作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制作方法
专利名称：作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物的制作方法
作为P38激酶抑制剂的吡咯并[2, 3-C]吡啶衍生物
背景技术：
本发明涉及抑制P38丝裂原活化蛋白激酶——参与细胞增殖、细胞对刺激的响应和细胞死亡的哺乳动物蛋白激酶——的作用的杂双环化合物。特别地，本发明涉及作为P38丝裂原活化蛋白激酶的选择性和强效抑制剂的杂双环化合物。本发明还涉及含有抑制P38丝裂原活化蛋白激酶的此类杂双环化合物的药物组合物。相关背景
丝裂原活化蛋白(MAP)激酶是通过双重磷酸化作用活化并继而在苏氨酸-脯氨酸或丝氨酸-脯氨酸位点上使它们的底物磷酸化的一族脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAP激酶响应各种信号，包括营养性和渗透性应激、W光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子而活化。MAP激酶的P38亚类(p38，也称作CSBP和RK)是各种同工型的MAP激酶族，其负责磷酸化多种底物，包括转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)、其它激酶(例如 MAPKAP-2和MAPKAP-3)、肿瘤抑制物(例如p53)和转译调节物(例如3EBP、PRAK)。大量的慢性和急性病症已被确认与炎症反应的干扰相关。大量细胞因子参与这种反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF。这些细胞因子在炎症调节中的表达、分泌和活性看似至少部分依赖于P38的活化。这种激酶是在受生理化学性应激刺激、用脂多糖或用促炎性细胞因子，如IL-I和TNF治疗后，通过双重磷酸化激活的。TNF和白介素，如IL-I和IL_8影响多种细胞和组织并且是多种病状和病症的重要炎症介质。TNF-α是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞生成的细胞因子。过度或未受调节的TNF生成已涉及介导许多疾病。最近的研究表明，TNF在类风湿性关节炎的发病机制中具有致病作用。另外的研究表明，TNF的抑制广泛用于治疗炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘。TNF也涉及病毒感染，如HIV、流感病毒和疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-I )、 2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6 (HHV-6)、人疱疹病毒-7 (HHV-7)、人疱疹病毒-8 (HHV-8)、伪狂犬病毒和鼻气管炎病毒(rhinotracheitia)。I IL-8是由单核细胞成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞生成并与病理状况，包括炎症相关的另一促炎细胞因子。IL-I由活化的单核细胞和巨噬细胞产生并参与炎症反应。IL-I在许多病理生理学响应，包括类风湿性关节炎、发烧和骨吸收降低中起作用。TNF、IL-I和IL_8影响多种细胞和组织并且是多种病状和病症的重要炎症介质。 通过抑制P38激酶来抑制这些细胞因子有益于控制、减轻和缓和这些病状中的许多种。在过去几年内，已表明p38包含一组MAP I激酶，命名为ρ38 δ、ρ38 γ、ρ38 β、 ρ38α。Jiang, Y.等人(A Biol Chem I (1996) 271:17920-179 )报道了将 p38_ β 表征为与ρ38_α密切相关的372氨基酸蛋白质。在比较ρ38_α与ρ38_β的活性时，作者指出， 尽管两者都被促炎性细胞因子和环境应激激活，但ρ38-β优先被MAP激酶激酶-6 (ΜΚΚ6) 激活并优先激活转录因子2，由此表明单独的作用机制可能与这些形式相关。Kumar，S.等人(Biochem Biophys Res Comm (1997) 2；35533-538)和 Mein, B.等人(JBiol Chem (1997) 272: 19509-19517)报道了 ρ38-β的第二种同工型——ρ38_β 2，其含有364氨基酸，与ρ38α有73%相同。所有这些报道都表明，ρ38-β被促炎性细胞因子和环境应激激活，尽管第二种报道的Ρ38-β同工型——ρ38_β2看似与ρ38_α的更普遍存在的组织表达相比优先在CNS、心脏和骨骼肌中表达。此外，据观察，与作为ρ38-α底物相比，活化的转录因子-2 (ATF-2)作为ρ38-β 2底物更佳，由此表明单独的作用机制可能与这些形式相关。 后两个报道质疑了 ρ38_β 1的生理作用，因为其不能在人组织中找到并且没有对ρ38_α的底物表现出明显的激酶活性。Li, Ζ.等人(Biochem Biophys Res Comm (1996) 228 334-340)报道了 ρ38_ γ 的识别，Wang, X.等人(JBiol Chem (1997) 27223668-23674)和 Kumar, S.等人(Biochem Biophys Res Comm (1997) 235533-538)报道了 ρ38_ δ的识别。数据表明，基于它们的组织表达模式、底物利用、对直接和间接刺激的响应和对激酶抑制剂的敏感度，这两种Ρ38同工型(γ和δ )代表MARK族的独特子集。上文引用的Jiang、Kumar和Mein以及EyerS， P. Α.等人(Chem and Biol (1995) 5 321-328)报道了 ρ38_ α 和推定的ρ38_ β 1 或ρ38_ β 2 之间在对靶向ρ38族的药物的差别反应方面的各种结果。Wang，Y.等人的另一论文(JBiol Chem (1998) 273 2161-2168)提出此类差别效应的显著性。如Wang等人指出，许多刺激，如心肌梗死、高血压、瓣膜疾病、病毒性心肌炎和扩张型心肌病导致心脏负荷提高和心肌细胞上的机械应激提高。这些据说导致适应性肥大反应，其如果不受控制，则具有明确负面的后果。Wang等人引用之前的研究，它们表明在缺血再灌注治疗的心脏中，P38 MARK活性与肥大和程序性细胞死亡相关联地升高。Wang等人在引用的论文中表明，ρ38-β活性的活化造成肥大，而 ρ38-α活性的活化造成肌细胞凋亡。因此，与ρ38_β活性相比，ρ38_α活性的选择性抑制有益于治疗与心力衰竭相关的病症。这些病症I包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、血管炎、血管再狭窄、瓣膜疾病、 与心肺分流术、冠状动脉搭桥术、移植物和血管移植物相关的病症。此外，在α-同工型在其它肌肉细胞类型中有毒的意义上，α -选择性抑制剂可用于与归因于TNF的恶病质相关的病症或其它病症，如癌症、感染或自体免疫病。PCT 申请 W098/06715、W098/07425、W098/28292 和 WO 96/40143 描述了 ρ38 激酶
抑制剂与各种病状的关系。如这些申请中提到，Ρ38激酶抑制剂可用于治疗与慢性炎症相关的各种疾病。这些申请列举了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脓毒病、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤如神经损伤和局部缺血、银屑病、再狭窄、脑I型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺结节病、骨吸收疾病如骨质疏松症、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎，包括炎性肠病(IBD)和发热(pyresis)。发明概述
化学式(A)所述的化合物或其可药用盐
权利要求
1.化学式(A)所示的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中 L选自(a)-C(O)-，和(b)- CH2 -。
3.根据权利要求2的化合物，其中 L 是-C (0)-。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的6原子芳环或杂芳环，其中该杂芳环可含有1、2或3 个选自N、S和0的杂原子，其中取代基独立地选自(a)卤素、(b)-C1^烷基、和(c)-O-C^4 烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立地选自(a)氟、(b)氯、和(c)_CH3。
6.根据权利要求1的化合物，其中在Ar2的选择(1)中，所述含有1、2或3个选自S、0 和N的杂原子的5或6元杂芳环或杂环选自(a)吡啶基、(b)哒嗪基、(c)嘧啶基、(d)吡嗪基、(e)噻唑基、(f)噻吩基、(g)吡咯基、(h)嚅唑基、(i)吡咯烷基、 (j)哌啶基、 (k)哌嗪基、和 (1)吗啉基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar2是任选单、二 -或三-取代的选自以下的稠合5，6双环杂环
8.根据权利要求7的化合物，其中或其N-氧化物，其中取代基独立地选自
9.根据权利要求1的化合物，其中 R1、R2、R3和R4独立地选自 (a)氢，和
10.根据权利要求1的化合物，具有式I或其可药用盐，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的6原子芳环或杂芳环，其中该杂芳环可含有1、2或3 个选自N、S和0的杂原子，其中取代基独立地选自(a)卤素，(b)-C1^烷基，和(c)-O-C^4 烷基；Ar2是任选单、二 -或三-取代的选自以下的稠合5，6双环杂环
11.根据权利要求10的化合物，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立地选自(a)氟(b)氯，和(c)-CH3 ；Ar2是任选单、二 -或三-取代的选自以下的稠合5，6双环杂环
12.根据权利要求1的化合物，选自苯并咪唑-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢- Η-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮6- [ (4-氟-W-苯并咪唑-2-基)甲基]-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6_[(4，5- 二氟-LY-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基] 甲基}-LY-苯并咪唑-6-甲酸甲酯、6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、咪唑并[4，54]吡啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-咪唑并[4，54]吡啶-2-基甲基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-[(6-溴咪唑并[4，54]吡啶-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6-二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(6_甲基咪唑并[1，2-幻哒嗪-2-基)甲基]_1，6_ 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-(1，3-苯并嚅唑-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮、6-[(6-甲基-咪唑并W，5- b~\吡啶-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-I，6- 二氢-W -吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(6-甲基咪唑并W，54]吡啶-2-基)甲基]_1，6_二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(3, 5-二氟异烟酰基)-6-(批唑并[l，5-a]吡啶_2_基甲基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，6- 二氟-4-甲基苯甲酰基)-6-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-1，6- 二氢-7 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、2-{[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基] 甲基}-#-(2，2，2-三氟乙基)-3於咪唑并[4，54]吡啶-6-甲酰胺、6- {[6-(吗啉-4-基羰基)-W-咪唑并[4，54]吡啶-2-基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，4，6_三氟苯甲酰基)-6-{[(7_三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]甲基} -1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-6- {[6-(三氟甲基)-M-咪唑并[4，54]吡啶_2_基]甲基} -1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基甲基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2,6-二氟苯甲酰基)-6-{[6-(三氟甲基咪唑并[4，5-幻吡啶-2-基]甲基} -1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基] 甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺、2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基] 甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸、A 二甲基-2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺、N-甲基-2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，7- 二氢-W-吡咯并-[2，3_c]吡啶-6-基]甲基}_咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺、2-{[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基] 甲基}-LY-苯并咪唑-5-甲酸、N-甲基-2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，7- 二氢-W-吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基]甲基} -IH-苯并咪唑-5-甲酰胺、3-[(2，4_二氟苯基)(羟基)甲基]-6-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-l，6-二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、和6-(W-咪唑并[4，54]吡啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苄基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、 或其可药用盐。
13.根据权利要求1的化合物，选自
14.根据权利要求1的化合物，选自6- {[6-(W-吡咯-2-基)-W-咪唑并[4，5-幻吡啶-2-基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-{[6-(3, 5- 二甲基异嚜唑-4-基、-W-咪唑并[4，5-办]批啶-2-基]甲基}-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6- {[6- (1H-吡咯-3-基)-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基]甲基} _3_ (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-[(6_甲基-1 H -咪唑并W，5- b ]吡啶-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-7 H -吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6- {[6-(W-吡咯-3-基)-W-咪唑并[4，5-幻吡啶-2-基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-1Η-咪唑并W，5-b]吡啶-2-基]甲基}-3-(2，4，6_三氟苯甲酰基)-1，6_ 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶_7_酮、6-{[6-(3, 5- 二甲基-IH-批唑-4-基)-1Η-咪唑并[4，5_b]卩比啶_2_基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮3- (2，6- 二氟-4-甲基-苯甲酰基)-6- [6- (3，5- 二甲基-异嘴唑-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，6- 二氟-苯甲酰基)-6- [6- (3，5- 二甲基-异嚅唑-4-基)-3_Η_咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，6- 二氟-4-甲基-苯甲酰基)-6- [6- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基]-1，6-二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、(3- (2，6- 二氟-苯甲酰基)-6- [6- (1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、(3-(2, 6- 二氟-4-甲基-苯甲酰基)-6-W-(l-H-吡唑-4-基)-3_Η_咪唑并[4，5_b] 吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、和(3-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6-W-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并W，5_b]吡啶_2_基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、 或其可药用盐。
15.根据权利要求1的化合物，其是
16.根据权利要求1的化合物，其是
17.包含惰性载体和有效量的根据权利要求1的化合物的药物组合物。
18.治疗或预防有需要的患者的哮喘、COPD、ARDS、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、 骨关节炎或痛风性关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
全文摘要
化学式(I)所述的化合物或其可药用盐(A)是p38的抑制剂并可用于治疗炎症，如用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症；发炎的关节、湿疹、银屑病或其它炎性皮肤病症如晒伤；炎性眼病，包括结膜炎；发热、疼痛和其它与炎症相关的病症。
文档编号A61P37/08GK102203101SQ200980131581
公开日2011年9月28日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月13日
发明者杨 G·X, H·科亚马, K·D·戴克斯特拉, P·T·梅恩科, S·J·基夫, S·P·萨胡, 陈孟炘 申请人:默沙东公司
作为P38激酶抑制剂的吡咯并[2, 3-C]吡啶衍生物
背景技术：
本发明涉及抑制P38丝裂原活化蛋白激酶——参与细胞增殖、细胞对刺激的响应和细胞死亡的哺乳动物蛋白激酶——的作用的杂双环化合物。特别地，本发明涉及作为P38丝裂原活化蛋白激酶的选择性和强效抑制剂的杂双环化合物。本发明还涉及含有抑制P38丝裂原活化蛋白激酶的此类杂双环化合物的药物组合物。相关背景
丝裂原活化蛋白(MAP)激酶是通过双重磷酸化作用活化并继而在苏氨酸-脯氨酸或丝氨酸-脯氨酸位点上使它们的底物磷酸化的一族脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAP激酶响应各种信号，包括营养性和渗透性应激、W光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子而活化。MAP激酶的P38亚类(p38，也称作CSBP和RK)是各种同工型的MAP激酶族，其负责磷酸化多种底物，包括转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)、其它激酶(例如 MAPKAP-2和MAPKAP-3)、肿瘤抑制物(例如p53)和转译调节物(例如3EBP、PRAK)。大量的慢性和急性病症已被确认与炎症反应的干扰相关。大量细胞因子参与这种反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF。这些细胞因子在炎症调节中的表达、分泌和活性看似至少部分依赖于P38的活化。这种激酶是在受生理化学性应激刺激、用脂多糖或用促炎性细胞因子，如IL-I和TNF治疗后，通过双重磷酸化激活的。TNF和白介素，如IL-I和IL_8影响多种细胞和组织并且是多种病状和病症的重要炎症介质。TNF-α是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞生成的细胞因子。过度或未受调节的TNF生成已涉及介导许多疾病。最近的研究表明，TNF在类风湿性关节炎的发病机制中具有致病作用。另外的研究表明，TNF的抑制广泛用于治疗炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘。TNF也涉及病毒感染，如HIV、流感病毒和疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-I )、 2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6 (HHV-6)、人疱疹病毒-7 (HHV-7)、人疱疹病毒-8 (HHV-8)、伪狂犬病毒和鼻气管炎病毒(rhinotracheitia)。I IL-8是由单核细胞成纤维细胞、内皮细胞和角化细胞生成并与病理状况，包括炎症相关的另一促炎细胞因子。IL-I由活化的单核细胞和巨噬细胞产生并参与炎症反应。IL-I在许多病理生理学响应，包括类风湿性关节炎、发烧和骨吸收降低中起作用。TNF、IL-I和IL_8影响多种细胞和组织并且是多种病状和病症的重要炎症介质。 通过抑制P38激酶来抑制这些细胞因子有益于控制、减轻和缓和这些病状中的许多种。在过去几年内，已表明p38包含一组MAP I激酶，命名为ρ38 δ、ρ38 γ、ρ38 β、 ρ38α。Jiang, Y.等人(A Biol Chem I (1996) 271:17920-179 )报道了将 p38_ β 表征为与ρ38_α密切相关的372氨基酸蛋白质。在比较ρ38_α与ρ38_β的活性时，作者指出， 尽管两者都被促炎性细胞因子和环境应激激活，但ρ38-β优先被MAP激酶激酶-6 (ΜΚΚ6) 激活并优先激活转录因子2，由此表明单独的作用机制可能与这些形式相关。Kumar，S.等人(Biochem Biophys Res Comm (1997) 2；35533-538)和 Mein, B.等人(JBiol Chem (1997) 272: 19509-19517)报道了 ρ38-β的第二种同工型——ρ38_β 2，其含有364氨基酸，与ρ38α有73%相同。所有这些报道都表明，ρ38-β被促炎性细胞因子和环境应激激活，尽管第二种报道的Ρ38-β同工型——ρ38_β2看似与ρ38_α的更普遍存在的组织表达相比优先在CNS、心脏和骨骼肌中表达。此外，据观察，与作为ρ38-α底物相比，活化的转录因子-2 (ATF-2)作为ρ38-β 2底物更佳，由此表明单独的作用机制可能与这些形式相关。 后两个报道质疑了 ρ38_β 1的生理作用，因为其不能在人组织中找到并且没有对ρ38_α的底物表现出明显的激酶活性。Li, Ζ.等人(Biochem Biophys Res Comm (1996) 228 334-340)报道了 ρ38_ γ 的识别，Wang, X.等人(JBiol Chem (1997) 27223668-23674)和 Kumar, S.等人(Biochem Biophys Res Comm (1997) 235533-538)报道了 ρ38_ δ的识别。数据表明，基于它们的组织表达模式、底物利用、对直接和间接刺激的响应和对激酶抑制剂的敏感度，这两种Ρ38同工型(γ和δ )代表MARK族的独特子集。上文引用的Jiang、Kumar和Mein以及EyerS， P. Α.等人(Chem and Biol (1995) 5 321-328)报道了 ρ38_ α 和推定的ρ38_ β 1 或ρ38_ β 2 之间在对靶向ρ38族的药物的差别反应方面的各种结果。Wang，Y.等人的另一论文(JBiol Chem (1998) 273 2161-2168)提出此类差别效应的显著性。如Wang等人指出，许多刺激，如心肌梗死、高血压、瓣膜疾病、病毒性心肌炎和扩张型心肌病导致心脏负荷提高和心肌细胞上的机械应激提高。这些据说导致适应性肥大反应，其如果不受控制，则具有明确负面的后果。Wang等人引用之前的研究，它们表明在缺血再灌注治疗的心脏中，P38 MARK活性与肥大和程序性细胞死亡相关联地升高。Wang等人在引用的论文中表明，ρ38-β活性的活化造成肥大，而 ρ38-α活性的活化造成肌细胞凋亡。因此，与ρ38_β活性相比，ρ38_α活性的选择性抑制有益于治疗与心力衰竭相关的病症。这些病症I包括充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、血管炎、血管再狭窄、瓣膜疾病、 与心肺分流术、冠状动脉搭桥术、移植物和血管移植物相关的病症。此外，在α-同工型在其它肌肉细胞类型中有毒的意义上，α -选择性抑制剂可用于与归因于TNF的恶病质相关的病症或其它病症，如癌症、感染或自体免疫病。PCT 申请 W098/06715、W098/07425、W098/28292 和 WO 96/40143 描述了 ρ38 激酶
抑制剂与各种病状的关系。如这些申请中提到，Ρ38激酶抑制剂可用于治疗与慢性炎症相关的各种疾病。这些申请列举了类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脓毒病、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤如神经损伤和局部缺血、银屑病、再狭窄、脑I型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺结节病、骨吸收疾病如骨质疏松症、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎，包括炎性肠病(IBD)和发热(pyresis)。发明概述
化学式(A)所述的化合物或其可药用盐
权利要求
1.化学式(A)所示的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中 L选自(a)-C(O)-，和(b)- CH2 -。
3.根据权利要求2的化合物，其中 L 是-C (0)-。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的6原子芳环或杂芳环，其中该杂芳环可含有1、2或3 个选自N、S和0的杂原子，其中取代基独立地选自(a)卤素、(b)-C1^烷基、和(c)-O-C^4 烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立地选自(a)氟、(b)氯、和(c)_CH3。
6.根据权利要求1的化合物，其中在Ar2的选择(1)中，所述含有1、2或3个选自S、0 和N的杂原子的5或6元杂芳环或杂环选自(a)吡啶基、(b)哒嗪基、(c)嘧啶基、(d)吡嗪基、(e)噻唑基、(f)噻吩基、(g)吡咯基、(h)嚅唑基、(i)吡咯烷基、 (j)哌啶基、 (k)哌嗪基、和 (1)吗啉基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar2是任选单、二 -或三-取代的选自以下的稠合5，6双环杂环
8.根据权利要求7的化合物，其中或其N-氧化物，其中取代基独立地选自
9.根据权利要求1的化合物，其中 R1、R2、R3和R4独立地选自 (a)氢，和
10.根据权利要求1的化合物，具有式I或其可药用盐，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的6原子芳环或杂芳环，其中该杂芳环可含有1、2或3 个选自N、S和0的杂原子，其中取代基独立地选自(a)卤素，(b)-C1^烷基，和(c)-O-C^4 烷基；Ar2是任选单、二 -或三-取代的选自以下的稠合5，6双环杂环
11.根据权利要求10的化合物，其中Ar1是任选单、二 -或三-取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立地选自(a)氟(b)氯，和(c)-CH3 ；Ar2是任选单、二 -或三-取代的选自以下的稠合5，6双环杂环
12.根据权利要求1的化合物，选自苯并咪唑-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢- Η-吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮6- [ (4-氟-W-苯并咪唑-2-基)甲基]-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6_[(4，5- 二氟-LY-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基] 甲基}-LY-苯并咪唑-6-甲酸甲酯、6-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、咪唑并[4，54]吡啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-咪唑并[4，54]吡啶-2-基甲基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-[(6-溴咪唑并[4，54]吡啶-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6-二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(6_甲基咪唑并[1，2-幻哒嗪-2-基)甲基]_1，6_ 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-(1，3-苯并嚅唑-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢吡咯并 [2，3-c]吡啶-7-酮、6-[(6-甲基-咪唑并W，5- b~\吡啶-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-I，6- 二氢-W -吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-[(6-甲基咪唑并W，54]吡啶-2-基)甲基]_1，6_二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(3, 5-二氟异烟酰基)-6-(批唑并[l，5-a]吡啶_2_基甲基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，6- 二氟-4-甲基苯甲酰基)-6-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-1，6- 二氢-7 吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、2-{[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基] 甲基}-#-(2，2，2-三氟乙基)-3於咪唑并[4，54]吡啶-6-甲酰胺、6- {[6-(吗啉-4-基羰基)-W-咪唑并[4，54]吡啶-2-基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，4，6_三氟苯甲酰基)-6-{[(7_三氟甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]甲基} -1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-6- {[6-(三氟甲基)-M-咪唑并[4，54]吡啶_2_基]甲基} -1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基甲基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3-(2,6-二氟苯甲酰基)-6-{[6-(三氟甲基咪唑并[4，5-幻吡啶-2-基]甲基} -1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基] 甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺、2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基] 甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸、A 二甲基-2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺、N-甲基-2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，7- 二氢-W-吡咯并-[2，3_c]吡啶-6-基]甲基}_咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺、2-{[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，7- 二氢吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基] 甲基}-LY-苯并咪唑-5-甲酸、N-甲基-2- {[7-氧代-3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，7- 二氢-W-吡咯并[2，3_c]吡啶-6-基]甲基} -IH-苯并咪唑-5-甲酰胺、3-[(2，4_二氟苯基)(羟基)甲基]-6-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-l，6-二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、和6-(W-咪唑并[4，54]吡啶-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟苄基)-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、 或其可药用盐。
13.根据权利要求1的化合物，选自
14.根据权利要求1的化合物，选自6- {[6-(W-吡咯-2-基)-W-咪唑并[4，5-幻吡啶-2-基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-{[6-(3, 5- 二甲基异嚜唑-4-基、-W-咪唑并[4，5-办]批啶-2-基]甲基}-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)_1，6- 二氢-W-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6- {[6- (1H-吡咯-3-基)-IH-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基]甲基} _3_ (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-[(6_甲基-1 H -咪唑并W，5- b ]吡啶-2-基)甲基]-3-(2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-7 H -吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6- {[6-(W-吡咯-3-基)-W-咪唑并[4，5-幻吡啶-2-基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢- Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、6-{[6-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-1Η-咪唑并W，5-b]吡啶-2-基]甲基}-3-(2，4，6_三氟苯甲酰基)-1，6_ 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶_7_酮、6-{[6-(3, 5- 二甲基-IH-批唑-4-基)-1Η-咪唑并[4，5_b]卩比啶_2_基]甲基} -3- (2，4，6-三氟苯甲酰基)-1，6- 二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮3- (2，6- 二氟-4-甲基-苯甲酰基)-6- [6- (3，5- 二甲基-异嘴唑-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，6- 二氟-苯甲酰基)-6- [6- (3，5- 二甲基-异嚅唑-4-基)-3_Η_咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、3- (2，6- 二氟-4-甲基-苯甲酰基)-6- [6- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基]-1，6-二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、(3- (2，6- 二氟-苯甲酰基)-6- [6- (1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、(3-(2, 6- 二氟-4-甲基-苯甲酰基)-6-W-(l-H-吡唑-4-基)-3_Η_咪唑并[4，5_b] 吡啶-2-基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、和(3-(2，6-二氟-苯甲酰基)-6-W-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并W，5_b]吡啶_2_基甲基]-1，6- 二氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮、 或其可药用盐。
15.根据权利要求1的化合物，其是
16.根据权利要求1的化合物，其是
17.包含惰性载体和有效量的根据权利要求1的化合物的药物组合物。
18.治疗或预防有需要的患者的哮喘、COPD、ARDS、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、 骨关节炎或痛风性关节炎的方法，包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
全文摘要
化学式(I)所述的化合物或其可药用盐(A)是p38的抑制剂并可用于治疗炎症，如用于治疗哮喘、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症；发炎的关节、湿疹、银屑病或其它炎性皮肤病症如晒伤；炎性眼病，包括结膜炎；发热、疼痛和其它与炎症相关的病症。
文档编号A61P37/08GK102203101SQ200980131581
公开日2011年9月28日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月13日
发明者杨 G·X, H·科亚马, K·D·戴克斯特拉, P·T·梅恩科, S·J·基夫, S·P·萨胡, 陈孟炘 申请人:默沙东公司
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