用于消费品中的薄荷酰胺溶液的制作方法
专利名称：用于消费品中的薄荷酰胺溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及溶解可用作消费品感觉剂的环己烷基羧酰胺衍生物的方法。溶解这些 感觉物质能够配制成多种产品，包括可食用的组合物以及用于口腔、咽喉、皮肤和毛发护理 的那些。
背景技术：
可用于向消费者传递信号的感觉分子如凉爽剂、加温剂和麻刺剂被用于多种消费 品中，所述消费品包括可食用的组合物和个人及保健组合物，以及此类消费品中所用的风 味剂或香料组合物。可食用组合物的实例包括糖果、蜜饯、巧克力、口香糖、饮料和口腔药 物。局部施用到皮肤、毛发和黏膜表面上的个人护理组合物包括洗剂或霜膏、皮肤清洁剂、 洗发剂和调理剂、擦拭物和小毛巾以及美容产品如唇膏和粉底。本发明涉及的一类具体的 个人和保健组合物用于口腔护理和咽喉护理，其包括粉末、糊剂或液体形式的产品，并且在 使用时其保留足够长的时间以与口腔或鼻腔或咽喉的表面和内黏膜接触。此类产品包括例 如洗口液、牙齿和咽喉锭剂、含漱剂、口香糖、洁齿剂或牙膏、牙签、牙科片剂与牙粉和用于 牙齿处理的局部用溶液、以及咳嗽糖浆、咀嚼解酸剂和促消化制剂。在感觉剂中，凉爽剂或对口腔和其它黏膜表面和皮肤具有生理清凉效果的化合物 是许多消费品中常见的成分。具体地讲，由凉爽剂提供的舒适清凉感觉有利于口腔护理产 品的吸引力和可接受性。例如，洁齿剂、洗口液和口香糖配有凉爽剂，因为它们在口腔中提 供口气清新效果以及清洁、凉爽、清新的感觉。已描述了多种天然或合成源的凉爽剂化合物。最熟知的化合物是薄荷醇，尤其 是1-薄荷醇，它天然存在于薄荷油中，尤其是胡椒薄荷(Mentha arvensis L)和绿薄荷 (Mentha viridis L)的薄荷油中。在薄荷醇的异构体中，1_异构体最广泛存在于自然界 中，并且通常是名称具有凉爽剂特性的薄荷醇所指的。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷 气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时施以清凉的感觉。其它薄 荷醇异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)部分相似，但是气味和味道不同，即具有 描述为泥土、樟脑、发霉气味的令人不快的气味。异构体间最大的差异在于它们的清凉效 力。L-薄荷醇提供最具效力的清凉感，即具有约SOOppb的清凉度下限，即可清晰辨识清凉 效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无清凉效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约 25，OOOppb的清凉度限值，而1-新薄荷醇具有约3，OOOppb的清凉度限值。[R. Emberger 禾口 R. Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils，，，Specialty Chemicals, 7 (3)，193-201 (1987)]。此研究显示了 1_薄荷醇在清凉和清新方面的突出感觉 特性，以及立体化学对这些分子活性的影响。在合成的冷却剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含 环己烷部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。实例包括 P -薄荷酰胺化合物如商品名为“WS-3”的N-乙基对薄荷-3-甲酰胺，以及此系列的其它 化合物如WS-5(N-乙氧基羰基甲基对薄荷-3-甲酰胺)、WS-12[NJ4-甲氧基苯基)-对薄荷-3-甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基对薄荷-3-甲酰胺)。薄荷酸酯的实例包括WS-4 和WS-30。结构上与薄荷醇无关联的合成羧酰胺凉爽剂实例是被称为“WS-23”的N，2， 3-三甲基-2-异丙基丁酰氨。合成凉爽剂的其它实例包括醇衍生物如均得自Takasago 的被称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙-1，2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和对 薄荷-3，8-二醇(商品名为Coolact 38D)；被称为MGA的薄荷酮甘油缩酮；薄荷酯如乙 酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、由Haarmarm and Reimer提供的被称为Frescolat 的乳酸 薄荷酯、和以商品名Wiyscool得自V. Mane的琥珀酸单薄荷酯。TK-IO描述于授予Amano 等人的美国专利4，459，425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于例如GB1，315，626和 美国专禾IJ 4，029，759,5, 608，119和6，956，139中。WS-3和其它羧酰胺清凉剂描述于例如 美国专禾Ij 4，136，163,4, 150，052,4, 153，679,4, 157，384,4, 178，459 和 4，230，688 中。其 它N-取代的对薄荷羧酰胺包括氨基酸衍生物如公开于WO 2006/103401以及美国专利 4，136，163,4, 178,459和7，189，760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己 基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。 包括含有氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的那些在内的薄荷酯公开于例如EP 310，299和美国 专利 3，111，127,3, 917，613,3, 991，178,5, 5703，123,5, 725，865,5, 843，466,6, 365，215、 6，451，844、和6，884，903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5，266，592,5,977, 166和 5，451，404中。结构上与薄荷醇无关联但是报导具有类似生理清凉效果的其它试剂包括 美国专利6，592，884中描述的α -酮烯胺衍生物，包括3_甲基-2-(1-吡咯烷基)_2_环 戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)和2，5_ 二甲 基-4-(1-吡咯烷基)-3 (2H)-呋喃酮(DMPF)；依色林(还被称为AG-3-5，化学名为1_[2_羟 基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)描述于Wei等人的“J. Pharm. Pharmacol. ” (1983)35 :110-112中。薄荷醇和合成凉爽剂凉爽活性的综述包括H. 土生 拉乌尔菌 Watson 等人的 “ J. Soc. Cosmet. Chem. ” (1978 年，29，185-200)和 R. Eccles 的 "J. Pharm. Pharmacol. ” (1994 年，46，618-630)。 包括薄荷醇在内的许多上述化合物具有较低的效力，并且清凉效果持续时间通常 短暂。因此，需要在配制消费品时包含相当高含量的此类化合物，这增加了成本。此外，这 些化合物中有许多是成本较高的成分，因为它们以工业规模生产的成本高昂。因此，迫切 寻求具有高效力和持久清凉功效的化合物，所述化合物仅需少量掺入到各种消费品中就可 提供高强度并且持久的效应。近来，此类强效并且持久的凉爽剂化合物已描述于例如授予 Givaudan的WO 2005/049553A1中，包括在酰胺N-位置上被带有某些取代基的芳基部分取 代的对薄荷酰胺。实例包括N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷酰胺、N-(4-氨磺酰基苯基)-对 薄荷酰胺、N-(4-氰基苯基)_对薄荷酰胺、N-乙酰基苯基)_对薄荷酰胺、N-(4-羟甲基 苯基)_对薄荷酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧苯基)_对薄荷酰胺。具体地讲，具有与1-薄荷 醇相同构型的异构体即N44-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰 胺已由Givaudan以商品名Evercool 180(还被称为G-180)市售，以风味油如留兰香或胡 椒薄荷溶液形式提供["Chemical&Engineering News” (2007)，85 (39)，第 95-98 页]。已 证实，此物质提供强力并且持久的清凉效果，并且可用于掺入到个人护理产品如洁齿剂和 洗口液中，如2007年11月20日提交的共同转让的美国专利申请61/003863中所述。已制 得被称为新异构体的新型氰甲基苯基衍生物异构体，如题目为“在消费品中可用作感觉剂的环己烷衍生物的合成”的共同提交的共同转让的美国专利申请中所述。出乎意料的发现， 所述新异构体(neoisomer)即N-W-(氰甲基)苯基]-(1S，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环 己甲酰胺具有高效和持久的清凉功效。与其它可商购获得的合成凉爽剂相似，Givaudan Evercool (G-180)凉爽剂是较昂 贵的成分。据信这是由于所述物质的制备、纯化和溶解成本高。当前，Givaudan的G-180凉 爽剂以留兰香或胡椒薄荷油溶液形式提供。这使凉爽剂的使用限定于对期望具有留兰香或 胡椒薄荷风味的应用供应。因此在一个方面中，本发明提供了溶解凉爽剂分子、尤其是薄荷 酰胺衍生物的方法，这有利于将凉爽剂掺入到多种消费品中。发明概述本发明提供了溶解各种凉爽剂、尤其是环己烷基羧酰胺衍生物的方法，以有利于 将这些凉爽剂配制到多种消费品中，所述消费品包括用于口腔、咽喉、皮肤和毛发护理应用 的那些。适宜的溶剂是提供至少5%的这些凉爽剂原液的那些。尤其优选的溶剂是香料和 风味剂工业中所用的那些，并且是不导致配制困难或不利美观性的GRAS物质。发明详述虽然本说明书以特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作为结尾，但应 该相信由下列说明可更好地理解本发明。除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均以总组合物的重量计。除非另 外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并且不包括 在市售产品中可以与这些成分组合的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文提及的所有测量均在25°C下进行。本文中“包含/包括”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包 括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。如本文所用，单词“包括/包含”和它的变体旨在为非限制性的，使得列表中条目 的叙述不排除其它也可以在本发明的材料、组合物、装置和方法中使用的类似条目。如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供 特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以 是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不 旨在从本发明的范畴中排除其它的实施方案。“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的 内吸性给药，而是在口腔中保留足够长的时间，以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔 组织以获得口腔活性的产品。所述口腔护理组合物可为多种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、 齿龈胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖或假牙护理产品。该口腔护理组 合物还可掺入到带或薄膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。除非另外指明，本文所用术语“洁齿剂”包括糊剂、凝胶、或液体制剂。洁齿剂组合 物可以是单相组合物，或者可以是两种或多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可 以呈任何所需的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组 合。在包含两种或多种单独的洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物可装入物理上 独立的分配器室，并且并排分配。如本文所用，术语“分配器”是指任何用于分配组合物(如洁齿剂)的泵、管或容
如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。术语“口部可接受的载体或赋形剂”包括安全有效的用于口腔护理组合物中的材 料和常规添加剂，包括但不限于氟化物离子源、抗牙结石剂或抗牙垢剂、缓冲剂、研磨剂例 如二氧化硅、碱金属碳酸氢盐、增稠材料、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、调味剂、甜味 剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。可用于本发明的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假 定的作用或运行模式来分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物 质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过一种以上的作 用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在所列的 具体指定的功能或活性上。本文中术语“牙垢”和“牙结石”可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。高度期望消费品例如用于清洁和护理口腔、皮肤、毛发和黏膜表面的那些赋予持 久的清新和清凉感觉和气味，因为这向消费者提供了持续清新和清洁的信号。将感觉剂或 感觉物质如凉爽剂掺入到消费品中以提供感觉强度和持久性，这高度取决于递送基底的组 分。这些感觉剂中有许多不易溶解，并且需要被溶剂化以完全释放它们的感觉活性。因此， 配制人员需要这些感觉剂由原液提供，所述原液使用与基底制剂相容的溶剂。此类溶剂的 选择不易弄清。因此在一个方面中，本发明提供了选择溶解感觉剂分子的理想溶剂的方法， 以有利于将它们掺入到许多不同消费品中，尤其是流体形式如液体、糊剂、凝胶或霜膏的那 些。具体地讲，目标感觉剂是凉爽剂分子，包括具有如上所述高清凉效力和持久效应的合成 薄荷酰胺衍生物，例如N- (4-氰甲基苯基)-P -对薄荷酰胺(具体地讲是1-异构体(以商 品名Evercool 180或G-180得自Givaudan))和Procter&Gamble实验室制得的新型新异 构体。许多凉爽剂分子在它们纯态下为固体，并且在水中具有非常有限的溶解度，是相 当疏水性的物质。因此，需要额外的步骤以将它们配制到消费品中，尤其是水基的那些消费 品如洁齿剂和漱口水。现已彻底证实，凉爽感是在刺激剂如化学凉爽剂活化周边感觉神经 元时提供的，所述感觉神经元产生电化学信号，所述信号传递到大脑，大脑随后将一种或多 种输入信号解析、组织并且整合成凉爽的感觉或感受。重要的是，凉爽剂分子需要以溶解态 触及并且活化皮肤或黏膜中的感觉神经元。如果这些分子在消费品中沉淀或凝结成不溶解 的物质，则这可导致相分离，并且可能使感觉分子失活或无效。因此，需要提供有利于将凉 爽剂掺入到成品中并且使凉爽剂在使用时保持溶解形式的有效溶剂。适宜的溶剂是提供至 少5%浓度溶液的那些，使得掺入到成品中的溶剂量最小。尤其优选的溶剂是香料和风味剂 工业中所用的那些，即不导致配制困难或不利美观性的GRAS物质。选择用于本发明溶解方法的溶剂是基于溶解度参数和粘结性能的，所述溶解度 参数和粘结性能在由 Charles Hansen 在 “Hansen Solubility Parameters :A User's Handbook”(Charles M. Hansen 所著，CRC Press (2007))以及由 Allan F. M. Barton 编辑的 “The CRC Handbook and Solubility Parameters and Cohesion Parameters，， (1999)中 进行了解释。每种物质以三维空间中的三个点限定，并且这三个点被称为Hansen溶解度参 数(HSP)，其可如下定义。
溶解度参数是理论计算出的数值常数，它是预测溶剂物质对特定溶质如G-180凉 爽剂溶解能力的有用工具。当溶剂的溶解度参数在溶质即待溶解物质的溶解度参数范围 内，则可能发生所述溶质的溶解。有三个Hansen经验和理论导出的溶解度参数分散力组 分(S D)、极性或偶极交互作用组分(δ ρ)和氢键组分(δ Η)。三个参数(即分散力、极性和 氢键)中的每一个代表了溶解力或溶剂效力的不同特性。三个参数组合在一起是溶剂整体 强度和选择性的量度。总Hansen溶解度参数为前述三个参数平方之和的平方根，其提供了 更加全面的溶剂溶解力描述。单独溶解度参数和总溶解度参数单位以MPatl 5示出。然后将物质的溶解度参数绘制在正规三维图上。由所述位置(δΒ，δρ，δΗ)，投射 半径以形成包围溶解度区域的球体，因此其参数位于此空间内的任何溶剂应能够溶解所关 注的溶质。物质1 (即溶质)HSP坐标与物质2 (溶剂)HSP坐标间的距离在本文中被指定为 Ra。三维距离Ra由下式定义Ra2 = 4(δ D1- δ D2)2+ ( δ P1- δ P2)2+ ( δ H1- δ H2)2以所选目标分子为中心计算Hansen球体公式，在此情况下所述目标分子为羧 酰胺凉爽剂G-180和新异构体。目标极性、分散力和氢键HSP是由5. 1.9版“Molecular Modeling Pro” 软件(ChemSff, Fairfield CA, www, chemsw. com)计算出的目标分子 Hansen 溶解度参数或是得自Dynacomp软件的Hansen溶解度。在此分析中，同样经由此软件计 算出每种溶剂的溶解度参数。G-180和新异构体物质将溶解于半径扎=14的球体内的 溶剂中。为使在所选溶剂中的溶解度>5%，δ 优选范围为士3个单位，约15. 2至 21.2(MPa)°_5。δ _的优选范围为士 6个单位，约0至10. 8 (MPa) °_5。δ 的优选范围为 士13 个单位，约 0 至 19. 1 (MPa)°_5。用于溶解所述羧酰胺衍生物的具有适宜Hansen溶解度参数的风味剂和芳香剂 原材料非限制性实例包括薄荷酮、香芹酚、α-戊基肉桂醛、苯甲醛、苄醇、乙酸丙酯、乙酸 2-乙基己酯、乙酸冰片酯、乙酸丁酯、乙酸二甲基苄基原酯、顺式-和反式-乙酸己烯酯、 乙酸薄荷酯、乙酸橙花酯、阿道克醛、乙醇酸烯丙基戊酯、香柠檬Givco 104、中国雪松木精 油、乙氧基甲氧基环十一烷、紫罗兰酮、异甲基紫罗兰酮95、异甲基紫罗兰酮40、异蒲勒醇、 methylionanthene、metambrate、乙基戊基甲酮、肉豆蔻精油、橙花精油、对甲酚甲基醚、庚 酸乙酯、丙酸异戊酯、巴拉圭苦橙叶精油、水杨酸异丁酯、9-乙亚基-3-氧杂三环[6，2，1， 0]十一烷(rhiAaflor)、鼠尾草精油、萜品油烯、甲基癸烯醇、环丙基茴香醚、奇华酮、龙涎 SM (ISO E Super)、乙酸香叶酯、乙酸己酯、二戊烯、加乐麝香(feilaxolide )、水杨酸苄 酯、枯茗醛、对甲基苯甲醛、2，5- 二甲基吡嗪、2，3- 二甲基吡嗪。下表1示出了 G-180在多 种溶剂中的溶解度参数和实验溶解度。如题目为“在消费品中可用作感觉剂的环己烷衍生 物的合成(SYNTHESIS OF CYCL0HEXANE DERIVATIVES USEFUL AS SENSATES IN CONSUMER PRODUCTS)，，的共同提交的共同转让的美国专利申请中所述，制备和纯化G-180物质。表1 包含G-180的液体溶剂原液
权利要求
1.一种用于配制消费品的凉爽剂物质原液，所述原液包含溶剂和至少约5%的一种 薄荷酰胺凉爽剂物质或薄荷酰胺凉爽剂物质混合物，所述溶剂具有分散力组分(Sd)在约 15.2至21.2(1^)°_5范围内、极性组分(δ ρ)在约0至10. 8 (MPa) 5范围内、并且氢键组分 (S Η)在约0至19. 1 (MPa) 5范围内的单独Hansen溶解度参数。
2.如权利要求1所述的原液，所述原液包含N-W-(氰甲基)苯基-2-异丙基-5-甲基 环己甲酰胺凉爽剂物质。
3.如权利要求2所述的原液，所述原液包含一种下列异构体或下列异构体的混合物 N- W-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R) -2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺和N- W-(氰甲基)苯 基]-(化，25，510-2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺。
4.如权利要求2所述的原液，所述原液包含溶剂，所述溶剂选自苯甲醛、苄醇、水杨酸 苄酯、α-戊基肉桂醛、枯茗醛、对甲基苯甲醛、2，5-二甲基吡嗪、2，3-二甲基吡嗪、乙酸橙 花酯、丙酸异戊酯、薄荷酮、香芹酚、乙酸丙酯、乙酸2-乙基己酯、乙酸冰片酯、乙酸丁酯、乙 酸二甲基苄基原酯、顺式-乙酸己烯酯、反式-乙酸己烯酯、乙酸薄荷酯、异蒲勒醇、乙基戊 基甲酮、对甲酚甲基醚、庚酸乙酯、水杨酸异丁酯、萜品油烯、乙酸香叶酯、乙酸己酯和二戊 火布。
5.消费品，所述消费品包含一种下列异构体或下列异构体的混合物作为凉爽剂组分 Ν44-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺和(氰甲基)苯 基]-(1S，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺，其中使用包含溶剂和至少约5%的所述凉 爽剂组分的原液将所述凉爽剂组分配制到所述消费品中，所述溶剂具有分散力组分(Sd) 在约15. 2至21. 2 (MPa)0 5范围内、极性组分(δ p)在约0至10. 8 (MPa) 5范围内、并且氢键 组分(S H)在约0至19. 1 (MPa)0'5范围内的单独Hansen溶解度参数。
6.如权利要求5所述的消费品，所述消费品选自可食用组合物、用于口腔、咽喉、皮肤 和毛发护理的组合物、风味剂组合物和香料组合物。
7.如权利要求6所述的香料或风味剂组合物，所述组合物用于配制用于口腔、咽喉、皮 肤和毛发护理应用的组合物，所述组合物包含约30 %或更多的香料或风味剂原材料作为溶 剂。
8.一种制备消费品的方法，所述消费品包含一种下列凉爽剂异构体或下列凉爽剂异 构体的混合物N44-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺和 N44-(氰甲基)苯基]-(1S，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺，所述方法包括使所述 凉爽剂的原液与所述消费品的其它组分混合，其中所述原液包含溶剂和至少约5%的凉爽 剂，所述溶剂具有分散力组分(Sd)在约15.2至21.2(MPa)°_5范围内、极性组分(δ p)在约 0至10. 8 (MPa) 5范围内、并且氢键组分(δΗ)在约0至19. I(MPa) 5范围内的单独Hansen 溶解度参数。
全文摘要
本发明公开了用于配制消费品的凉爽剂物质原液，所述原液包含溶剂和至少约5％的一种薄荷酰胺凉爽剂物质或薄荷酰胺凉爽剂物质的混合物，所述溶剂具有分散力组分(ΔD)在约15.2至21.2(MPa)0.5范围内、极性组分(ΔP)在约0至10.8(MPa)0.5范围内、并且氢键组分(ΔH)在约0至19.1(MPa)0.5范围内的单独Hansen溶解度参数。所述薄荷酰胺优选为N-(4-(氰甲基)苯基-2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺，并且所述溶剂优选选自苯甲醛、苄醇、水杨酸苄酯、α-戊基肉桂醛、枯茗醛、对甲基苯甲醛、2，5-二甲基吡嗪、2，3-二甲基吡嗪、乙酸橙花酯、丙酸异戊酯、薄荷酮、香芹酚、乙酸丙酯、乙酸2-乙基己酯、乙酸冰片酯、乙酸丁酯、乙酸二甲基苄基原酯、顺式-乙酸己烯酯、反式-乙酸己烯酯、乙酸薄荷酯、异蒲勒醇、乙基戊基甲酮、对甲酚甲基醚、庚酸乙酯、水杨酸异丁酯、萜品油烯、乙酸香叶酯、乙酸己酯和二戊烯。
文档编号A61K8/40GK102123695SQ200980131758
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月15日
发明者约翰·克里斯蒂安·霍特 申请人:宝洁公司
技术领域：
本发明涉及溶解可用作消费品感觉剂的环己烷基羧酰胺衍生物的方法。溶解这些 感觉物质能够配制成多种产品，包括可食用的组合物以及用于口腔、咽喉、皮肤和毛发护理 的那些。
背景技术：
可用于向消费者传递信号的感觉分子如凉爽剂、加温剂和麻刺剂被用于多种消费 品中，所述消费品包括可食用的组合物和个人及保健组合物，以及此类消费品中所用的风 味剂或香料组合物。可食用组合物的实例包括糖果、蜜饯、巧克力、口香糖、饮料和口腔药 物。局部施用到皮肤、毛发和黏膜表面上的个人护理组合物包括洗剂或霜膏、皮肤清洁剂、 洗发剂和调理剂、擦拭物和小毛巾以及美容产品如唇膏和粉底。本发明涉及的一类具体的 个人和保健组合物用于口腔护理和咽喉护理，其包括粉末、糊剂或液体形式的产品，并且在 使用时其保留足够长的时间以与口腔或鼻腔或咽喉的表面和内黏膜接触。此类产品包括例 如洗口液、牙齿和咽喉锭剂、含漱剂、口香糖、洁齿剂或牙膏、牙签、牙科片剂与牙粉和用于 牙齿处理的局部用溶液、以及咳嗽糖浆、咀嚼解酸剂和促消化制剂。在感觉剂中，凉爽剂或对口腔和其它黏膜表面和皮肤具有生理清凉效果的化合物 是许多消费品中常见的成分。具体地讲，由凉爽剂提供的舒适清凉感觉有利于口腔护理产 品的吸引力和可接受性。例如，洁齿剂、洗口液和口香糖配有凉爽剂，因为它们在口腔中提 供口气清新效果以及清洁、凉爽、清新的感觉。已描述了多种天然或合成源的凉爽剂化合物。最熟知的化合物是薄荷醇，尤其 是1-薄荷醇，它天然存在于薄荷油中，尤其是胡椒薄荷(Mentha arvensis L)和绿薄荷 (Mentha viridis L)的薄荷油中。在薄荷醇的异构体中，1_异构体最广泛存在于自然界 中，并且通常是名称具有凉爽剂特性的薄荷醇所指的。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷 气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时施以清凉的感觉。其它薄 荷醇异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)部分相似，但是气味和味道不同，即具有 描述为泥土、樟脑、发霉气味的令人不快的气味。异构体间最大的差异在于它们的清凉效 力。L-薄荷醇提供最具效力的清凉感，即具有约SOOppb的清凉度下限，即可清晰辨识清凉 效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无清凉效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约 25，OOOppb的清凉度限值，而1-新薄荷醇具有约3，OOOppb的清凉度限值。[R. Emberger 禾口 R. Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils，，，Specialty Chemicals, 7 (3)，193-201 (1987)]。此研究显示了 1_薄荷醇在清凉和清新方面的突出感觉 特性，以及立体化学对这些分子活性的影响。在合成的冷却剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含 环己烷部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。实例包括 P -薄荷酰胺化合物如商品名为“WS-3”的N-乙基对薄荷-3-甲酰胺，以及此系列的其它 化合物如WS-5(N-乙氧基羰基甲基对薄荷-3-甲酰胺)、WS-12[NJ4-甲氧基苯基)-对薄荷-3-甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基对薄荷-3-甲酰胺)。薄荷酸酯的实例包括WS-4 和WS-30。结构上与薄荷醇无关联的合成羧酰胺凉爽剂实例是被称为“WS-23”的N，2， 3-三甲基-2-异丙基丁酰氨。合成凉爽剂的其它实例包括醇衍生物如均得自Takasago 的被称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙-1，2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和对 薄荷-3，8-二醇(商品名为Coolact 38D)；被称为MGA的薄荷酮甘油缩酮；薄荷酯如乙 酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、由Haarmarm and Reimer提供的被称为Frescolat 的乳酸 薄荷酯、和以商品名Wiyscool得自V. Mane的琥珀酸单薄荷酯。TK-IO描述于授予Amano 等人的美国专利4，459，425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于例如GB1，315，626和 美国专禾IJ 4，029，759,5, 608，119和6，956，139中。WS-3和其它羧酰胺清凉剂描述于例如 美国专禾Ij 4，136，163,4, 150，052,4, 153，679,4, 157，384,4, 178，459 和 4，230，688 中。其 它N-取代的对薄荷羧酰胺包括氨基酸衍生物如公开于WO 2006/103401以及美国专利 4，136，163,4, 178,459和7，189，760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己 基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。 包括含有氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的那些在内的薄荷酯公开于例如EP 310，299和美国 专利 3，111，127,3, 917，613,3, 991，178,5, 5703，123,5, 725，865,5, 843，466,6, 365，215、 6，451，844、和6，884，903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5，266，592,5,977, 166和 5，451，404中。结构上与薄荷醇无关联但是报导具有类似生理清凉效果的其它试剂包括 美国专利6，592，884中描述的α -酮烯胺衍生物，包括3_甲基-2-(1-吡咯烷基)_2_环 戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)和2，5_ 二甲 基-4-(1-吡咯烷基)-3 (2H)-呋喃酮(DMPF)；依色林(还被称为AG-3-5，化学名为1_[2_羟 基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)描述于Wei等人的“J. Pharm. Pharmacol. ” (1983)35 :110-112中。薄荷醇和合成凉爽剂凉爽活性的综述包括H. 土生 拉乌尔菌 Watson 等人的 “ J. Soc. Cosmet. Chem. ” (1978 年，29，185-200)和 R. Eccles 的 "J. Pharm. Pharmacol. ” (1994 年，46，618-630)。 包括薄荷醇在内的许多上述化合物具有较低的效力，并且清凉效果持续时间通常 短暂。因此，需要在配制消费品时包含相当高含量的此类化合物，这增加了成本。此外，这 些化合物中有许多是成本较高的成分，因为它们以工业规模生产的成本高昂。因此，迫切 寻求具有高效力和持久清凉功效的化合物，所述化合物仅需少量掺入到各种消费品中就可 提供高强度并且持久的效应。近来，此类强效并且持久的凉爽剂化合物已描述于例如授予 Givaudan的WO 2005/049553A1中，包括在酰胺N-位置上被带有某些取代基的芳基部分取 代的对薄荷酰胺。实例包括N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷酰胺、N-(4-氨磺酰基苯基)-对 薄荷酰胺、N-(4-氰基苯基)_对薄荷酰胺、N-乙酰基苯基)_对薄荷酰胺、N-(4-羟甲基 苯基)_对薄荷酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧苯基)_对薄荷酰胺。具体地讲，具有与1-薄荷 醇相同构型的异构体即N44-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰 胺已由Givaudan以商品名Evercool 180(还被称为G-180)市售，以风味油如留兰香或胡 椒薄荷溶液形式提供["Chemical&Engineering News” (2007)，85 (39)，第 95-98 页]。已 证实，此物质提供强力并且持久的清凉效果，并且可用于掺入到个人护理产品如洁齿剂和 洗口液中，如2007年11月20日提交的共同转让的美国专利申请61/003863中所述。已制 得被称为新异构体的新型氰甲基苯基衍生物异构体，如题目为“在消费品中可用作感觉剂的环己烷衍生物的合成”的共同提交的共同转让的美国专利申请中所述。出乎意料的发现， 所述新异构体(neoisomer)即N-W-(氰甲基)苯基]-(1S，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环 己甲酰胺具有高效和持久的清凉功效。与其它可商购获得的合成凉爽剂相似，Givaudan Evercool (G-180)凉爽剂是较昂 贵的成分。据信这是由于所述物质的制备、纯化和溶解成本高。当前，Givaudan的G-180凉 爽剂以留兰香或胡椒薄荷油溶液形式提供。这使凉爽剂的使用限定于对期望具有留兰香或 胡椒薄荷风味的应用供应。因此在一个方面中，本发明提供了溶解凉爽剂分子、尤其是薄荷 酰胺衍生物的方法，这有利于将凉爽剂掺入到多种消费品中。发明概述本发明提供了溶解各种凉爽剂、尤其是环己烷基羧酰胺衍生物的方法，以有利于 将这些凉爽剂配制到多种消费品中，所述消费品包括用于口腔、咽喉、皮肤和毛发护理应用 的那些。适宜的溶剂是提供至少5%的这些凉爽剂原液的那些。尤其优选的溶剂是香料和 风味剂工业中所用的那些，并且是不导致配制困难或不利美观性的GRAS物质。发明详述虽然本说明书以特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作为结尾，但应 该相信由下列说明可更好地理解本发明。除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均以总组合物的重量计。除非另 外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并且不包括 在市售产品中可以与这些成分组合的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文提及的所有测量均在25°C下进行。本文中“包含/包括”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包 括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。如本文所用，单词“包括/包含”和它的变体旨在为非限制性的，使得列表中条目 的叙述不排除其它也可以在本发明的材料、组合物、装置和方法中使用的类似条目。如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供 特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以 是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不 旨在从本发明的范畴中排除其它的实施方案。“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的 内吸性给药，而是在口腔中保留足够长的时间，以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔 组织以获得口腔活性的产品。所述口腔护理组合物可为多种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、 齿龈胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖或假牙护理产品。该口腔护理组 合物还可掺入到带或薄膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。除非另外指明，本文所用术语“洁齿剂”包括糊剂、凝胶、或液体制剂。洁齿剂组合 物可以是单相组合物，或者可以是两种或多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可 以呈任何所需的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组 合。在包含两种或多种单独的洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物可装入物理上 独立的分配器室，并且并排分配。如本文所用，术语“分配器”是指任何用于分配组合物(如洁齿剂)的泵、管或容
如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。术语“口部可接受的载体或赋形剂”包括安全有效的用于口腔护理组合物中的材 料和常规添加剂，包括但不限于氟化物离子源、抗牙结石剂或抗牙垢剂、缓冲剂、研磨剂例 如二氧化硅、碱金属碳酸氢盐、增稠材料、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、调味剂、甜味 剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。可用于本发明的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假 定的作用或运行模式来分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物 质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过一种以上的作 用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在所列的 具体指定的功能或活性上。本文中术语“牙垢”和“牙结石”可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。高度期望消费品例如用于清洁和护理口腔、皮肤、毛发和黏膜表面的那些赋予持 久的清新和清凉感觉和气味，因为这向消费者提供了持续清新和清洁的信号。将感觉剂或 感觉物质如凉爽剂掺入到消费品中以提供感觉强度和持久性，这高度取决于递送基底的组 分。这些感觉剂中有许多不易溶解，并且需要被溶剂化以完全释放它们的感觉活性。因此， 配制人员需要这些感觉剂由原液提供，所述原液使用与基底制剂相容的溶剂。此类溶剂的 选择不易弄清。因此在一个方面中，本发明提供了选择溶解感觉剂分子的理想溶剂的方法， 以有利于将它们掺入到许多不同消费品中，尤其是流体形式如液体、糊剂、凝胶或霜膏的那 些。具体地讲，目标感觉剂是凉爽剂分子，包括具有如上所述高清凉效力和持久效应的合成 薄荷酰胺衍生物，例如N- (4-氰甲基苯基)-P -对薄荷酰胺(具体地讲是1-异构体(以商 品名Evercool 180或G-180得自Givaudan))和Procter&Gamble实验室制得的新型新异 构体。许多凉爽剂分子在它们纯态下为固体，并且在水中具有非常有限的溶解度，是相 当疏水性的物质。因此，需要额外的步骤以将它们配制到消费品中，尤其是水基的那些消费 品如洁齿剂和漱口水。现已彻底证实，凉爽感是在刺激剂如化学凉爽剂活化周边感觉神经 元时提供的，所述感觉神经元产生电化学信号，所述信号传递到大脑，大脑随后将一种或多 种输入信号解析、组织并且整合成凉爽的感觉或感受。重要的是，凉爽剂分子需要以溶解态 触及并且活化皮肤或黏膜中的感觉神经元。如果这些分子在消费品中沉淀或凝结成不溶解 的物质，则这可导致相分离，并且可能使感觉分子失活或无效。因此，需要提供有利于将凉 爽剂掺入到成品中并且使凉爽剂在使用时保持溶解形式的有效溶剂。适宜的溶剂是提供至 少5%浓度溶液的那些，使得掺入到成品中的溶剂量最小。尤其优选的溶剂是香料和风味剂 工业中所用的那些，即不导致配制困难或不利美观性的GRAS物质。选择用于本发明溶解方法的溶剂是基于溶解度参数和粘结性能的，所述溶解度 参数和粘结性能在由 Charles Hansen 在 “Hansen Solubility Parameters :A User's Handbook”(Charles M. Hansen 所著，CRC Press (2007))以及由 Allan F. M. Barton 编辑的 “The CRC Handbook and Solubility Parameters and Cohesion Parameters，， (1999)中 进行了解释。每种物质以三维空间中的三个点限定，并且这三个点被称为Hansen溶解度参 数(HSP)，其可如下定义。
溶解度参数是理论计算出的数值常数，它是预测溶剂物质对特定溶质如G-180凉 爽剂溶解能力的有用工具。当溶剂的溶解度参数在溶质即待溶解物质的溶解度参数范围 内，则可能发生所述溶质的溶解。有三个Hansen经验和理论导出的溶解度参数分散力组 分(S D)、极性或偶极交互作用组分(δ ρ)和氢键组分(δ Η)。三个参数(即分散力、极性和 氢键)中的每一个代表了溶解力或溶剂效力的不同特性。三个参数组合在一起是溶剂整体 强度和选择性的量度。总Hansen溶解度参数为前述三个参数平方之和的平方根，其提供了 更加全面的溶剂溶解力描述。单独溶解度参数和总溶解度参数单位以MPatl 5示出。然后将物质的溶解度参数绘制在正规三维图上。由所述位置(δΒ，δρ，δΗ)，投射 半径以形成包围溶解度区域的球体，因此其参数位于此空间内的任何溶剂应能够溶解所关 注的溶质。物质1 (即溶质)HSP坐标与物质2 (溶剂)HSP坐标间的距离在本文中被指定为 Ra。三维距离Ra由下式定义Ra2 = 4(δ D1- δ D2)2+ ( δ P1- δ P2)2+ ( δ H1- δ H2)2以所选目标分子为中心计算Hansen球体公式，在此情况下所述目标分子为羧 酰胺凉爽剂G-180和新异构体。目标极性、分散力和氢键HSP是由5. 1.9版“Molecular Modeling Pro” 软件(ChemSff, Fairfield CA, www, chemsw. com)计算出的目标分子 Hansen 溶解度参数或是得自Dynacomp软件的Hansen溶解度。在此分析中，同样经由此软件计 算出每种溶剂的溶解度参数。G-180和新异构体物质将溶解于半径扎=14的球体内的 溶剂中。为使在所选溶剂中的溶解度>5%，δ 优选范围为士3个单位，约15. 2至 21.2(MPa)°_5。δ _的优选范围为士 6个单位，约0至10. 8 (MPa) °_5。δ 的优选范围为 士13 个单位，约 0 至 19. 1 (MPa)°_5。用于溶解所述羧酰胺衍生物的具有适宜Hansen溶解度参数的风味剂和芳香剂 原材料非限制性实例包括薄荷酮、香芹酚、α-戊基肉桂醛、苯甲醛、苄醇、乙酸丙酯、乙酸 2-乙基己酯、乙酸冰片酯、乙酸丁酯、乙酸二甲基苄基原酯、顺式-和反式-乙酸己烯酯、 乙酸薄荷酯、乙酸橙花酯、阿道克醛、乙醇酸烯丙基戊酯、香柠檬Givco 104、中国雪松木精 油、乙氧基甲氧基环十一烷、紫罗兰酮、异甲基紫罗兰酮95、异甲基紫罗兰酮40、异蒲勒醇、 methylionanthene、metambrate、乙基戊基甲酮、肉豆蔻精油、橙花精油、对甲酚甲基醚、庚 酸乙酯、丙酸异戊酯、巴拉圭苦橙叶精油、水杨酸异丁酯、9-乙亚基-3-氧杂三环[6，2，1， 0]十一烷(rhiAaflor)、鼠尾草精油、萜品油烯、甲基癸烯醇、环丙基茴香醚、奇华酮、龙涎 SM (ISO E Super)、乙酸香叶酯、乙酸己酯、二戊烯、加乐麝香(feilaxolide )、水杨酸苄 酯、枯茗醛、对甲基苯甲醛、2，5- 二甲基吡嗪、2，3- 二甲基吡嗪。下表1示出了 G-180在多 种溶剂中的溶解度参数和实验溶解度。如题目为“在消费品中可用作感觉剂的环己烷衍生 物的合成(SYNTHESIS OF CYCL0HEXANE DERIVATIVES USEFUL AS SENSATES IN CONSUMER PRODUCTS)，，的共同提交的共同转让的美国专利申请中所述，制备和纯化G-180物质。表1 包含G-180的液体溶剂原液
权利要求
1.一种用于配制消费品的凉爽剂物质原液，所述原液包含溶剂和至少约5%的一种 薄荷酰胺凉爽剂物质或薄荷酰胺凉爽剂物质混合物，所述溶剂具有分散力组分(Sd)在约 15.2至21.2(1^)°_5范围内、极性组分(δ ρ)在约0至10. 8 (MPa) 5范围内、并且氢键组分 (S Η)在约0至19. 1 (MPa) 5范围内的单独Hansen溶解度参数。
2.如权利要求1所述的原液，所述原液包含N-W-(氰甲基)苯基-2-异丙基-5-甲基 环己甲酰胺凉爽剂物质。
3.如权利要求2所述的原液，所述原液包含一种下列异构体或下列异构体的混合物 N- W-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R) -2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺和N- W-(氰甲基)苯 基]-(化，25，510-2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺。
4.如权利要求2所述的原液，所述原液包含溶剂，所述溶剂选自苯甲醛、苄醇、水杨酸 苄酯、α-戊基肉桂醛、枯茗醛、对甲基苯甲醛、2，5-二甲基吡嗪、2，3-二甲基吡嗪、乙酸橙 花酯、丙酸异戊酯、薄荷酮、香芹酚、乙酸丙酯、乙酸2-乙基己酯、乙酸冰片酯、乙酸丁酯、乙 酸二甲基苄基原酯、顺式-乙酸己烯酯、反式-乙酸己烯酯、乙酸薄荷酯、异蒲勒醇、乙基戊 基甲酮、对甲酚甲基醚、庚酸乙酯、水杨酸异丁酯、萜品油烯、乙酸香叶酯、乙酸己酯和二戊 火布。
5.消费品，所述消费品包含一种下列异构体或下列异构体的混合物作为凉爽剂组分 Ν44-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺和(氰甲基)苯 基]-(1S，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺，其中使用包含溶剂和至少约5%的所述凉 爽剂组分的原液将所述凉爽剂组分配制到所述消费品中，所述溶剂具有分散力组分(Sd) 在约15. 2至21. 2 (MPa)0 5范围内、极性组分(δ p)在约0至10. 8 (MPa) 5范围内、并且氢键 组分(S H)在约0至19. 1 (MPa)0'5范围内的单独Hansen溶解度参数。
6.如权利要求5所述的消费品，所述消费品选自可食用组合物、用于口腔、咽喉、皮肤 和毛发护理的组合物、风味剂组合物和香料组合物。
7.如权利要求6所述的香料或风味剂组合物，所述组合物用于配制用于口腔、咽喉、皮 肤和毛发护理应用的组合物，所述组合物包含约30 %或更多的香料或风味剂原材料作为溶 剂。
8.一种制备消费品的方法，所述消费品包含一种下列凉爽剂异构体或下列凉爽剂异 构体的混合物N44-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺和 N44-(氰甲基)苯基]-(1S，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺，所述方法包括使所述 凉爽剂的原液与所述消费品的其它组分混合，其中所述原液包含溶剂和至少约5%的凉爽 剂，所述溶剂具有分散力组分(Sd)在约15.2至21.2(MPa)°_5范围内、极性组分(δ p)在约 0至10. 8 (MPa) 5范围内、并且氢键组分(δΗ)在约0至19. I(MPa) 5范围内的单独Hansen 溶解度参数。
全文摘要
本发明公开了用于配制消费品的凉爽剂物质原液，所述原液包含溶剂和至少约5％的一种薄荷酰胺凉爽剂物质或薄荷酰胺凉爽剂物质的混合物，所述溶剂具有分散力组分(ΔD)在约15.2至21.2(MPa)0.5范围内、极性组分(ΔP)在约0至10.8(MPa)0.5范围内、并且氢键组分(ΔH)在约0至19.1(MPa)0.5范围内的单独Hansen溶解度参数。所述薄荷酰胺优选为N-(4-(氰甲基)苯基-2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺，并且所述溶剂优选选自苯甲醛、苄醇、水杨酸苄酯、α-戊基肉桂醛、枯茗醛、对甲基苯甲醛、2，5-二甲基吡嗪、2，3-二甲基吡嗪、乙酸橙花酯、丙酸异戊酯、薄荷酮、香芹酚、乙酸丙酯、乙酸2-乙基己酯、乙酸冰片酯、乙酸丁酯、乙酸二甲基苄基原酯、顺式-乙酸己烯酯、反式-乙酸己烯酯、乙酸薄荷酯、异蒲勒醇、乙基戊基甲酮、对甲酚甲基醚、庚酸乙酯、水杨酸异丁酯、萜品油烯、乙酸香叶酯、乙酸己酯和二戊烯。
文档编号A61K8/40GK102123695SQ200980131758
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月15日
发明者约翰·克里斯蒂安·霍特 申请人:宝洁公司
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