新化合物v的制作方法
专利名称：新化合物v的制作方法
技术领域：
本申请涉及新的吡啶衍生物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备药物中的用途，所述药物针对与体重增加、2型糖尿病和血脂异常相关的病症。
背景技术：
肥胖症在工业化世界中日益流行。通常，一线治疗是向患者提供饮食和生活方式的建议，例如减少其饮食的脂肪含量并增加其身体活动。然而，一些患者可能还需要进行药物治疗以维持从上述饮食和生活方式改变中得到的有益结果。瘦蛋白(Ieptin)是一种于脂肪细胞中合成的激素，其被认为在下丘脑起作用以减少食物摄入量并减轻体重(参见例如Bryson，J. Μ. (2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 :83-89)。已证明，肥胖人群的脑脊液中循环瘦蛋白比例降低(Koistinen等人，(1998)Eur. J. Clin. Invest. 28 :894-897)。这表明瘦蛋白转运到大脑的能力在肥胖状态是不足的。的确，在肥胖的动物模型中(ΝΖ0小鼠和Koletsky大鼠)，瘦蛋白转运方面的缺陷已显示导致脑瘦蛋白含量减少(Kastin, A. J. (1999)Peptides 20 :1449-1453 ；Banks, W. Α.等人， (2002)Brain Res. 950 :130-136)。在涉及饮食引起的肥胖啮齿类动物(被认为是更接近于人类肥胖的啮齿类动物模型，参见例如Van Heek等人(1997) J. Clin. Invest. 99 :385-390) 的研究中，表明外周给予过量瘦蛋白在减少食物摄入量和减轻体重方面无效，而将瘦蛋白直接注射到大脑则对减少食物摄入量和减轻体重有效。还表明在具有过量循环瘦蛋白的肥胖人群中，信号转导系统变得对瘦蛋白受体的连续刺激脱敏(Mantzoros，C. S. (1999)Ann. Intern. Med. 130 :671-680)。Amgen已经进行了重组甲硫氨酰基人瘦蛋白的临床试验。这些试验的结果混杂，这是因为即使在高血浆浓度的瘦蛋白存在下体重减轻也是变化的，所测试的患者群的平均体重减轻相对较少(Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，已经有一些寻找活性片段的尝试在文献中报导。一个实例是 Samson 等人(1996)Endocrinol. 137 :5182_5185，其描述了在 N-末端(22 至56)的一个活性片段。当注射ICV时，该序列显示出减少食物摄入量，而取自C-末端的序列没有显示出任何效果。瘦蛋白片段还在国际专利申请WO 97/46585中公开。关注该序列C-末端部分的其他报告报道116-130片段可能刺激黄体生成素的产生(Gonzalez等人，(1999)神经内分泌学70 :213-220)，还报道了在GHRH给药(片段 126-140)后对 GH 产生的影响(Hanew Q003) Eur. J. Endocrin. 149 :407-412)。最近瘦蛋白被认为与炎症有关。据报导，在细菌感染和炎症期间，循环瘦蛋白水平上升(参见Otero，M等人000 FEBS Lett. 579 :295-301及其中的参考文献)。瘦蛋白还能通过提高来自炎症细胞的促炎细胞因子TNF和IL-6的释放量起作用来增加炎性(Zarkesh-Esfahani，H.等人 Q001)J. Immunol. 167 :4593-4599)。这些因子进而通过降低胰岛素受体信号的效能造成肥胖患者中常见的胰岛素抵抗(Lyon，C.J.等人Q003) Endocrinol. 44 :2195-2200)。连续的低度炎症被认为与肥胖有关(在存在和不存在胰岛素抵抗和二型糖尿病的情况下)(Browning等人(2004)Metabolism 53:899-903， Inflammatory markers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性的血液中炎性标记提升)；Mangge 等人(2004)Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 112:378-382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (青少年月巴胖与血清炎性标记C-反应性蛋白有关)；Maachi等人(2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28 :993-997, Systemic low grade inflammation in obese people (月巴胖人群中全身性低度炎症))。瘦蛋白还通过促进脂质摄取进入巨噬细胞和促进内皮机能障碍而促使动脉粥样硬化斑块的形成，涉及动脉粥样硬化形成的过程(参见Lyon，C. J.等人Q003) Endocrinol. 144 :2195-2200)。瘦蛋白还显示出促进新血管的形成(血管生成)，该过程涉及脂肪组织的生长 (Bouloumie A，等人(1998) Circ. Res. 83 :1059-1066)。血管生成还涉及糖尿病性视网膜病 (Suganami，E.等人(2004) Diabetes. 53 :2443-2448)。血管生成也被认为是与供应异常肿瘤细胞的新血管的生长有关。升高的瘦蛋白水平与许多的癌症有关，特别是人类的乳腺癌、前列腺癌和胃肠癌(Somasimdar P.等人 (2004) J. Surg. Res. 116 :337-349)。瘦蛋白受体激动剂还可用于生产促进伤口愈合的药物(GordemP.和feivrilova， 0. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3:655—659)。此外，已经表明，脑中瘦蛋白信号升高可能代表治疗抑郁症的方法(Lu，Xin-Yun 等人(2006) PNAS 103 :1593-1598)。出人意料地发现，式(I)化合物在减轻啮齿类动物体重和食物摄入方面有效。虽然不希望受理论的约束，但是我们提出式I化合物调节瘦蛋白受体信号转导通路。在一些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动样特性的化合物可用于治疗涉及瘦蛋白信号转导的疾病，以及与体重增加相关的病症，例如肥胖。发明人假定小分子CNS渗透剂 (penetrant)瘦蛋白模拟物将能够绕过限制性摄取系统(the limiting uptake system)而进入大脑。此外，发明人假设该情况反映了(mirror)人类肥胖病症，认为具有相对较长作用时间的CNS渗透剂类瘦蛋白(1印tinoid)将成为对肥胖状态及其伴随的并发症(特别是 (但不限于)糖尿病))的有效治疗。在其他实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗样特性的化合物可用于治疗炎症、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。一方面，本公开的内容涉及式(I)的化合物，
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体或N-氧化物，
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是0。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y是N(R3)。
4.根据权利要求1的化合物，其选自 吗啉-4-羧酸吡啶-4-基甲酯； (3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸吡啶-4-基甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； 4-苯基哌嗪-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸2-吡啶-4-基乙酯； 吗啉-4-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； ( ，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 哌嗪-I-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (3S)-3-羟基哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-甲基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-乙酰基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸吡啶-3-基甲酯； 吗啉-4-羧酸(6-甲基吡啶-3-基)甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸(6-甲基吡啶-3-基)甲酯； 吗啉-4-羧酸甲基吡啶-3-基)甲酯； 吗啉-4-羧酸(6-甲基吡啶-2-基)甲酯； 吗啉-4-羧酸(2，4-二甲基吡啶-3-基)甲酯； N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺； N-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基]吗啉-4-甲酰胺；和 N-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-N-乙基吗啉-4-甲酰胺。
5.药物制剂，其含有根据权利要求1至4中任一项的化合物作为活性成分，与药学上可接受的稀释剂或载体相组合。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗或预防与体重增加相关的病症或疾病。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述病症或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、肝脂肪变性、摄食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加相关的皮肤病或黄斑变性。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷，或用于治疗伤口愈合。
10.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖和过量的血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤。
11.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于抑制血管生成。
12.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与体重增加相关的病症或疾病。
13.根据权利要求12的用途，其中所述病症或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、肝脂肪变性、摄食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加相关的皮肤病或黄斑变性。
14.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷，或用于治疗伤口愈合。
15.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖和过量的血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤。
16.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于抑制血管生成的药物中的用途。
17.一种治疗或预防与体重增加相关的病症或疾病的方法，包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
18.根据权利要17的方法，其中所述病症或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、肝脂肪变性、摄食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加相关的皮肤病或黄斑变性。
19.一种治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷或治疗伤口愈合的方法，包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
20.一种方法，该方法用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖和过量的血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
21.—种抑制血管生成的方法，包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新化合物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备药物中的用途，所述药物针对与体重增加、2型糖尿病和血脂异常相关的病症。
文档编号A61K31/5377GK102245183SQ200980131627
公开日2011年11月16日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者A·V-A·霍根, C·泰扎克, E·钱普曼, I·辛普森, J·霍顿, M·希金博顿 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本申请涉及新的吡啶衍生物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备药物中的用途，所述药物针对与体重增加、2型糖尿病和血脂异常相关的病症。
背景技术：
肥胖症在工业化世界中日益流行。通常，一线治疗是向患者提供饮食和生活方式的建议，例如减少其饮食的脂肪含量并增加其身体活动。然而，一些患者可能还需要进行药物治疗以维持从上述饮食和生活方式改变中得到的有益结果。瘦蛋白(Ieptin)是一种于脂肪细胞中合成的激素，其被认为在下丘脑起作用以减少食物摄入量并减轻体重(参见例如Bryson，J. Μ. (2000)Diabetes, Obesity and Metabolism 2 :83-89)。已证明，肥胖人群的脑脊液中循环瘦蛋白比例降低(Koistinen等人，(1998)Eur. J. Clin. Invest. 28 :894-897)。这表明瘦蛋白转运到大脑的能力在肥胖状态是不足的。的确，在肥胖的动物模型中(ΝΖ0小鼠和Koletsky大鼠)，瘦蛋白转运方面的缺陷已显示导致脑瘦蛋白含量减少(Kastin, A. J. (1999)Peptides 20 :1449-1453 ；Banks, W. Α.等人， (2002)Brain Res. 950 :130-136)。在涉及饮食引起的肥胖啮齿类动物(被认为是更接近于人类肥胖的啮齿类动物模型，参见例如Van Heek等人(1997) J. Clin. Invest. 99 :385-390) 的研究中，表明外周给予过量瘦蛋白在减少食物摄入量和减轻体重方面无效，而将瘦蛋白直接注射到大脑则对减少食物摄入量和减轻体重有效。还表明在具有过量循环瘦蛋白的肥胖人群中，信号转导系统变得对瘦蛋白受体的连续刺激脱敏(Mantzoros，C. S. (1999)Ann. Intern. Med. 130 :671-680)。Amgen已经进行了重组甲硫氨酰基人瘦蛋白的临床试验。这些试验的结果混杂，这是因为即使在高血浆浓度的瘦蛋白存在下体重减轻也是变化的，所测试的患者群的平均体重减轻相对较少(Obesity Strategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，已经有一些寻找活性片段的尝试在文献中报导。一个实例是 Samson 等人(1996)Endocrinol. 137 :5182_5185，其描述了在 N-末端(22 至56)的一个活性片段。当注射ICV时，该序列显示出减少食物摄入量，而取自C-末端的序列没有显示出任何效果。瘦蛋白片段还在国际专利申请WO 97/46585中公开。关注该序列C-末端部分的其他报告报道116-130片段可能刺激黄体生成素的产生(Gonzalez等人，(1999)神经内分泌学70 :213-220)，还报道了在GHRH给药(片段 126-140)后对 GH 产生的影响(Hanew Q003) Eur. J. Endocrin. 149 :407-412)。最近瘦蛋白被认为与炎症有关。据报导，在细菌感染和炎症期间，循环瘦蛋白水平上升(参见Otero，M等人000 FEBS Lett. 579 :295-301及其中的参考文献)。瘦蛋白还能通过提高来自炎症细胞的促炎细胞因子TNF和IL-6的释放量起作用来增加炎性(Zarkesh-Esfahani，H.等人 Q001)J. Immunol. 167 :4593-4599)。这些因子进而通过降低胰岛素受体信号的效能造成肥胖患者中常见的胰岛素抵抗(Lyon，C.J.等人Q003) Endocrinol. 44 :2195-2200)。连续的低度炎症被认为与肥胖有关(在存在和不存在胰岛素抵抗和二型糖尿病的情况下)(Browning等人(2004)Metabolism 53:899-903， Inflammatory markers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性的血液中炎性标记提升)；Mangge 等人(2004)Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 112:378-382，Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (青少年月巴胖与血清炎性标记C-反应性蛋白有关)；Maachi等人(2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28 :993-997, Systemic low grade inflammation in obese people (月巴胖人群中全身性低度炎症))。瘦蛋白还通过促进脂质摄取进入巨噬细胞和促进内皮机能障碍而促使动脉粥样硬化斑块的形成，涉及动脉粥样硬化形成的过程(参见Lyon，C. J.等人Q003) Endocrinol. 144 :2195-2200)。瘦蛋白还显示出促进新血管的形成(血管生成)，该过程涉及脂肪组织的生长 (Bouloumie A，等人(1998) Circ. Res. 83 :1059-1066)。血管生成还涉及糖尿病性视网膜病 (Suganami，E.等人(2004) Diabetes. 53 :2443-2448)。血管生成也被认为是与供应异常肿瘤细胞的新血管的生长有关。升高的瘦蛋白水平与许多的癌症有关，特别是人类的乳腺癌、前列腺癌和胃肠癌(Somasimdar P.等人 (2004) J. Surg. Res. 116 :337-349)。瘦蛋白受体激动剂还可用于生产促进伤口愈合的药物(GordemP.和feivrilova， 0. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3:655—659)。此外，已经表明，脑中瘦蛋白信号升高可能代表治疗抑郁症的方法(Lu，Xin-Yun 等人(2006) PNAS 103 :1593-1598)。出人意料地发现，式(I)化合物在减轻啮齿类动物体重和食物摄入方面有效。虽然不希望受理论的约束，但是我们提出式I化合物调节瘦蛋白受体信号转导通路。在一些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动样特性的化合物可用于治疗涉及瘦蛋白信号转导的疾病，以及与体重增加相关的病症，例如肥胖。发明人假定小分子CNS渗透剂 (penetrant)瘦蛋白模拟物将能够绕过限制性摄取系统(the limiting uptake system)而进入大脑。此外，发明人假设该情况反映了(mirror)人类肥胖病症，认为具有相对较长作用时间的CNS渗透剂类瘦蛋白(1印tinoid)将成为对肥胖状态及其伴随的并发症(特别是 (但不限于)糖尿病))的有效治疗。在其他实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗样特性的化合物可用于治疗炎症、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。一方面，本公开的内容涉及式(I)的化合物，
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体或N-氧化物，
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是0。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y是N(R3)。
4.根据权利要求1的化合物，其选自 吗啉-4-羧酸吡啶-4-基甲酯； (3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸吡啶-4-基甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； 4-苯基哌嗪-1-羧酸吡啶-4-基甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸2-吡啶-4-基乙酯； 吗啉-4-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； ( ，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 哌嗪-I-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (3S)-3-羟基哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-甲基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； (2S)-2，4-二甲基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； 4-乙酰基哌嗪-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲酯； QR，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羧酸吡啶-3-基甲酯； 吗啉-4-羧酸(6-甲基吡啶-3-基)甲酯； 4-乙基哌嗪-1-羧酸(6-甲基吡啶-3-基)甲酯； 吗啉-4-羧酸甲基吡啶-3-基)甲酯； 吗啉-4-羧酸(6-甲基吡啶-2-基)甲酯； 吗啉-4-羧酸(2，4-二甲基吡啶-3-基)甲酯； N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)吗啉-4-甲酰胺； N-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基]吗啉-4-甲酰胺；和 N-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-N-乙基吗啉-4-甲酰胺。
5.药物制剂，其含有根据权利要求1至4中任一项的化合物作为活性成分，与药学上可接受的稀释剂或载体相组合。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗或预防与体重增加相关的病症或疾病。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述病症或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、肝脂肪变性、摄食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加相关的皮肤病或黄斑变性。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷，或用于治疗伤口愈合。
10.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖和过量的血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤。
11.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于抑制血管生成。
12.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与体重增加相关的病症或疾病。
13.根据权利要求12的用途，其中所述病症或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、肝脂肪变性、摄食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加相关的皮肤病或黄斑变性。
14.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷，或用于治疗伤口愈合。
15.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖和过量的血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤。
16.根据权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于抑制血管生成的药物中的用途。
17.一种治疗或预防与体重增加相关的病症或疾病的方法，包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
18.根据权利要17的方法，其中所述病症或疾病是肥胖、2型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、肝脂肪变性、摄食过度、高血压、高甘油三酯血症、不育、与体重增加相关的皮肤病或黄斑变性。
19.一种治疗或预防严重的体重减轻、痛经、闭经、女性不育或免疫缺陷或治疗伤口愈合的方法，包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
20.一种方法，该方法用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖和过量的血浆瘦蛋白相关的低水平炎症、动脉粥样硬化、1型或2型糖尿病的大血管或微血管并发症、视网膜病、肾病、自主神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化引起的血管损伤，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
21.—种抑制血管生成的方法，包括将有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物给予需要所述治疗的哺乳动物，包括人。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新化合物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备药物中的用途，所述药物针对与体重增加、2型糖尿病和血脂异常相关的病症。
文档编号A61K31/5377GK102245183SQ200980131627
公开日2011年11月16日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者A·V-A·霍根, C·泰扎克, E·钱普曼, I·辛普森, J·霍顿, M·希金博顿 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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