激酶抑制剂及其使用方法
专利名称：激酶抑制剂及其使用方法
激酶抑制剂及其使用方法本申请要求于2008年7月8日提交的美国临时申请No. 61/079，127的优先权，其 全部内容在此通过引用方式结合在本文中。
背景技术：
细胞的活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。将刺激性或抑制 性信号传递到细胞内或在细胞内传递以引发细胞内响应的过程被称为信号转导。在过 去的几十年中，已经阐明了信号转导事件的级联，并已发现其在多种生物反应中起重要 作用。已经发现在信号转导途经的各种不同部件中的缺陷导致了大量的疾病，包括多种 形式的癌症、炎性疾病、代谢障碍、血管和神经疾病(Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14 :2214-2234)。激酶是一类重要的信号传导分子。激酶通常可被分为蛋白激酶和脂质激酶(lipid kinase)，且某些激酶显示双重特异性。蛋白激酶为使其他蛋白质和/或它们自身(即自磷 酸化作用)磷酸化的酶。蛋白激酶可以基于它们的底物应用一般地划分为主要的三组主 要在酪氨酸残基上使底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受 体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例 如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物 磷酸化的双特异性激酶。脂质激酶为催化细胞内的脂类磷酸化的酶。这些酶及所产生的磷酸化脂质和源自 脂质的生物活性有机分子在许多不同的生理过程中发挥作用，包括细胞增殖、迁移、粘附和 分化。特别的一组脂质激酶包括膜脂质激酶，即催化包含在细胞膜内或与细胞膜结合的脂 质的磷酸化的激酶。这类酶的例子包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、 PI4激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号传导途经是人类癌症中发生最高度突变的系统之一。 PUK信号传导涉及许多其他的疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节 炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和 心血管系统的炎性并发症例如急性冠状动脉综合征。PI3K为使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基团磷酸化的独特而保守的细胞内 脂质激酶家族的成员。PUK家族包括15种具有显著不同的底物特异性、表达模式和调节 模式的激酶(Katso 等人，2001)。I 类 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、pllO δ 和 pi 10 γ)通常被酪 氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活以产生ΡΙΡ3，其结合下游效应器，如Akt/PDKl途径、mTOR、 Tec家族激酶和Rho家族GTPase。II类和III类PI3-K通过PI (3)P和PI (3，4)P2的合成 在细胞内运输中起关键作用。磷脂酰肌醇-3，4，5_三磷酸酯的产生发起有力的生长和存活信号。在一些上皮癌 中，PUK途径被直接遗传突变所激活。此外，PI3K信号传导途径看起来在广谱的癌症中为 关键的存活和生长信号。由于PII信号传导途径在细胞增殖和分化中起关键作用，因而抑 制该途径被认为对过度增殖性疾病是有益的。PI3K信号传导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)。Akt
10具有结合PIP3的pleckstrin同源(PH)结构域，从而导致Akt激酶的激活。Akt使许多底 物磷酸化，且对于多种多样的细胞响应是PUK的重要下游效应器。完全激活Akt通常需要 激活环(activation loop)中的T308和疏水性基序中的S473的磷酸化。Akt的一个重要 功能是通过TSC2的磷酸化和其他机制来提高mTOR的活性。 mTOR为与PII家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与多种生物 过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动和存活。已在不同类型的癌症中报导了 mTOR途径 的失调。mTOR为整合生长因子和营养信号以调节蛋白质的翻译、营养的摄取、自体吞噬和线 粒体功能的多功能激酶。 mTOR以两种复合体存在，mTORCl和mT0RC2。mTORCl包含raptor亚单元，而mT0RC2 包含rictor。这些复合体被差异地调节，且具有显著不同的底物特异性和雷帕霉素敏感 性。例如，mTORCl使S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，从而促进更高的翻译和核糖体生物发 生以利于细胞生长和细胞周期进行。S6K还在反馈途径中起作用以减弱PII/Akt的激活。 mT0RC2通常对雷帕霉素不敏感。mT0RC2被认为通过使一些AGC激酶(例如Akt)的C末端 疏水基序磷酸化来调控生长因子信号传导。在许多细胞环境中，mT0RC2对于磷酸化Akt的 S473位点是必需的。由许多其他激酶介导的信号传导途径的失调在人类疾病的发生中是重要的因素。 已在许多疾病状态中观察到异常的或过度的蛋白激酶活性或表达，包括良性和恶性增殖 性疾病、障碍，例如过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性 肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和心血管系统的炎性并发症 (例如急性冠状动脉综合征)。如此，激酶，具体地说蛋白激酶(例如mTor)和脂质激酶(例如PI3K)，是药物研发 的主要靶标。本发明通过提供一类新型的激酶抑制剂和各种不同的治疗方法满足了本领域 的需求。
发明内容
一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐其中 K 为 NR31R32、CH3、CH2G、CHGG、CGGG、G 或 H，其中 G 为 Cl、Br 或 F ；
11
W1和W2独立地为CH、( 或N ；\X、W X4和\独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且&、X2、 X3、X4和&为N的总数不大于4 ；R1为H、-L_C3_8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1^10烷芳基、-L-C1,烷基杂 芳基、-L-C1^烷基杂环基、-L-C2^10链烯基、-L-C2_1(1炔基、-L-C2_1(1链烯基-L-C3_8环烷 基、-L-C2,炔基-L-C3_8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷 基-杂环基、-L-杂烷基-C3_8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3_8环 烷基-杂环烷基或-L-C3_8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的民取代 基取代的；L 为不存在、c = o、-c( = o)o-、-c( = o)nr31-、-s(o)-、-s-、-s(o)2-、-s(o)2nr31-或-NR31-；R2 各自独立地为 H、卤素、-OH、-R31、-CF3> -OCF3> -OR31、-NR31R32, -C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 环烷基、_C2_1(1 链烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基(hetaryl)或杂烷基；R3 各自独立地为 H、卤素、-OH、-R31、_CF3、-0CF3、-OR31、_NR31R32、-C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 环烷基、_C2_1(1 链烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；R4 为 H、-C(O)R31, C1,烷基、C3_8 环烷基、-C2_1(1 链烯基 _、-C2_10 炔基、-C1,烷氧 基、-杂环烷基或杂烷基；Ii5 各自独立地为 H、卤素、-OH、-R31、_CF3、-0CF3、-OR31、_NR31R32、-C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 环烷基、_C2_1(1 链烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；R31、R32和R33各自独立地为Η、(ν (ι烷基、_C3_8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；和其中当X1,X2>X3>X4和X5为CH，K为NH2, R4为H，且W1为N和W2为N时，R1不是-环
C4H7· ο在一个实施方式中，K为NH2，且W1和W2为N。在另一方面，本发明提供了使用下式化合物治疗疾病或抑制细胞增殖的方法
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐R1I 式
2.根据权利要求1所述的化合物，其中K为NH2，且W1和W2为N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为CH或CI 5。
4.下式的化合物
5.下式的化合物
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中(a)Xia2>X3>X4和 &为( ；(b)X1 为 N，且 &、X3> X4 和 X5 为 CR2 ；(C)X2 为 N，且 X1J3, X4 和 X5 为 CR2 ；(d)X3为 N，且 X1J2, X4 和 X5 为 CR2 ；(e)X4为 N，且 X1J2J3 和 X5 为 CR2 ；(f)X5为 N，且 X1J2, X3 和 X4 为 CR2 ；(g)X1 和 X2 为 N，且 X3> X4 和 X5 为 CR2 ；(h)X1 和 X3 为 N，且 &、X4 和 X5 为 CR2 ；⑴X1和X4为N，且&、X3和X5为CR2 ； (j) X1 和 X5 为 N，且 &、X3 和 X4 为 CR2 ； (k) X2 和 X4 为 N，且 X1J3 和 X5 为 CR2 ； (1) X3 和 X5 为 N，且 X1J2 和 X4 为 CR2 ； (m) X2 和 X4 为 N，且 X1J3 和 X5 为 CR2 ； (n) X1J2 和 X4 为 N，且 X3 和 X5 为 CR2 ； (ο) X2 和 X5 为 N，且 X1J3 和 X4 为 CR2 ； (P) X1J2 和 X5 为 N，且 X4 和 X5 为 CR2 ； (q) X3和X5为N，且X1J2和X4为( ；或 (r) X1J3 和 X5 为 N，且 X2 和 X4 为 CR20
7.根据权利要求6所述的化合物，其中各&独立地为H、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、 -NR31R32、-C (0) R31、-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0) q_2R31、-SO2NR31R32、C1^10 烷基、杂环烷基、 芳基或杂芳基。
8.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1为-L-C1,烷基、-L-C3_8环烷基、-L-杂 芳基、-L-杂环烷基、-L-C1,烷基杂环基、-L-C3_8环烷基-杂环烷基或-L-C1,烷基杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中L不存在。
10.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中R3独立地为卤 素、-OH、-NR31妒2、-C (O)R31、-CO2R31、-C ( = 0) NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32、-NR31S (0) 0_2R32> C1,烷基、C3_8 环烷基、-C2_1(1 链烯基 _、-C2_10 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为H或C1,烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中K为H或甲基。
13.一种包含权利要求1、2、3、4或5所述的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
14.一种治疗患有由mTorCl和/或mTorC2介导的疾病的受试者的方法，包括向所述受 试者施用治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5所述的化合物或下式的化合物
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病为骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系 统疾病、代谢病、呼吸系统疾病、心脏病或赘生性病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述赘生性病症为再狭窄。
17.根据权利要求15所述的方法，其中赘生性病症为癌症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症选择B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌和白血病。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病为自身免疫性疾病。
20.根据权利要求14所述的方法，还包括施用第二治疗剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物基本抑制细胞中Akt的完全激活，且 其中所述第二治疗剂为抗癌剂，且进一步所述治疗的效力通过所述化合物与所述抗癌剂的 协同效应增强。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗癌剂选自雷帕霉素、格列卫或抑制雷帕 霉素或格列卫的哺乳动物靶点的其衍生物。
23.根据权利要求14或20所述的方法，其中所述化合物或第二治疗剂经肠胃外、口服、 腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内 或鞘内施用。
24.根据权利要求14所述的方法，其中如在基于细胞的分析或体外激酶分析中所确定 的，所述化合物相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)选择性地抑制mTorCl 和/或mTorC2活性，其中所述一种或多种I型PI3激酶选自PI3激酶α、ΡΙ3激酶β、ΡΙ3 激酶Y和ΡΙ3激酶δ。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病为耐雷帕霉素治疗的癌症。
26.—种抑制细胞增殖的方法，其包括将细胞与权利要求1、2、3、4、5所述的化合物或 下式化合物相接触
27.根据权利要求M或沈所述的方法，其中所述化合物选择性地抑制mTorCl和 mTorC2两者的活性，且其中在残基S473和T308处的Akt磷酸化被同时抑制。
28.根据权利要求M或沈所述的方法，其中所述化合物相对于由PI3激酶α、ΡΙ3激 酶β、ΡΙ3激酶γ和ΡΙ3激酶δ组成的所有I型磷脂酰肌醇3激酶(ΡΙ3激酶)选择性地 抑制mTorCl和mTorC2两者的活性。
29.根据权利要求M或沈所述的方法，其中如在体外激酶分析中所确定的，所述化合 物以约IOOnm或更小的IC50值抑制mTor活性。
30.根据权利要求M或沈所述的方法，其中如在体外激酶分析中所确定的，所述化合 物以约IOnm或更小的IC50值抑制mTor活性。
31.根据权利要求M或沈所述的方法，其中在体外激酶分析中，所述化合物在IOOnM 或更高的浓度下基本上不能有效地抑制I型PI3激酶。
32.根据权利要求M或沈所述的方法，其中在体外激酶分析中，当在相当的摩尔浓度下进行测试时，所述化合物比雷帕霉素更有效地抑制Akt(S47!3)和Akt(T308)的磷酸化。
33.根据权利要求沈所述的方法，其中所述化合物与ATP竞争结合mTorCl和/或 mTorC2上的ATP结合位点。
34.根据权利要求沈所述的方法，其中所述抑制通过选自MTS细胞增殖分析、刃天青分 析、集落形成分析、流式细胞术、细胞分裂示踪染料分析、免疫印迹和phosflow分析的分析 方法证实。
35.根据权利要求沈所述的方法，其中所述抑制在体外发生。
36.根据权利要求M或沈所述的方法，其中当在相当的摩尔浓度下进行测试时，所述 化合物对Akt的S473的磷酸化的抑制比对Akt的T308的磷酸化的抑制更有效。
37.根据权利要求沈所述的方法，其中所述细胞为赘生性细胞，且其中所述化合物抑 制细胞中Akt的完全激活和其中所述化合物为抗癌剂，其中对所述细胞增殖的抑制通过所 述化合物与所述抗癌剂的协同效应增强。
38.根据权利要求沈所述的方法，其中所述抑制引起所述细胞的凋亡或细胞周期停滞。
39.根据权利要求沈所述的方法，其中所述细胞为雷帕霉素抗性的。
全文摘要
本发明提供了能够调节某些蛋白激酶(例如mTor、酪氨酸激酶)和/或脂质激酶(例如PI3激酶)的化学个体或化合物及其药物组合物。本发明还提供了使用这些组合物来调节一种或多种这些激酶的活性的方法，特别是用于治疗应用。
文档编号A61K31/519GK102124009SQ200980132128
公开日2011年7月13日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月8日
发明者C·罗梅尔, K·钱, M·马丁, T·E·威尔森, 任平达, 刘异, 李连生 申请人:因特利凯公司
激酶抑制剂及其使用方法本申请要求于2008年7月8日提交的美国临时申请No. 61/079，127的优先权，其 全部内容在此通过引用方式结合在本文中。
背景技术：
细胞的活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。将刺激性或抑制 性信号传递到细胞内或在细胞内传递以引发细胞内响应的过程被称为信号转导。在过 去的几十年中，已经阐明了信号转导事件的级联，并已发现其在多种生物反应中起重要 作用。已经发现在信号转导途经的各种不同部件中的缺陷导致了大量的疾病，包括多种 形式的癌症、炎性疾病、代谢障碍、血管和神经疾病(Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14 :2214-2234)。激酶是一类重要的信号传导分子。激酶通常可被分为蛋白激酶和脂质激酶(lipid kinase)，且某些激酶显示双重特异性。蛋白激酶为使其他蛋白质和/或它们自身(即自磷 酸化作用)磷酸化的酶。蛋白激酶可以基于它们的底物应用一般地划分为主要的三组主 要在酪氨酸残基上使底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受 体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例 如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上使底物 磷酸化的双特异性激酶。脂质激酶为催化细胞内的脂类磷酸化的酶。这些酶及所产生的磷酸化脂质和源自 脂质的生物活性有机分子在许多不同的生理过程中发挥作用，包括细胞增殖、迁移、粘附和 分化。特别的一组脂质激酶包括膜脂质激酶，即催化包含在细胞膜内或与细胞膜结合的脂 质的磷酸化的激酶。这类酶的例子包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、 PI4激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号传导途经是人类癌症中发生最高度突变的系统之一。 PUK信号传导涉及许多其他的疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节 炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和 心血管系统的炎性并发症例如急性冠状动脉综合征。PI3K为使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基团磷酸化的独特而保守的细胞内 脂质激酶家族的成员。PUK家族包括15种具有显著不同的底物特异性、表达模式和调节 模式的激酶(Katso 等人，2001)。I 类 ΡΙ3Κ(ρ110α、ρΙΙΟβ、pllO δ 和 pi 10 γ)通常被酪 氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活以产生ΡΙΡ3，其结合下游效应器，如Akt/PDKl途径、mTOR、 Tec家族激酶和Rho家族GTPase。II类和III类PI3-K通过PI (3)P和PI (3，4)P2的合成 在细胞内运输中起关键作用。磷脂酰肌醇-3，4，5_三磷酸酯的产生发起有力的生长和存活信号。在一些上皮癌 中，PUK途径被直接遗传突变所激活。此外，PI3K信号传导途径看起来在广谱的癌症中为 关键的存活和生长信号。由于PII信号传导途径在细胞增殖和分化中起关键作用，因而抑 制该途径被认为对过度增殖性疾病是有益的。PI3K信号传导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)。Akt
10具有结合PIP3的pleckstrin同源(PH)结构域，从而导致Akt激酶的激活。Akt使许多底 物磷酸化，且对于多种多样的细胞响应是PUK的重要下游效应器。完全激活Akt通常需要 激活环(activation loop)中的T308和疏水性基序中的S473的磷酸化。Akt的一个重要 功能是通过TSC2的磷酸化和其他机制来提高mTOR的活性。 mTOR为与PII家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与多种生物 过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动和存活。已在不同类型的癌症中报导了 mTOR途径 的失调。mTOR为整合生长因子和营养信号以调节蛋白质的翻译、营养的摄取、自体吞噬和线 粒体功能的多功能激酶。 mTOR以两种复合体存在，mTORCl和mT0RC2。mTORCl包含raptor亚单元，而mT0RC2 包含rictor。这些复合体被差异地调节，且具有显著不同的底物特异性和雷帕霉素敏感 性。例如，mTORCl使S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，从而促进更高的翻译和核糖体生物发 生以利于细胞生长和细胞周期进行。S6K还在反馈途径中起作用以减弱PII/Akt的激活。 mT0RC2通常对雷帕霉素不敏感。mT0RC2被认为通过使一些AGC激酶(例如Akt)的C末端 疏水基序磷酸化来调控生长因子信号传导。在许多细胞环境中，mT0RC2对于磷酸化Akt的 S473位点是必需的。由许多其他激酶介导的信号传导途径的失调在人类疾病的发生中是重要的因素。 已在许多疾病状态中观察到异常的或过度的蛋白激酶活性或表达，包括良性和恶性增殖 性疾病、障碍，例如过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性 肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和心血管系统的炎性并发症 (例如急性冠状动脉综合征)。如此，激酶，具体地说蛋白激酶(例如mTor)和脂质激酶(例如PI3K)，是药物研发 的主要靶标。本发明通过提供一类新型的激酶抑制剂和各种不同的治疗方法满足了本领域 的需求。
发明内容
一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐其中 K 为 NR31R32、CH3、CH2G、CHGG、CGGG、G 或 H，其中 G 为 Cl、Br 或 F ；
11
W1和W2独立地为CH、( 或N ；\X、W X4和\独立地为N或CR2，其中不多于两个相邻的环原子为N，且&、X2、 X3、X4和&为N的总数不大于4 ；R1为H、-L_C3_8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、L-C1^10烷芳基、-L-C1,烷基杂 芳基、-L-C1^烷基杂环基、-L-C2^10链烯基、-L-C2_1(1炔基、-L-C2_1(1链烯基-L-C3_8环烷 基、-L-C2,炔基-L-C3_8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷 基-杂环基、-L-杂烷基-C3_8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基、-L-杂环烷基、-L-C3_8环 烷基-杂环烷基或-L-C3_8环烷基-杂芳基，其各为未取代的或被一个或多个独立的民取代 基取代的；L 为不存在、c = o、-c( = o)o-、-c( = o)nr31-、-s(o)-、-s-、-s(o)2-、-s(o)2nr31-或-NR31-；R2 各自独立地为 H、卤素、-OH、-R31、-CF3> -OCF3> -OR31、-NR31R32, -C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 环烷基、_C2_1(1 链烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基(hetaryl)或杂烷基；R3 各自独立地为 H、卤素、-OH、-R31、_CF3、-0CF3、-OR31、_NR31R32、-C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 环烷基、_C2_1(1 链烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；R4 为 H、-C(O)R31, C1,烷基、C3_8 环烷基、-C2_1(1 链烯基 _、-C2_10 炔基、-C1,烷氧 基、-杂环烷基或杂烷基；Ii5 各自独立地为 H、卤素、-OH、-R31、_CF3、-0CF3、-OR31、_NR31R32、-C(O) R31,-CO2R31,-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0)。_2R31、-SO2NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32^-NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31 S (0)Q_2R32、-NR31C ( = NR32) NR33R32、-NR31C ( = NR32) OR33、-OC (= 0) OR33、-OC ( = 0) NR31R32、C1,烷基、C3_8 环烷基、_C2_1(1 链烯基-、_C2_1(1 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基；R31、R32和R33各自独立地为Η、(ν (ι烷基、_C3_8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；和其中当X1,X2>X3>X4和X5为CH，K为NH2, R4为H，且W1为N和W2为N时，R1不是-环
C4H7· ο在一个实施方式中，K为NH2，且W1和W2为N。在另一方面，本发明提供了使用下式化合物治疗疾病或抑制细胞增殖的方法
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐R1I 式
2.根据权利要求1所述的化合物，其中K为NH2，且W1和W2为N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中W2为CH或CI 5。
4.下式的化合物
5.下式的化合物
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中(a)Xia2>X3>X4和 &为( ；(b)X1 为 N，且 &、X3> X4 和 X5 为 CR2 ；(C)X2 为 N，且 X1J3, X4 和 X5 为 CR2 ；(d)X3为 N，且 X1J2, X4 和 X5 为 CR2 ；(e)X4为 N，且 X1J2J3 和 X5 为 CR2 ；(f)X5为 N，且 X1J2, X3 和 X4 为 CR2 ；(g)X1 和 X2 为 N，且 X3> X4 和 X5 为 CR2 ；(h)X1 和 X3 为 N，且 &、X4 和 X5 为 CR2 ；⑴X1和X4为N，且&、X3和X5为CR2 ； (j) X1 和 X5 为 N，且 &、X3 和 X4 为 CR2 ； (k) X2 和 X4 为 N，且 X1J3 和 X5 为 CR2 ； (1) X3 和 X5 为 N，且 X1J2 和 X4 为 CR2 ； (m) X2 和 X4 为 N，且 X1J3 和 X5 为 CR2 ； (n) X1J2 和 X4 为 N，且 X3 和 X5 为 CR2 ； (ο) X2 和 X5 为 N，且 X1J3 和 X4 为 CR2 ； (P) X1J2 和 X5 为 N，且 X4 和 X5 为 CR2 ； (q) X3和X5为N，且X1J2和X4为( ；或 (r) X1J3 和 X5 为 N，且 X2 和 X4 为 CR20
7.根据权利要求6所述的化合物，其中各&独立地为H、卤素、-OH、-CF3、-OCF3、-OR31、 -NR31R32、-C (0) R31、-C ( = 0) NR31R32、-NO2、-CN、-S (0) q_2R31、-SO2NR31R32、C1^10 烷基、杂环烷基、 芳基或杂芳基。
8.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1为-L-C1,烷基、-L-C3_8环烷基、-L-杂 芳基、-L-杂环烷基、-L-C1,烷基杂环基、-L-C3_8环烷基-杂环烷基或-L-C1,烷基杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中L不存在。
10.根据权利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中R3独立地为卤 素、-OH、-NR31妒2、-C (O)R31、-CO2R31、-C ( = 0) NR31R32、-NR31C ( = 0) R32、-NR31C ( = 0) OR32、-NR31S (0) 0_2R32> C1,烷基、C3_8 环烷基、-C2_1(1 链烯基 _、-C2_10 炔基、-C1,烷氧基、-杂 环烷基、芳基、杂芳基或杂烷基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为H或C1,烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中K为H或甲基。
13.一种包含权利要求1、2、3、4或5所述的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。
14.一种治疗患有由mTorCl和/或mTorC2介导的疾病的受试者的方法，包括向所述受 试者施用治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5所述的化合物或下式的化合物
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病为骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系 统疾病、代谢病、呼吸系统疾病、心脏病或赘生性病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述赘生性病症为再狭窄。
17.根据权利要求15所述的方法，其中赘生性病症为癌症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症选择B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌和白血病。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病为自身免疫性疾病。
20.根据权利要求14所述的方法，还包括施用第二治疗剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物基本抑制细胞中Akt的完全激活，且 其中所述第二治疗剂为抗癌剂，且进一步所述治疗的效力通过所述化合物与所述抗癌剂的 协同效应增强。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗癌剂选自雷帕霉素、格列卫或抑制雷帕 霉素或格列卫的哺乳动物靶点的其衍生物。
23.根据权利要求14或20所述的方法，其中所述化合物或第二治疗剂经肠胃外、口服、 腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内 或鞘内施用。
24.根据权利要求14所述的方法，其中如在基于细胞的分析或体外激酶分析中所确定 的，所述化合物相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)选择性地抑制mTorCl 和/或mTorC2活性，其中所述一种或多种I型PI3激酶选自PI3激酶α、ΡΙ3激酶β、ΡΙ3 激酶Y和ΡΙ3激酶δ。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病为耐雷帕霉素治疗的癌症。
26.—种抑制细胞增殖的方法，其包括将细胞与权利要求1、2、3、4、5所述的化合物或 下式化合物相接触
27.根据权利要求M或沈所述的方法，其中所述化合物选择性地抑制mTorCl和 mTorC2两者的活性，且其中在残基S473和T308处的Akt磷酸化被同时抑制。
28.根据权利要求M或沈所述的方法，其中所述化合物相对于由PI3激酶α、ΡΙ3激 酶β、ΡΙ3激酶γ和ΡΙ3激酶δ组成的所有I型磷脂酰肌醇3激酶(ΡΙ3激酶)选择性地 抑制mTorCl和mTorC2两者的活性。
29.根据权利要求M或沈所述的方法，其中如在体外激酶分析中所确定的，所述化合 物以约IOOnm或更小的IC50值抑制mTor活性。
30.根据权利要求M或沈所述的方法，其中如在体外激酶分析中所确定的，所述化合 物以约IOnm或更小的IC50值抑制mTor活性。
31.根据权利要求M或沈所述的方法，其中在体外激酶分析中，所述化合物在IOOnM 或更高的浓度下基本上不能有效地抑制I型PI3激酶。
32.根据权利要求M或沈所述的方法，其中在体外激酶分析中，当在相当的摩尔浓度下进行测试时，所述化合物比雷帕霉素更有效地抑制Akt(S47!3)和Akt(T308)的磷酸化。
33.根据权利要求沈所述的方法，其中所述化合物与ATP竞争结合mTorCl和/或 mTorC2上的ATP结合位点。
34.根据权利要求沈所述的方法，其中所述抑制通过选自MTS细胞增殖分析、刃天青分 析、集落形成分析、流式细胞术、细胞分裂示踪染料分析、免疫印迹和phosflow分析的分析 方法证实。
35.根据权利要求沈所述的方法，其中所述抑制在体外发生。
36.根据权利要求M或沈所述的方法，其中当在相当的摩尔浓度下进行测试时，所述 化合物对Akt的S473的磷酸化的抑制比对Akt的T308的磷酸化的抑制更有效。
37.根据权利要求沈所述的方法，其中所述细胞为赘生性细胞，且其中所述化合物抑 制细胞中Akt的完全激活和其中所述化合物为抗癌剂，其中对所述细胞增殖的抑制通过所 述化合物与所述抗癌剂的协同效应增强。
38.根据权利要求沈所述的方法，其中所述抑制引起所述细胞的凋亡或细胞周期停滞。
39.根据权利要求沈所述的方法，其中所述细胞为雷帕霉素抗性的。
全文摘要
本发明提供了能够调节某些蛋白激酶(例如mTor、酪氨酸激酶)和/或脂质激酶(例如PI3激酶)的化学个体或化合物及其药物组合物。本发明还提供了使用这些组合物来调节一种或多种这些激酶的活性的方法，特别是用于治疗应用。
文档编号A61K31/519GK102124009SQ200980132128
公开日2011年7月13日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月8日
发明者C·罗梅尔, K·钱, M·马丁, T·E·威尔森, 任平达, 刘异, 李连生 申请人:因特利凯公司
最新回复(0)