作为ep4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物的制作方法
专利名称：作为ep4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物的制作方法
作为EP4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物该申请要求美国临时申请编号61/188，888的优先权，在此通过引用纳入其全部 内容。本发明的背景本发明涉及杂环酰胺衍生物，或它们药学上可接受的盐，药学上可接受的药物前 体，由此制成的药物成分，以及它们在包括人类在内的哺乳动物中的医用。本发明的化合物 具有前列腺素E2受体拮抗剂的活性，它可用于治疗或减轻疼痛和炎症，以及其他炎症相关 疾病如关节炎等。前列腺素是引发疼痛、发烧和其他与炎症相关症状的介质。前列腺素E2(PGE2)是 与炎症有关的花生酸主要代谢产物。此外，前列腺素E2还参与各种生理和/或病理症状， 如痛觉过敏、子宫收缩、消化道蠕动、觉醒、胃酸分泌的抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血 管生成等等。前列腺素E2受体四个亚型(EP1，EP1，EP3和EP4)表现出不同的药理学特性， 已分别被识别和克隆出。EP4亚型，是一种G蛋白偶联受体，刺激cAMP的产生，在多种组织 中分布，表明在前列腺素E2在介导生物学活动中有重要作用。专利出版物WO 96/06822， WO 96/11902，EP 752421-A1, WO 03/16254, WO 05/021508 和 WO 07/121578 公开多种可治 疗前列腺素引起的疾病的化合物。前列腺素受体及其最常用的选择性激动剂和拮抗剂的特征和治疗实用性已被广 泛地研究《花生酸类从生物技术到治疗应用》，i^olchSamuelsson，Maclouf和Velo编辑， Plenum出版社，纽约，1996年，第14章，137-154页；《脂质介质和细胞信号杂志》，1996年， 14卷，83-87页；《前列腺素和其他脂质介质》，2002年，69卷，557-573页。因此，利用选择性的前列腺素E2的配体、激动剂或拮抗剂对前列腺素E2受体亚型 的作用可以达到解热和镇痛作用，其作用类似于传统的非甾体类抗炎药。此外，特定的前列 腺素配体对血管稳定、生殖、胃肠功能及骨代谢有作用。与NSAID(非特异性的环氧合酶抑 制剂)不同，选择性前列腺素配体可减少副作用。特别是这类化合物被认为具有减少胃肠 道毒性的潜力，减少潜在的肾毒副作用，减少对凝血时间的影响，以及减少阿司匹林敏感患 者的哮喘诱发。研究表明，胶原抗体注射小鼠诱导的慢性炎症主要是通过前列腺素E2受体EP4亚 型介导的。参阅《临床研究杂志》0002，110,651-658)。最近，发表于《自然医学》(姚等， 2009年5月M日在线发表)的研究提供证据表明，PGE2-EP4信号通路通过Thl细胞分化 和Thl7扩增促进免疫炎症反应，从而表明EP4拮抗剂可能对免疫疾病具有治疗作用，如多 发性硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病以及过敏性皮肤疾病。本发明涉及治疗PGE2介导的疾病的新化合物和方法，以及使用的药物成分。本发 明的药物成分与NSAID和鸦片类药物不同，是针对E型前列腺素的疼痛和抗炎效应的拮抗 剂。尤其是，本发明涉及PGE2受体EP4亚型拮抗剂的新化合物。因此，该化合物预计对治 疗包括人类的哺乳动物由EP4受体介导的疾病或不适有治疗作用，包括急性和慢性疼痛、 骨关节炎、类风湿关节炎和癌症。发明摘要本发明涉及一系列新型的酰胺衍生物，可作为EP4受体拮抗剂用于EP4受体介导 的疾病或不适，如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎和癌症。药品成分及其使用方 法也包括在本发明的范围内。发明的详细说明定义此处使用的缩写具有传统的化学和生物学含义。“烷基”本身或作为另一种成分的基团，指的是，除非另有说明，直链(即无支链) 或支链，或环状碳氢化合物自由基，或两者兼而有之，这些可能是完全饱和、单不饱和或多 不饱和，可以包括双价和多价自由基。含有指定的碳原子数(即&至(1(|)表示一到十个碳。 饱和烃自由基的例子包括，但不限于，如下基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基 等同族体和异构体，等等。不饱和烷基基团含有一个或多个双键，或三键。不饱和烷基组 的示例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯、2-( 丁二烯)、2，4-戊二烯、 3-(1,4-戊二烯)、乙炔基、1-，3-丙炔、3- 丁炔基，以及较高级的同族体和异构体。仅限于 碳氢化合物基团的烷基基团被称为“同族烷基”。“氟烷基”是指上述定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。“亚烃基”本身或作为另一替代物的基团是指烷基衍生出来的二价基团，例子有但 不限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH = CHCH2-^-CH2C = CCH2-、_CH2CH2CH(CH2CH2CH3) CH2-。通常情 况下，烷基(或亚烃基)基团含有1至对个碳原子，而那些含有10个或更少碳原子的基团 是本发明的首选原子团。“低级烷基”或“低级亚烃基”是指短链烷基或亚烃基基团，一般有 八个或更少的碳原子。“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的碳链，并可能是直链或支链或其组合。炔基 的例子包括乙炔基、丙炔、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。“环烷基”是指单环或双环饱和碳环，每个环有3到10个碳原子。环烷基的一个 “融合类似物”是指与烷基或异烷基基团融合的单环，其连接点位于非芳香族基团。环烷基 和融合类似物的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四羟萘基、十羟萘基、茚
满基等等。“烷氧基”是指含一定数量的直链或支链碳原子的烷氧基。例如，Cp6烷氧基，包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等等。“异烷基”，本身或结合其他术语，除非另有说明，是指一个稳定的直链或支链，或 环状碳氢基团，或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子，杂原子选自0、N、P和 S原子组，其中N、P和S原子可随意被氧化，而氮杂环原子可随意被季铵化。杂原子0、 N、P及S和Si可处于异烷基内部的任何位置，或位于烷基基团与分子其它部分连接的位 置。例子包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S (O)2-CH3, -CH = CH-O-CH3, -Si (CH3) 3、-CH2-CH = N-OCH3> -CH = CH-N (CH3)-CH3、-O-CH3> -O-CH2-CH3 和-CN。可以有两个或三个连续杂环原 子，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si (CH3) 3。同样，术语“异烷基”本身或作为另一替代物的 基团是指烷基衍生出来的二价基团，例如，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-0对于异烷基基团，杂原子也可以占用一个或两个链末端(例如，单氧亚烃基，双氧 亚烃基，单氨基亚烃基，双氨基亚烃基等等)。此外，对亚烃基和异亚烃基耦合基团，联结基 分子式的写出方向并没有指明联结基的方向。例如，分子式中的-C(O)OR'-表示-C(O) OR'-和-R' 0C(0)-。如上所述，异烷基基团，正如这里使用的，包括那些通过杂原子连接 至分子其余部分的基团，如-C(O)R' ,-C(O)NR' ,-NR' R"、-OR'、-SR'和 / 或-SO2R'。 首先列举“异烷基”，随后列举特定的异烷基基团，如-NR' R"或同类物，可以理解的是，异 烷基和-NR’ R”并非多余或互相排斥。相反，列举特定的异烷基基团以增加清晰性。因此， 术语“异烷基”不应该被解释为不包含特定的异烷基基团，如-NR’ R"或同类物。“环烷氧基”是指上述定义的环烷基结合一个氧原子，如环丙基。“氟烷氧基”是指上述定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。“芳香基”是指单环或双环芳香环，芳香环中只包含碳原子。芳香基“融合类似物” 是指芳香基与单环环烷基或单环杂环烷基融合，其中连接点位于芳香基团。芳香基和融合 类似物的例子包括苯、萘、茚满基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并呲喃基、 1，4_苯并二氧杂环等等。“杂环芳香基”是指单环或双环芳香环，每个芳香环至少含有N、0和S中的一个杂 环原子，并且每个环含有5至6个原子。杂环芳香基的“融合类似物”是指杂环芳香基与 单环环烷基或单环杂环芳香基融合，其中链接点位于芳香基上。杂环芳香基的例子包括异 唑基、异噻唑基、批唑基、吡啶基、恶唑基、氧重氮基、硫重氮基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃 基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪基、吡嗪基、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并硫 基、呋喃Q，3-b)吡啶、喹啉、吲哚、异喹啉基等等。在Ar1和Ar2定义中提及的所谓的芳香基和杂环芳香基是无取代基的或是至少含 有一个取代基α ；所谓的取代基α选自卤素原子，含1至4个碳原子的烷基，含1至4个 碳原子的烷氧基，含1至4个碳原子的卤烷基，含1至4个碳原子的卤烷氧基、氰基，含2至 6个碳原子的炔基，含1至5个碳原子的烷酰基，含3至7个环原子的环烷基，杂环芳香基， 芳香基，含7至10个碳原子的烷氧基，芳香碳酰基，两个相邻-X基团随意结合形成一个含3 个或4个碳原子的亚烃基或亚链烯基，氨基碳酰基，含2至5个碳原子的烯基，含1至4个碳 原子的硫烷基，氨基亚硫酰基，氨基磺酰基，羟基，含1至4个碳原子的羟烷基，硝基，氨基， 羧基，含2至5个碳原子烷氧碳酰基，含1至4个碳原子的烷氧基，含1至4个碳原子的烷基 磺酰，含1至6个碳原子的链烷酰基(烷基)氨基，在链烷酰基和烷基均含1至6个碳原子 的链烷酰基氨基烷基，在链烷酰基和每一烷基均含1至6个碳原子的链烷酰基(烷基)氨 基烷基，含1至4个碳原子的烷基磺酰氨基，含1至6个碳原子的烷基氨基碳酰基，含1至 6个碳原子的单或双烷基氨基亚硫酰基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基磺酰基，含1 至4个碳原子的氨基烷基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基，每一烷基均含1至6个碳 原子的单或双烷基氨基烷基，含7至10个碳原子的芳烷基，在烷基含1至4个碳原子的杂 环芳烷基，在烷氧基含1至4个碳原子的杂环芳烷基，含1至4个碳原子的烷基磺酰氨基。“杂环”是指单环或双环饱和环，至少含有N、S和0中的一个杂原子，每个所谓的环 含3至10个原子，结合点可能是碳或氮。杂环“融合类似物”是指单环杂环融合到芳香基或 杂环芳香基，其中的连接点位于非芳香基团。“杂环”和融合类似物的例子包括吡略、哌唆、 哌嗪、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃Q，3-b)吡啶、苯嗪基、四氢对苯二酚、四氢异喹啉基、四氢吲哚等等。该术语也包括部分不饱和非芳香单环，如2-或4-吡啶，通过氮或N-取代-(1H， 3H)嘧啶-2，4-二酮(N-取代尿嘧啶)连接。“卤”或“卤素”本身或作为另一替代物的部分，除非另有说明，是指氟、氯、溴或碘 原子。此外，“卤烷基”等术语是括单卤素烷基和多卤素烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基” 包括，但不仅限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙烷基、四氯丁基、三溴丙基等等。术语“同时给药”是指同时给予一种或多种治疗药物。术语“同时给药”不仅包括 在单一的药物剂型给予两种药物，而且包括每一种活性药剂以单独的药物剂型给予。如果 使用单独剂量剂型，可在同一时间给药，即同时进行。术语“顺序给药”是错开时间单独给药。因此，例如，可以按顺序给药，使得患者可 同时实现阿司匹林和本发明中的化合物的有益疗效。因此，例如，如果本发明的化合物与阿 斯匹林给药都是每天给药一次，两种药物顺序给药之间的间隔可达十二小时。“前药”是指一种可以在体内被转换为母体药物的药剂。前药往往是有用的，因为 在某些情况下，它们可能会比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药，它们可有生物利 用度，而母体药物则不能。在药物成分方面，前药也可比母体药物具有更好的溶解度。前体 药物的一个例子(但不限于此)是结构式I的成分，它作为酯类化合物(“前药”)给药，以 促进跨细胞膜传输(水溶性对其移动性不利)，但是，当它代谢水解为羧酸时，活性成分一 旦进入细胞，水溶性是有益的。前药的又一个例子(同样不是为了限制术语的范围)，可能 是一种结合到酸基团的短肽，最终在细胞内转换为活性成分。本发明提供了结构式I的部分化合物，可用作EP4选择性拮抗剂
权利要求
1.分子式I所示化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有结构
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中
8.根据权利要求1的该化合物或其药学上可接受的盐类，其为分子式Ia所示
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为分子式Λ的一氧化氮释放酯前 体药物的形式
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为分子式Ic的一氧化氮释放酯 前体药物的形式。
分子式Ic 或药学上可接受的盐类，其中 Z是O、S或NRe，Re是氢、烷基或芳基；V独立为O或S，每个V独立连接到C1-Cltl烷基的任何一个碳原子； η 是 1、2、3 或 4。
11.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，为分子式Id的一氧化氮释放前 体药物的形式
12.根据权利要求8的具有分子式Ie的化合物，或其药学上可接受的盐
13.根据权利要求9的具有分子式If的化合物，或其药学上可接受的盐
14.根据权利要求10的具有分子式Ig的化合物，或其药学上可接受的盐
15.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-C(R3) =C(R4)-N-。
16.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-C(R3)= N-N-。
17.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N(R4)-C(Rs)= C-。
18.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N= C(R3)-N-。
19.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N= N-N-。
20.根据权利要求1的具有分子式让的化合物，或其药学上可接受的盐
21.根据权利要求1的具有分子式Ii的化合物，或其药学上可接受的盐
22.根据权利要求1的具有分子式Ij的化合物，或其药学上可接受的盐
23.根据权利要求1的具有分子式让的化合物，或其药学上可接受的盐
24.根据权利要求1的具有分子式Il的化合物，或其药学上可接受的盐
25.根据权利要求1的具有分子式Lii的化合物，或其药学上可接受的盐
26.根据权利要求1的具有分子式In的化合物，或其药学上可接受的盐
27.根据权利要求1的化合物，选自下列化合物4-((1硫(-1-{14-(4-氯苄基)-4!1-噻吩[3，2-b]吡咯_3_羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1硫)-1-{[4-(4_氯苄基)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]氨基}乙 基)苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[4- (4-三氟甲基苯)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯-3-羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1-114-(4-氯苄基)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]]环丙基})苯甲酸；4- (1- {[2-甲基-4- (4-三氟甲基苄基)-4H-噻吩[3，2_b]吡咯-3-羰基]氨基}环丙 基})苯甲酸；4-(1-{[5-氧代-4-(4-三氟甲基苯)-5，6-二氢-4!1-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]氨 基}环丙基})苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[5-氯-1- (4-氯苄基)-2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-7-羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[6-氯-3- (4-氯苄基)-2-氧代-2，3- 二氢苯并恶唑_4_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1-{[6-氯-2-羰基-3-(4-三氟甲基苯)-2，3-二氢苯恶唑-4-羰基]氨基}环丙 基})苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯)中氮茚-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)中氮茚-5-羰基]氨基}环丙基})苯甲酸； 4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)咪唑并[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基}环丙 基})苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)咪唑[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯硫基)-咪唑[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1_([7-氯-3-(4-三氟甲基苯)-咪唑[1,2-a]吡啶_5_羰基]氨基}环丙基})苯 甲酸；4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-咪唑[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}环丙基})苯 甲酸；4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-氮茚-5-羰基]氨基}-环丙基)苯甲酸； 4-((1硫-1-{[7-氟-3-(4-三氟甲基苯)中氮茚-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-氮茚-5-羰基]氨基} -1-甲基-乙基)苯甲酸； 4-(1-甲基-1-114-(4-三氟甲基苯)-4H-噻吩[3,2-b]吡咯_3_羰基]氨基}乙基) 苯甲酸；4-(1-{[2-氟-6-(4-三氟甲基苯)吡咯[l，2-a]嘧啶_4_羰基]氨基}环丙基})苯 甲酸；4-(1-{[3-氟-7-(4-三氟甲基苯)吡咯[l，2-c]嘧啶-1-羰基]氨基}环丙基})苯甲酸；7-氟-5- (4-三氟甲基苯)-氮茚-3-羧酸(1-苯环丙基)酰胺；及7-氟-5-(4-三氟甲基苯)-咪唑[l，2-a]吡啶_3_羧酸(1_苯环丙基)酰胺；或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的化合物，是一种酯前体药物或一氧化氮释放酯前体药物。
29.一种含有分子式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物成分，与一个或多 个生理上可接受的介质或赋形剂相混合。
30.一种治疗患有PGE2作用于EP4受体介导的疾病的人或动物的方法，包括根据病人 的需要给予有效剂量的如权利要求1所述的化合物。
31.使用一个根据权利要求1所述的化合物制造用于治疗由前列腺素E2作用于EP4受 体介导的疾病的药剂。
32.—种治疗由前列腺素E2作用于EP4受体介导的疾病的方法，包括给予治疗所需剂 量的一个如权利要求1所述的化合物和一种或多种其他治疗药物。
33.一种治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予所说的哺乳动物有效剂量的一个如权利 要求1所述的化合物和一种或多种其他化疗药物。
全文摘要
本发明涉及本文所界定的分子式(I)的化合物(或其药学上可接受的盐)，其药物成分，其在生产中的使用，以及调节生物过程的方法，包括作为一种治疗方法的前列腺素EP4受体的拮抗作用。
文档编号A61K31/535GK102149384SQ200980132101
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月14日
发明者袁伟 申请人:加拿大贝达药业有限公司
作为EP4受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物该申请要求美国临时申请编号61/188，888的优先权，在此通过引用纳入其全部 内容。本发明的背景本发明涉及杂环酰胺衍生物，或它们药学上可接受的盐，药学上可接受的药物前 体，由此制成的药物成分，以及它们在包括人类在内的哺乳动物中的医用。本发明的化合物 具有前列腺素E2受体拮抗剂的活性，它可用于治疗或减轻疼痛和炎症，以及其他炎症相关 疾病如关节炎等。前列腺素是引发疼痛、发烧和其他与炎症相关症状的介质。前列腺素E2(PGE2)是 与炎症有关的花生酸主要代谢产物。此外，前列腺素E2还参与各种生理和/或病理症状， 如痛觉过敏、子宫收缩、消化道蠕动、觉醒、胃酸分泌的抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血 管生成等等。前列腺素E2受体四个亚型(EP1，EP1，EP3和EP4)表现出不同的药理学特性， 已分别被识别和克隆出。EP4亚型，是一种G蛋白偶联受体，刺激cAMP的产生，在多种组织 中分布，表明在前列腺素E2在介导生物学活动中有重要作用。专利出版物WO 96/06822， WO 96/11902，EP 752421-A1, WO 03/16254, WO 05/021508 和 WO 07/121578 公开多种可治 疗前列腺素引起的疾病的化合物。前列腺素受体及其最常用的选择性激动剂和拮抗剂的特征和治疗实用性已被广 泛地研究《花生酸类从生物技术到治疗应用》，i^olchSamuelsson，Maclouf和Velo编辑， Plenum出版社，纽约，1996年，第14章，137-154页；《脂质介质和细胞信号杂志》，1996年， 14卷，83-87页；《前列腺素和其他脂质介质》，2002年，69卷，557-573页。因此，利用选择性的前列腺素E2的配体、激动剂或拮抗剂对前列腺素E2受体亚型 的作用可以达到解热和镇痛作用，其作用类似于传统的非甾体类抗炎药。此外，特定的前列 腺素配体对血管稳定、生殖、胃肠功能及骨代谢有作用。与NSAID(非特异性的环氧合酶抑 制剂)不同，选择性前列腺素配体可减少副作用。特别是这类化合物被认为具有减少胃肠 道毒性的潜力，减少潜在的肾毒副作用，减少对凝血时间的影响，以及减少阿司匹林敏感患 者的哮喘诱发。研究表明，胶原抗体注射小鼠诱导的慢性炎症主要是通过前列腺素E2受体EP4亚 型介导的。参阅《临床研究杂志》0002，110,651-658)。最近，发表于《自然医学》(姚等， 2009年5月M日在线发表)的研究提供证据表明，PGE2-EP4信号通路通过Thl细胞分化 和Thl7扩增促进免疫炎症反应，从而表明EP4拮抗剂可能对免疫疾病具有治疗作用，如多 发性硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病以及过敏性皮肤疾病。本发明涉及治疗PGE2介导的疾病的新化合物和方法，以及使用的药物成分。本发 明的药物成分与NSAID和鸦片类药物不同，是针对E型前列腺素的疼痛和抗炎效应的拮抗 剂。尤其是，本发明涉及PGE2受体EP4亚型拮抗剂的新化合物。因此，该化合物预计对治 疗包括人类的哺乳动物由EP4受体介导的疾病或不适有治疗作用，包括急性和慢性疼痛、 骨关节炎、类风湿关节炎和癌症。发明摘要本发明涉及一系列新型的酰胺衍生物，可作为EP4受体拮抗剂用于EP4受体介导 的疾病或不适，如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎和癌症。药品成分及其使用方 法也包括在本发明的范围内。发明的详细说明定义此处使用的缩写具有传统的化学和生物学含义。“烷基”本身或作为另一种成分的基团，指的是，除非另有说明，直链(即无支链) 或支链，或环状碳氢化合物自由基，或两者兼而有之，这些可能是完全饱和、单不饱和或多 不饱和，可以包括双价和多价自由基。含有指定的碳原子数(即&至(1(|)表示一到十个碳。 饱和烃自由基的例子包括，但不限于，如下基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基 等同族体和异构体，等等。不饱和烷基基团含有一个或多个双键，或三键。不饱和烷基组 的示例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯、2-( 丁二烯)、2，4-戊二烯、 3-(1,4-戊二烯)、乙炔基、1-，3-丙炔、3- 丁炔基，以及较高级的同族体和异构体。仅限于 碳氢化合物基团的烷基基团被称为“同族烷基”。“氟烷基”是指上述定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。“亚烃基”本身或作为另一替代物的基团是指烷基衍生出来的二价基团，例子有但 不限于-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH = CHCH2-^-CH2C = CCH2-、_CH2CH2CH(CH2CH2CH3) CH2-。通常情 况下，烷基(或亚烃基)基团含有1至对个碳原子，而那些含有10个或更少碳原子的基团 是本发明的首选原子团。“低级烷基”或“低级亚烃基”是指短链烷基或亚烃基基团，一般有 八个或更少的碳原子。“炔基”是指包含至少一个碳碳三键的碳链，并可能是直链或支链或其组合。炔基 的例子包括乙炔基、丙炔、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。“环烷基”是指单环或双环饱和碳环，每个环有3到10个碳原子。环烷基的一个 “融合类似物”是指与烷基或异烷基基团融合的单环，其连接点位于非芳香族基团。环烷基 和融合类似物的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四羟萘基、十羟萘基、茚
满基等等。“烷氧基”是指含一定数量的直链或支链碳原子的烷氧基。例如，Cp6烷氧基，包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等等。“异烷基”，本身或结合其他术语，除非另有说明，是指一个稳定的直链或支链，或 环状碳氢基团，或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子，杂原子选自0、N、P和 S原子组，其中N、P和S原子可随意被氧化，而氮杂环原子可随意被季铵化。杂原子0、 N、P及S和Si可处于异烷基内部的任何位置，或位于烷基基团与分子其它部分连接的位 置。例子包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S (O)2-CH3, -CH = CH-O-CH3, -Si (CH3) 3、-CH2-CH = N-OCH3> -CH = CH-N (CH3)-CH3、-O-CH3> -O-CH2-CH3 和-CN。可以有两个或三个连续杂环原 子，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si (CH3) 3。同样，术语“异烷基”本身或作为另一替代物的 基团是指烷基衍生出来的二价基团，例如，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-0对于异烷基基团，杂原子也可以占用一个或两个链末端(例如，单氧亚烃基，双氧 亚烃基，单氨基亚烃基，双氨基亚烃基等等)。此外，对亚烃基和异亚烃基耦合基团，联结基 分子式的写出方向并没有指明联结基的方向。例如，分子式中的-C(O)OR'-表示-C(O) OR'-和-R' 0C(0)-。如上所述，异烷基基团，正如这里使用的，包括那些通过杂原子连接 至分子其余部分的基团，如-C(O)R' ,-C(O)NR' ,-NR' R"、-OR'、-SR'和 / 或-SO2R'。 首先列举“异烷基”，随后列举特定的异烷基基团，如-NR' R"或同类物，可以理解的是，异 烷基和-NR’ R”并非多余或互相排斥。相反，列举特定的异烷基基团以增加清晰性。因此， 术语“异烷基”不应该被解释为不包含特定的异烷基基团，如-NR’ R"或同类物。“环烷氧基”是指上述定义的环烷基结合一个氧原子，如环丙基。“氟烷氧基”是指上述定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。“芳香基”是指单环或双环芳香环，芳香环中只包含碳原子。芳香基“融合类似物” 是指芳香基与单环环烷基或单环杂环烷基融合，其中连接点位于芳香基团。芳香基和融合 类似物的例子包括苯、萘、茚满基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并呲喃基、 1，4_苯并二氧杂环等等。“杂环芳香基”是指单环或双环芳香环，每个芳香环至少含有N、0和S中的一个杂 环原子，并且每个环含有5至6个原子。杂环芳香基的“融合类似物”是指杂环芳香基与 单环环烷基或单环杂环芳香基融合，其中链接点位于芳香基上。杂环芳香基的例子包括异 唑基、异噻唑基、批唑基、吡啶基、恶唑基、氧重氮基、硫重氮基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃 基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪基、吡嗪基、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并硫 基、呋喃Q，3-b)吡啶、喹啉、吲哚、异喹啉基等等。在Ar1和Ar2定义中提及的所谓的芳香基和杂环芳香基是无取代基的或是至少含 有一个取代基α ；所谓的取代基α选自卤素原子，含1至4个碳原子的烷基，含1至4个 碳原子的烷氧基，含1至4个碳原子的卤烷基，含1至4个碳原子的卤烷氧基、氰基，含2至 6个碳原子的炔基，含1至5个碳原子的烷酰基，含3至7个环原子的环烷基，杂环芳香基， 芳香基，含7至10个碳原子的烷氧基，芳香碳酰基，两个相邻-X基团随意结合形成一个含3 个或4个碳原子的亚烃基或亚链烯基，氨基碳酰基，含2至5个碳原子的烯基，含1至4个碳 原子的硫烷基，氨基亚硫酰基，氨基磺酰基，羟基，含1至4个碳原子的羟烷基，硝基，氨基， 羧基，含2至5个碳原子烷氧碳酰基，含1至4个碳原子的烷氧基，含1至4个碳原子的烷基 磺酰，含1至6个碳原子的链烷酰基(烷基)氨基，在链烷酰基和烷基均含1至6个碳原子 的链烷酰基氨基烷基，在链烷酰基和每一烷基均含1至6个碳原子的链烷酰基(烷基)氨 基烷基，含1至4个碳原子的烷基磺酰氨基，含1至6个碳原子的烷基氨基碳酰基，含1至 6个碳原子的单或双烷基氨基亚硫酰基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基磺酰基，含1 至4个碳原子的氨基烷基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基，每一烷基均含1至6个碳 原子的单或双烷基氨基烷基，含7至10个碳原子的芳烷基，在烷基含1至4个碳原子的杂 环芳烷基，在烷氧基含1至4个碳原子的杂环芳烷基，含1至4个碳原子的烷基磺酰氨基。“杂环”是指单环或双环饱和环，至少含有N、S和0中的一个杂原子，每个所谓的环 含3至10个原子，结合点可能是碳或氮。杂环“融合类似物”是指单环杂环融合到芳香基或 杂环芳香基，其中的连接点位于非芳香基团。“杂环”和融合类似物的例子包括吡略、哌唆、 哌嗪、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃Q，3-b)吡啶、苯嗪基、四氢对苯二酚、四氢异喹啉基、四氢吲哚等等。该术语也包括部分不饱和非芳香单环，如2-或4-吡啶，通过氮或N-取代-(1H， 3H)嘧啶-2，4-二酮(N-取代尿嘧啶)连接。“卤”或“卤素”本身或作为另一替代物的部分，除非另有说明，是指氟、氯、溴或碘 原子。此外，“卤烷基”等术语是括单卤素烷基和多卤素烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基” 包括，但不仅限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙烷基、四氯丁基、三溴丙基等等。术语“同时给药”是指同时给予一种或多种治疗药物。术语“同时给药”不仅包括 在单一的药物剂型给予两种药物，而且包括每一种活性药剂以单独的药物剂型给予。如果 使用单独剂量剂型，可在同一时间给药，即同时进行。术语“顺序给药”是错开时间单独给药。因此，例如，可以按顺序给药，使得患者可 同时实现阿司匹林和本发明中的化合物的有益疗效。因此，例如，如果本发明的化合物与阿 斯匹林给药都是每天给药一次，两种药物顺序给药之间的间隔可达十二小时。“前药”是指一种可以在体内被转换为母体药物的药剂。前药往往是有用的，因为 在某些情况下，它们可能会比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药，它们可有生物利 用度，而母体药物则不能。在药物成分方面，前药也可比母体药物具有更好的溶解度。前体 药物的一个例子(但不限于此)是结构式I的成分，它作为酯类化合物(“前药”)给药，以 促进跨细胞膜传输(水溶性对其移动性不利)，但是，当它代谢水解为羧酸时，活性成分一 旦进入细胞，水溶性是有益的。前药的又一个例子(同样不是为了限制术语的范围)，可能 是一种结合到酸基团的短肽，最终在细胞内转换为活性成分。本发明提供了结构式I的部分化合物，可用作EP4选择性拮抗剂
权利要求
1.分子式I所示化合物
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中具有结构
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐类，其中
8.根据权利要求1的该化合物或其药学上可接受的盐类，其为分子式Ia所示
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为分子式Λ的一氧化氮释放酯前 体药物的形式
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，为分子式Ic的一氧化氮释放酯 前体药物的形式。
分子式Ic 或药学上可接受的盐类，其中 Z是O、S或NRe，Re是氢、烷基或芳基；V独立为O或S，每个V独立连接到C1-Cltl烷基的任何一个碳原子； η 是 1、2、3 或 4。
11.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，为分子式Id的一氧化氮释放前 体药物的形式
12.根据权利要求8的具有分子式Ie的化合物，或其药学上可接受的盐
13.根据权利要求9的具有分子式If的化合物，或其药学上可接受的盐
14.根据权利要求10的具有分子式Ig的化合物，或其药学上可接受的盐
15.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-C(R3) =C(R4)-N-。
16.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-C(R3)= N-N-。
17.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N(R4)-C(Rs)= C-。
18.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N= C(R3)-N-。
19.根据权利要求6的化合物，其中-K-L-M-是-N= N-N-。
20.根据权利要求1的具有分子式让的化合物，或其药学上可接受的盐
21.根据权利要求1的具有分子式Ii的化合物，或其药学上可接受的盐
22.根据权利要求1的具有分子式Ij的化合物，或其药学上可接受的盐
23.根据权利要求1的具有分子式让的化合物，或其药学上可接受的盐
24.根据权利要求1的具有分子式Il的化合物，或其药学上可接受的盐
25.根据权利要求1的具有分子式Lii的化合物，或其药学上可接受的盐
26.根据权利要求1的具有分子式In的化合物，或其药学上可接受的盐
27.根据权利要求1的化合物，选自下列化合物4-((1硫(-1-{14-(4-氯苄基)-4!1-噻吩[3，2-b]吡咯_3_羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1硫)-1-{[4-(4_氯苄基)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]氨基}乙 基)苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[4- (4-三氟甲基苯)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯-3-羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1-114-(4-氯苄基)-2-甲基-4H-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]]环丙基})苯甲酸；4- (1- {[2-甲基-4- (4-三氟甲基苄基)-4H-噻吩[3，2_b]吡咯-3-羰基]氨基}环丙 基})苯甲酸；4-(1-{[5-氧代-4-(4-三氟甲基苯)-5，6-二氢-4!1-噻吩[3，2_b]吡咯_3_羰基]氨 基}环丙基})苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[5-氯-1- (4-氯苄基)-2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-7-羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4- ((1硫)-1-{[6-氯-3- (4-氯苄基)-2-氧代-2，3- 二氢苯并恶唑_4_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1-{[6-氯-2-羰基-3-(4-三氟甲基苯)-2，3-二氢苯恶唑-4-羰基]氨基}环丙 基})苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯)中氮茚-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)中氮茚-5-羰基]氨基}环丙基})苯甲酸； 4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)咪唑并[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基}环丙 基})苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)咪唑[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-((1硫)-1-{[7_氯-3-(4-三氟甲基苯硫基)-咪唑[l，2-a]吡啶_5_羰基]氨基} 乙基)苯甲酸；4-(1_([7-氯-3-(4-三氟甲基苯)-咪唑[1,2-a]吡啶_5_羰基]氨基}环丙基})苯 甲酸；4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-咪唑[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}环丙基})苯 甲酸；4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-氮茚-5-羰基]氨基}-环丙基)苯甲酸； 4-((1硫-1-{[7-氟-3-(4-三氟甲基苯)中氮茚-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸； 4- (1- {[7-氟-3- (4-三氟甲基苯)-氮茚-5-羰基]氨基} -1-甲基-乙基)苯甲酸； 4-(1-甲基-1-114-(4-三氟甲基苯)-4H-噻吩[3,2-b]吡咯_3_羰基]氨基}乙基) 苯甲酸；4-(1-{[2-氟-6-(4-三氟甲基苯)吡咯[l，2-a]嘧啶_4_羰基]氨基}环丙基})苯 甲酸；4-(1-{[3-氟-7-(4-三氟甲基苯)吡咯[l，2-c]嘧啶-1-羰基]氨基}环丙基})苯甲酸；7-氟-5- (4-三氟甲基苯)-氮茚-3-羧酸(1-苯环丙基)酰胺；及7-氟-5-(4-三氟甲基苯)-咪唑[l，2-a]吡啶_3_羧酸(1_苯环丙基)酰胺；或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的化合物，是一种酯前体药物或一氧化氮释放酯前体药物。
29.一种含有分子式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物成分，与一个或多 个生理上可接受的介质或赋形剂相混合。
30.一种治疗患有PGE2作用于EP4受体介导的疾病的人或动物的方法，包括根据病人 的需要给予有效剂量的如权利要求1所述的化合物。
31.使用一个根据权利要求1所述的化合物制造用于治疗由前列腺素E2作用于EP4受 体介导的疾病的药剂。
32.—种治疗由前列腺素E2作用于EP4受体介导的疾病的方法，包括给予治疗所需剂 量的一个如权利要求1所述的化合物和一种或多种其他治疗药物。
33.一种治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予所说的哺乳动物有效剂量的一个如权利 要求1所述的化合物和一种或多种其他化疗药物。
全文摘要
本发明涉及本文所界定的分子式(I)的化合物(或其药学上可接受的盐)，其药物成分，其在生产中的使用，以及调节生物过程的方法，包括作为一种治疗方法的前列腺素EP4受体的拮抗作用。
文档编号A61K31/535GK102149384SQ200980132101
公开日2011年8月10日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月14日
发明者袁伟 申请人:加拿大贝达药业有限公司
最新回复(0)