用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物的制作方法
专利名称：用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物的制作方法
用于治疗FAB-相关疾病的嘌呤衍生物本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其用于改善创伤愈合(wound healing)，尤其是 糖尿病患者(尤其为II型糖尿病患者)的创伤愈合，以及涉及这些DPP-4抑制剂在治 疗或/和预防皮肤病、创伤或/和创伤愈合障碍，特别是与糖尿病有关的这些疾病中的 用途。本发明还包括用于创伤愈合，尤其是糖尿病患者的创伤愈合的药物组合物和组合 (combination)，其包含本文所定义的DPP-4抑制剂任选地与一种或多种其它的活性物质。创伤愈合对于任何损伤后存活的生物体至关重要。创伤愈合过程中的严重损伤可 导致慢性创伤(chronic wounds)，并最终引发溃疡。具体地，糖尿病患者伴随有创伤愈合过 程障碍，例如创伤及溃疡愈合缓慢，慢性创伤以及，最终成为糖尿病并发溃疡(例如动脉韧 带小腿馈荡(ulcus cruris arteriosum)禾口月旨质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica)) 或糖尿病足。糖尿病患者可能面临皮肤溃疡发生，有15%的终生危险会发展为由感染和截 肢引发的并发症。健康的皮肤修复过程一般涉及包括免疫细胞浸润、血管生成、上皮再生及 重塑的动态组织运动。更进一步地，据证实，创伤发炎是这些过程的关键，并对组织再生至 关重要。糖尿病患者的慢性创伤证实金属蛋白酶浓度的升高及生长因子产生减少是创伤闭 合所必须的。糖尿病患者还经常患有干扰血液供应及毛细管灌注的外周血管病。另外，这 些病人身上的神经病变及知觉缺失可能导致更深的创伤及创伤愈合过程的恶化。因此，控 制血糖是糖尿病并发症如创伤愈合受损的主要干预。然而，由于涉及创伤愈合的复杂生理 过程数量庞大，多种因素将会导致及影响创伤愈合障碍。饮食疗法和锻炼疗法对糖尿病的治疗至关重要。当这些疗法不足以控制患者的病 症(特别是他们的血糖浓度)时，需要额外使用口服或非口服的抗糖尿病药物治疗糖尿病。 常规的抗糖尿病或抗高血糖药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类(sulphonylureas)、 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、列奈类(glinides)、α -糖苷酶阻断剂类、GLP-1和 GLP-I类似物，及胰岛素和胰岛素类似物。然而，使用这些常规抗糖尿病和抗高血糖药物可 伴随多种副作用。例如，二甲双胍可伴随乳酸性酸中毒或胃肠道副作用；磺酰脲类、列奈类 和胰岛素或胰岛素类似物可伴随低血糖和体重增加；噻唑烷二酮类可伴随水肿、骨折、体重 增加或心力衰竭/心脏副作用；以及α -糖苷酶阻断剂类和GLP-I或GLP-I类似物可伴随 胃肠道副作用(例如，消化不良、肠胃气胀或腹泻、或恶心或呕吐)。另外，糖尿病及其并发症的管理复杂，且需要解决许多非血糖控制的问题。因此，仍然存在对能积极影响创伤愈合特别于糖尿病患者身上的创伤愈合的新且 高效药物(有利地抗糖尿病)的高且未满足的需求。酶DPP-4 (还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽自N末端具有脯氨酸 或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在 内的生物活性肽的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其糖尿病)中的用途公开 于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公开在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)_3_氨 基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，
权利要求
1. DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，其中所述DPP-4抑制剂在第一个实施方案(实施方 案A)中，为式⑴
2.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈合，其 中所述DPP-4抑制剂选自1-[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ ([1，5] 二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，2-((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- ( 丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (2-氨基-2-甲 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶基)-黄 嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[⑶-(2-氨 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨 基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，或其可药用盐。
3.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈合，其 中所述DPP-4抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、(2S)-1-{[2- (5-甲基-2-苯基-嗝唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S) -1- {[1，1- 二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡 咯烷-2-甲腈，(S)-1-((2S, 3S，IlbS) -2-氨基-9，10- 二 甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氢-2H-吡啶并 [2，Ι-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-((2S, 4S) -4- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基) 甲酮，(1 ((3S，4S) -4-氨基-1-(4- (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)吡咯 烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮，(2S，4S)-l-{2-[(3S，1R)-3_(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰 基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，和(R) -2-[6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶基 甲基]-4-氟-苄腈，或其可药用盐。
4.权利要求1或2的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈 合，其中所述DPP-4抑制剂为1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤。
5.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的 创伤愈合，其中所述DPP-4抑制剂为口服给药。
6.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的 创伤愈合，其中所述DPP-4抑制剂为局部给药。
7.权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂，其用于改善创伤上皮形成，尤其是糖尿病 相关创伤的创伤上皮形成。
8.权利要求1至7中任一项的DPP-4抑制剂，其用于促进新上皮形成，尤其是糖尿病相 关创伤的新上皮形成。
9.权利要求1至8中任一项的DPP-4抑制剂，其用于促进组织再生，尤其是糖尿病相关 创伤的组织再生。
10.权利要求1至9中任一项的DPP-4抑制剂，其用于减小创伤尺寸，尤其是糖尿病相 关创伤的创伤尺寸。
11.权利要求1至10中任一项的DPP-4抑制剂，其用于减少破坏性创伤炎症，尤其是糖 尿病相关创伤的破坏性创伤炎症，例如减少多形核中性白细胞(PMN)的数量。
12.权利要求1至11中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防创伤愈合过程 中的创伤愈合缺陷或受损，优选于糖尿病患者中。
13.药物组合物，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈合，所述药物组合物 包含权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂。
14.片剂，其口服用于创伤愈合，优选口服用于糖尿病患者的创伤愈合，所述片剂包含 权利要求1至5中任一项的DPP-4抑制剂。
15.权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于糖尿病患者的创伤愈合的药 物组合物中的用途。
16.权利要求1至12中任一项的DPP-4抑制剂与一种或多种其它治疗活性剂组合，以 单独、依次、同时、并行或于时间上错开的方式用于创伤愈合。
17.权利要求1至12中任一项的DPP-4抑制剂与一种或多种选自二甲双胍、吡格列酮 和替米沙坦的其它治疗活性剂组合，以单独、依次、同时、并行或于时间上错开的方式用于 创伤愈合。
全文摘要
本发明涉及尤其适用于创伤愈合，优选地为糖尿病患者的创伤愈合的具体DPP-4抑制剂。
文档编号A61K31/422GK102123704SQ200980131654
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月15日
发明者托马斯·克莱因, 迈克尔·马克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
用于治疗FAB-相关疾病的嘌呤衍生物本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其用于改善创伤愈合(wound healing)，尤其是 糖尿病患者(尤其为II型糖尿病患者)的创伤愈合，以及涉及这些DPP-4抑制剂在治 疗或/和预防皮肤病、创伤或/和创伤愈合障碍，特别是与糖尿病有关的这些疾病中的 用途。本发明还包括用于创伤愈合，尤其是糖尿病患者的创伤愈合的药物组合物和组合 (combination)，其包含本文所定义的DPP-4抑制剂任选地与一种或多种其它的活性物质。创伤愈合对于任何损伤后存活的生物体至关重要。创伤愈合过程中的严重损伤可 导致慢性创伤(chronic wounds)，并最终引发溃疡。具体地，糖尿病患者伴随有创伤愈合过 程障碍，例如创伤及溃疡愈合缓慢，慢性创伤以及，最终成为糖尿病并发溃疡(例如动脉韧 带小腿馈荡(ulcus cruris arteriosum)禾口月旨质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica)) 或糖尿病足。糖尿病患者可能面临皮肤溃疡发生，有15%的终生危险会发展为由感染和截 肢引发的并发症。健康的皮肤修复过程一般涉及包括免疫细胞浸润、血管生成、上皮再生及 重塑的动态组织运动。更进一步地，据证实，创伤发炎是这些过程的关键，并对组织再生至 关重要。糖尿病患者的慢性创伤证实金属蛋白酶浓度的升高及生长因子产生减少是创伤闭 合所必须的。糖尿病患者还经常患有干扰血液供应及毛细管灌注的外周血管病。另外，这 些病人身上的神经病变及知觉缺失可能导致更深的创伤及创伤愈合过程的恶化。因此，控 制血糖是糖尿病并发症如创伤愈合受损的主要干预。然而，由于涉及创伤愈合的复杂生理 过程数量庞大，多种因素将会导致及影响创伤愈合障碍。饮食疗法和锻炼疗法对糖尿病的治疗至关重要。当这些疗法不足以控制患者的病 症(特别是他们的血糖浓度)时，需要额外使用口服或非口服的抗糖尿病药物治疗糖尿病。 常规的抗糖尿病或抗高血糖药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲类(sulphonylureas)、 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、列奈类(glinides)、α -糖苷酶阻断剂类、GLP-1和 GLP-I类似物，及胰岛素和胰岛素类似物。然而，使用这些常规抗糖尿病和抗高血糖药物可 伴随多种副作用。例如，二甲双胍可伴随乳酸性酸中毒或胃肠道副作用；磺酰脲类、列奈类 和胰岛素或胰岛素类似物可伴随低血糖和体重增加；噻唑烷二酮类可伴随水肿、骨折、体重 增加或心力衰竭/心脏副作用；以及α -糖苷酶阻断剂类和GLP-I或GLP-I类似物可伴随 胃肠道副作用(例如，消化不良、肠胃气胀或腹泻、或恶心或呕吐)。另外，糖尿病及其并发症的管理复杂，且需要解决许多非血糖控制的问题。因此，仍然存在对能积极影响创伤愈合特别于糖尿病患者身上的创伤愈合的新且 高效药物(有利地抗糖尿病)的高且未满足的需求。酶DPP-4 (还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽自N末端具有脯氨酸 或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在 内的生物活性肽的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢疾病(尤其糖尿病)中的用途公开 于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、W02004/018469、WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公开在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)_3_氨 基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑 并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，
权利要求
1. DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，其中所述DPP-4抑制剂在第一个实施方案(实施方 案A)中，为式⑴
2.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈合，其 中所述DPP-4抑制剂选自1-[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ ([1，5] 二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，2-((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- ( 丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (2-氨基-2-甲 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶基)-黄 嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[⑶-(2-氨 基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨 基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤，或其可药用盐。
3.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈合，其 中所述DPP-4抑制剂选自西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、(2S)-1-{[2- (5-甲基-2-苯基-嗝唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，(2S) -1- {[1，1- 二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡 咯烷-2-甲腈，(S)-1-((2S, 3S，IlbS) -2-氨基-9，10- 二 甲氧基-1，3，4，6，7，lib-六氢-2H-吡啶并 [2，Ι-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-((2S, 4S) -4- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基) 甲酮，(1 ((3S，4S) -4-氨基-1-(4- (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)_1，3，5-三嗪-2-基)吡咯 烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮，(2S，4S)-l-{2-[(3S，1R)-3_(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]-乙酰 基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，和(R) -2-[6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶基 甲基]-4-氟-苄腈，或其可药用盐。
4.权利要求1或2的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈 合，其中所述DPP-4抑制剂为1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黄嘌呤。
5.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的 创伤愈合，其中所述DPP-4抑制剂为口服给药。
6.权利要求1至4中任一项的DPP-4抑制剂，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的 创伤愈合，其中所述DPP-4抑制剂为局部给药。
7.权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂，其用于改善创伤上皮形成，尤其是糖尿病 相关创伤的创伤上皮形成。
8.权利要求1至7中任一项的DPP-4抑制剂，其用于促进新上皮形成，尤其是糖尿病相 关创伤的新上皮形成。
9.权利要求1至8中任一项的DPP-4抑制剂，其用于促进组织再生，尤其是糖尿病相关 创伤的组织再生。
10.权利要求1至9中任一项的DPP-4抑制剂，其用于减小创伤尺寸，尤其是糖尿病相 关创伤的创伤尺寸。
11.权利要求1至10中任一项的DPP-4抑制剂，其用于减少破坏性创伤炎症，尤其是糖 尿病相关创伤的破坏性创伤炎症，例如减少多形核中性白细胞(PMN)的数量。
12.权利要求1至11中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防创伤愈合过程 中的创伤愈合缺陷或受损，优选于糖尿病患者中。
13.药物组合物，其用于创伤愈合，优选用于糖尿病患者的创伤愈合，所述药物组合物 包含权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂。
14.片剂，其口服用于创伤愈合，优选口服用于糖尿病患者的创伤愈合，所述片剂包含 权利要求1至5中任一项的DPP-4抑制剂。
15.权利要求1至6中任一项的DPP-4抑制剂在制备用于糖尿病患者的创伤愈合的药 物组合物中的用途。
16.权利要求1至12中任一项的DPP-4抑制剂与一种或多种其它治疗活性剂组合，以 单独、依次、同时、并行或于时间上错开的方式用于创伤愈合。
17.权利要求1至12中任一项的DPP-4抑制剂与一种或多种选自二甲双胍、吡格列酮 和替米沙坦的其它治疗活性剂组合，以单独、依次、同时、并行或于时间上错开的方式用于 创伤愈合。
全文摘要
本发明涉及尤其适用于创伤愈合，优选地为糖尿病患者的创伤愈合的具体DPP-4抑制剂。
文档编号A61K31/422GK102123704SQ200980131654
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月15日
发明者托马斯·克莱因, 迈克尔·马克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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