-NR6R7基团，或者Rla、 Rlb和礼。分别键合至R2a、R2b和R2。，并键合至携带它们的碳原子，且表示-0-烷基-0-， -R3表示氢原子或烷基，-R4 表示氢或卤素原子或氰基，-OR5,羟基烷基，-COOR5, -CONR6R7，-NR6-COOR5, -NR6-COR5 或-CO-NR6-烷基-OR5基团，-R5、R6和R7相同或不同，各自表示氢原子，烷基或_烷基苯基基团，和 -R8表示氢原子、烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子 或-CO-或-SO2- (CH2)n-基团，η等于0、1或2，且其中Het表示吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四 氢吡喃基，吗啉基或吡啶基，所述Het基团任选地被1至3个选自烷基、-SO2-烷基和COOR5 基团的基团取代，所述化合物为碱或酸形式，或为与酸或碱的加成盐形式。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于其选自4-(4-(吡啶-2-基)苯基)-3-4- 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸金刚烷_2_基酰胺， 4- {4- [1-(四氢吡喃-4-羰基)哌啶-4-基氧基]苯基} -3，4- 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧 酸金刚烷-2-基酰胺，4-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]-3，4- 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸金刚烷_2_基酰胺，4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4_ 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸金刚 烷-2-基酰胺，4-[4- (4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2Η-喹喔啉羧酸金刚烷_2_基 酰胺，4-{4-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]噻唑-2-基}-3，4_氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚 烷-2-基酰胺，4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸金刚烷-2-基酰胺， 4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨 基)金刚烷-ι-羧酸甲酯，4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基}氨 基)金刚烷-ι-羧酸，4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(卩比啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(1-(甲磺酰基)-1，2，3，6_四氢吡啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基]苯 基}哌嗪-ι-羧酸苯甲酯，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5_(羟 基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-氟嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基) 酰胺，反-4-[4-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)苯基]-3，4_ 二氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4_二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基) 酰胺， 反-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(5-异丙氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- {4- [4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基} -3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(4-羟基金刚烷-1-基)酰胺，反-4- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-ι-磺酰基)哌啶-ι-羧酸苯甲酯，反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氟 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丁烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-( 丁烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(吗啉-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺， 反-4-[4-(l，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- [4- (4-甲磺酰基-3，3- 二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- [4- ((3R，5S) -4-甲磺酰基-3，5- 二甲基哌嗪基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-(4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉基]苯 基}哌嗪-ι-磺酰基)乙酸，反-(4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉基]苯 基}哌嗪-ι-磺酰基)乙酸乙酯，反-4-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-甲磺酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-2- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，反-3- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-ι-磺酰基)丙酸甲酯，反-4-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-(吗啉-4-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)(甲基)酰胺，反-4- [4- (4-甲磺酰基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-( 二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(3-甲磺酰基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_8_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲 酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺， 反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-羟基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-溴嘧啶-2-基氧基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金 刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-6-氯-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(8-甲磺酰基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(8-甲磺酰基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛_3_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-3- (4- {4- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-基] 苯基}哌嗪-ι-磺酰基)丙酸，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 [5-(2_羟基乙基氨基甲酰基)金刚烷-2-基]酰胺，反-4-[4-(5-异丁氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基 金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-(仲-丁氧基)吡啶-2-基)苯基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-异丙氧基吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-[4-({4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰 基}氨基)金刚烷-ι-基]氨基甲酸甲酯， 反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-氨基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-( 二乙基氨基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(哌啶-4-磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基)-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚 烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-羟基乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(哌啶-4-基氧基)哌啶-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-( 二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷- 2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环戊烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基} _3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]苯基} _3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基 甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[6-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丁烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟 基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(l-乙基丙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶_2_基}-3，4-二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基]哌嗪-l-基}苯基)-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-异丙氧基乙磺酰基) 哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，4-[5-(4-(环丙基甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬_2_基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4-二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5_(乙 酰基氨基)金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-甲氧基乙磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺， 反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 _6'-基)-3，4_ 二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(5-环丙烷磺酰基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚_2_基)吡啶_2_基]-3， 4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- {6- [4- (5-羟基金刚烷-2-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-2H-喹喔啉基]-吡 啶-3-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，反-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-3_甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-2- (4- {4- [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-苯基}哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸，反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(吡咯烷-1-基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 _6'-基)-3，4_ 二 氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-6_甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4，4-二氟-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{4-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- (5-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基)-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲 酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-4_甲基吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-(4-(叔丁基)-3，4，5，6_ 四氢-2H-1，3'-联吡啶 -基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-(羟基甲基)金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-3，4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸 (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(1-(叔丁基)哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-{6 ‘ - [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3' _联吡啶_4_基}-乙酸甲酯，反-6 ‘ -[4-(5_氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3' _联吡啶_4_羧酸乙酯，反-4-[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨 基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反 _4-(1' _(叔丁基)_1'，2'，3'，4'，5'，6'-六氢 _3，4'-联吡啶 _6_基)_3， 4- 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-{6 ‘ - [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3' _联吡啶_4_基}乙酸，反-6 ‘ -[4-(5_氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-1，3' _联吡啶_4_羧酸，反-2- (4- {6- [4- (5-氨基甲酰基金刚烷-2-基氨基甲酰基)-3，4- 二氢-2H-喹喔 啉-1-基]-吡啶-3-基}-哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸乙酯，反-4-(4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-2!1-1，3'-联吡啶 _6'-基)-3，4-二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2，2-二氟环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(二氟甲磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3，4_ 二氢-2Η-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2Η-喹喔 啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(环丙烷磺酰基)哌嗪-1-基)-3_甲基吡啶-2-基]-3，4- 二氢-2Η-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4- {5- [4- (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)-哌嗪-1-基]吡啶-2-基} -3，4- 二 氢-2Η-喹喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-{5-[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，4_ 二氢-2Η-喹 喔啉-1-羧酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺，反-4-[5-(4-(三氟甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，4-二氢-2Η-喹喔啉-1-羧 酸(5-氨基甲酰基金刚烷-2-基)酰胺。
14.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其特征在于式 (IV)化合物与式(V)化合物反应 式(IV)化合物R ___ R。ar^IavV=W 2a彻贫 <,V> K1b K2b其中A，Ar1, Ar2, Rla,b,。，R2a,b,。和R8如权利要求1-6和9-12中任一项中所定义的，并且 Lg表示离去基团， 式(V)化合物R,,,..^)-^(γ)R3其中R3和R4如权利要求1，7，8和10-12中任一项所定义的。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在碱存在下，通过使式(II)化合物 与式Lg-CO-Lg的化合物反应获得式(IV)化合物R1avV=yR2aS极會 C)Ric R2cK1b K2b其中A，Ar1, Ar2, Rla,b,。，R2a^cJP R8如权利要求1-6和9-12中任一项所定义的， 在式Lg-CO-Lg中Lg表示离去基团。
16.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中A表示键， 其特征在于在有机金属催化剂和碱的存在下，式(XXVII)化合物与式(XVI)化合物反应式(XXVII)化合物
17.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中R4表示 酰胺官能团，其特征在于在肽偶联剂和碱存在下，式(XXXIX)化合物与式(XXXVI)化合物反 应式(XXXIX)化合物
18.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其特征在于在 有机金属催化剂和碱的存在下，式(XLII)化合物与式(VII)化合物反应
19.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中Ar2为哌 嗪基团，A为直接与哌嗪的两个氮中之一相连的单键，Rlc与哌嗪的另一个氮原子相连，其特 征在于式(LII)化合物在碱存在下与式(LIII)化合物反应，或者在还原剂存在下与化合物 (LIV)反应式(LII)化合物
20.用于制备根据权利要求1至13中任一项所述式(I)化合物的方法，其中R4为卤素 原子，其特征在于式(LVI)化合物与卤化剂反应
21.式(II)和(IV)的化合物Β释贫& (“) R1b R2b 10 °
22.式(XXVII)的化合物
23.药物，其特征在于包含根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物、或该化 合物与可药用的酸或碱的加成盐、或式(I)化合物的溶剂合物。
24.药物组合物，其特征在于包含根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物、 或该化合物的可药用的盐或溶剂合物，和至少一种可药用的赋形剂。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物在通过促进愈合治疗和预防伤 口中的用途，或者通过提高免疫系统的有效性在治疗和预防以下疾病中的用途肥胖症，糖 尿病，微循环紊乱，胰岛素抵抗，代谢综合征，库欣综合征，高血压，动脉粥样硬化，认知和痴 呆，青光眼，骨质疏松，脂质营养不良，心脏肥大，心功能不全，肝病和一些传染性疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示键，氧原子或-O-CH2-基团；Ar1表示苯基或杂芳基；Ar2表示苯基，杂芳基或杂环烷基；R1a，b，c和R2a，b，c表示氢或卤素原子，任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的环烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代的-烷基环烷基，-OR5(羟基或烷氧基)，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，氧代基团，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-CO-卤代烷基，-COOR5，-烷基-COOR5，-O-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，-烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-SO2-烷基-O-烷基-OR5，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7或-O-烷基-NR6R7，或者R1a、R1b和R1c分别键合至R2a、R2b和R2c，并键合至携带它们的碳原子，且表示-O-烷基-O-；R3表示氢原子或烷基，R4表示氢或卤素原子或氰基，-OR5，羟基烷基，-COOR5，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-NR6-COOR5，-NR6-COR5或-CO-NR6-烷基-OR5基团；R5、R6和R7表示氢原子，烷基或-烷基苯基基团；R8表示氢原子、-SO2-烷基或式-B-Het的基团，其中B可不存在或者可表示键、氧原子或-CO-或-SO2-(CH2)n-基团，n等于0、1或2，且其中Het表示杂芳基或杂环烷基，所述杂芳基或杂环烷基任选地被烷基、-SO2-烷基和-COOR5基团取代。本发明还涉及该化合物的制备方法及其治疗应用。
文档编号A61P9/12GK101981026SQ200980111394
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月28日
发明者克劳迪·纳马尼, 克里斯托夫·菲利波, 埃里克·妮科莱, 塞西尔·帕斯卡尔, 奥利维尔·克雷斯平, 奥利维尔·韦尼尔, 弗朗索瓦·帕奎特, 阿兰·布朗 申请人:赛诺菲-安万特
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