作为par1抑制剂的咪唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用途的制作方法
专利名称：作为par1抑制剂的咪唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式I化合物
权利要求
式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐其中Q1为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、 OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基或 (C3 C6) 环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R1、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； O (C1 C8) 烷基； O (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 C(O) N(R11) R12； (C0 C4) 亚烷基 C(O) O R11； (C0 C4) 亚烷基 C(O) R11； (C0 C4) 亚烷基 N(R11) C(O) R12；卤素；OH； CN； NO2； SO2CH3； SO2CF3； SF5； Si[ (C1 C4) 烷基]3； (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代； O (C1 C4) 亚烷基 (C3 C6) 环烷基； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代；或 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 环烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 环烷基；或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替或R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R11和R12各自独立为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代； (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； SO2CH3；或 SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R11) R12”和“N(R11) C(O) R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代、其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 CN、 NO2、 O (C1 C8) 烷基、 O (C3 C6) 环烷基、 (C0 C4) 亚烷基 (CO) N(R21) R22、 SO2CH3、 SO2CF3、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) O R21、卤素、 SF5、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) R21、 (C0 C4) 亚烷基 N(R21) R22、 (C0 C4) 亚烷基 N(R21) C(O) R22、 (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基、 (C0 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基、 Si[ (C1 C4) 烷基]3、 (C0 C6) 亚烷基 O (C1 C4) 亚烷基 (C3 C6) 环烷基、 (C0 C6) 亚烷基 O (C0 C6) 亚烷基 (C6 C14) 芳基或 (C4 C15) Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 环烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R9为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代；或 (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；且其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子任选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代； (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； SO2CH3；或 SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21) R22”和“N(R21) C(O) R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。FPA00001232823700011.tif
2.权利要求1的式I化合物，其中Ql、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其 中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Rl、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烧 基；-(C3-C6)-环烷基；-O-(C1-C8)-烷基；-O-(C3-C6)-环烷基；-(Cci-C4)-亚 烷基-C (O)-N (Rll)-R12 (Ctl-C4)-亚烷基-C (0)-O-Rl 1 (Ctl-C4)-亚烷 基-C(O) -Rll ；-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12 ；-(C0-C4)-亚烷基-N(Rll)-C(O) -R12 ； 卤素；OH ；-CN ;-N02 ;-S02CH3 ;-S02CF3 ;-SF5 ^SU-(C1-C4)-烷基]3 ^(C1-C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C0-C4)-亚烷 基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、 OH,- (C3-C6)-环烷基或-ο- (C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-0- (C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环 烷基；-(C4-C15)-Het,其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷 基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-0- (C1-C6)-亚烷 基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或 独立经以下基团单、二或三取代-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH ；-O-(C1-C6)-烷 基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷 基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het,其 中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、_0_ (C1-C6)-烷基 或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；或其中烷基、亚烷基 或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是Rl、R2或R3中的至少一个不是氢原 子，或Rl和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成 5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代 替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-0- (C1-C6)-烷基 或-0-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代 替，Rll和R12各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烧基；-(C3-C6)-环烷基；-(Cci-C4)-亚 烷基-(C6-C14) _芳基，其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-(Cci-C4)-亚烷 基-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3 ；或-SO2CF3 ；其 中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 与氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、0和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环 烷基、OH、-CN、-N02、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C4)-亚烷 基-(CO)-N (R21)-R22、-S02CH3、-S02CF3、-(C0-C4)-亚烷基-C (0)-0-R21、卤 素、-SF5, -(Ctl-C4) -亚烷基-C(0)-R21、-(Ctl-C4) -亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4) -亚烧 基-N (R21) -C (0) -R22、- (C1-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-烷基、_ (Ctl-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷 基-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C6)-亚烷基-0- (C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15) -Het, 其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代-(CfC4)-烷 基；-(C3-C6)-环烷基；OH ；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经 卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二、 三、四或五取代；-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 Ol-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基； 或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7 或R8中的至少一个不是氢原子，或R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与 它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中 所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未 经取代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环 烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R9 为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(Cci-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基， 其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、- (C3-C6)-环烷基 或-0- (C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-(Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het，其中Het未经取 代或独立经卤素、_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环 烷基单、二、三、四或五取代；及其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子任选被氟 代替，R21和R22各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烧基；-(C3-C6)-环烷基；-(Ctl-C4)-亚 烷基-(C6-C14) _芳基，其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-(Cci-C4)-亚烷 基-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3 ；或-SO2CF3 ；其 中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0) -R22” 片段中的 R21 和 R22 与氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰 胺含有至多2个选自N、0和S的额外杂原子、其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中Ql、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其 中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，RUR2和R3相同或不同并名Γ自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-O-K1-C8)-烷基、“-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12、-(Cc,-C4)-亚烷基-C(O) -O-Riu _-(C0--C4)-■亚烷基-C(O)-RlU -(C0-C4)-亚烷基-N(Rll)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-N(Rll)-C(O)-R12, 卤素、OH、-CN、-NO2, -S02CH3、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷 基、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(Ctl-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳 基、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het 或-O-(C1-C6)-亚烷 基-0- (C1-C6)-亚烷基-0- (C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立 经 _ (C1-C4)-烷基、_ (C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二或三 取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R1、R2或 R3中的至少一个不是氢原子，或Rl和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成 选自以下的环2，3，5，6，7，8-六氢-l，2，3a，4，5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8_四 氧-3!1-5-氧杂-1，2，3￡1，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7_ 四氢 _5，8-二氧杂-1，2， 3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并 [b]萘；2，6，7，8-四氢-3!1-5-硫杂-1，2，3&，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六 氢-l，2，3a，4，6，9-六氮杂环戊并[a]萘；2，3_ 二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二 环戊并[a, d]苯；2，6，7，8-四氢-3H-环戊并[e] [1,2,4]三唑并[4，3_b]哒嗪；2，7，8， 9-四氢-3H-环戊并[d] [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；和2，3，6a，9a_四氢-[1，3] 二氧杂 环戊并[4，5-d][l，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Rll和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、- (C0-C4)-亚烧 基-(C6-C14)-芳基、-(Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 与氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基团一起表示选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂$基、 吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3， 5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经 取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷 基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环 烷基、OH、-CN、-N02、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C4)-亚烷 基-(CO)-N (R21)-R22、-S02CH3、-S02CF3、-(C0-C4)-亚烷基-C (0)-0-R21、卤 素、-SF5, -(Ctl-C4) -亚烷基-C(0)-R21、-(Ctl-C4) -亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4) -亚烧6基-N (R21) -C (0) -R22、- (C1-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-烷基、_ (Ctl-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷 基-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C6)-亚烷基-0- (C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15) -Het, 其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代-(CfC4)-烷 基；-(C3-C6)-环烷基；OH ；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经 卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二、 三、四或五取代；-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 Ol-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基； 或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7 或R8中的至少一个不是氢原子，或R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8 与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的5至8元环2，3-二氢苯并[1，4] 二氧杂 环己烯；3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1，2，3，4-四氢喹喔啉；苯并[1，3] 二氧杂环戊烯； 3，4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪；和2，3，4，5-四氢-IH-苯并[b] [1,4] 二氮杂蕈，其中所述环 未经取代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环 烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R9为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有 氢原子任选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷 基-(C6-C14)-芳基、_ (Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0) -R22” 片段中的 R21 和 R22 与氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基团一起表示选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂罩基、 吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3， 5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经 取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷 基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中 Q1、Q2和Q3相同并各自独立为氢原子，Rl、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CH2-CF3 或-O-(C1-C6)-烷基；条件是Rl、R2或R3中的至少一个不是氢原子，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C4)-烷 基、-3&或-则1 21)-1 22 ；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子， R9为氢原子，和R21和R22各自独立为氢原子或-(C1-C4)-烷基，或“N(R21)-R22”片段中的R21和R22各自为选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂萆基、咪唑基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5- 二酮基、哌 啶-2，6- 二酮基、哌嗪_2，6- 二酮基、吗啉_3，5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶_2_酮基、7哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中式I化合物选自1-(3_叔丁基-4-甲 氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(7-亚氨基-2，3-二甲氧基咪唑并[l，5-b]哒嗪_6_基) 乙酮、1- (3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2- (2，3- 二乙氧基-7-亚氨基咪 唑并[l，5-b]哒嗪-6-基)乙酮、N-{3-[2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[l，5_b]哒 嗪-6-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺、1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基) 苯基)-2-[7-亚氨基-2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[l，5_b]哒嗪_6_基] 乙酮、2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[l，5-b]哒嗪-6-基)-l-(5-甲基氨基_3_五氟 硫基苯基)乙酮或2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[l，5-b]哒嗪-6-基)-l-[3-甲基 氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮。
6.一种药物，其包含有效含量的至少一种权利要求1至5中任一项的式I化合物及药 学上合适的且生理学上相容的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
7.权利要求1至5中任一项的式I化合物在制备用于预防、二级预防和治疗各种与血 栓形成、栓塞、高凝性、纤维变性改变或炎性障碍有关的那些障碍的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其应用于心肌梗塞、心绞痛和其它类型的急性冠状动脉综合征、 中风、外周血管障碍、深静脉血栓症、肺栓塞、由心律失常导致的栓塞性或血栓形成性事件、 心血管事件例如血管再形成后的再狭窄、血管成形术后的再狭窄和相似操作例如支架植入 和分流手术后的再狭窄或降低外科手术例如膝关节和髋关节手术后的血栓症风险或导致 血液与异质表面接触的操作例如用于透析患者和具有留置导管的患者或弥散性血管内凝 血、败血症和与炎症有关的其它血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗 症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节障碍例如类风湿性关节炎和关节病、止血系统受 损例如纤维蛋白沉积、肺中的纤维变性改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征或 眼部手术后的眼部纤维蛋白沉积或预防和/或治疗瘢痕形成。
9.用于制备权利要求1至5中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括a)在加入或不加入碱的情况下，在溶剂中使式II化合物与式III化合物反应，得到式 I化合物，式II化合物如下其中R4、R5、R6、R7、R8、Q2和Q3各自如式I中所定义，及W为氯、溴、甲磺酸酯基或甲 苯磺酸酯基，式III化合物如下Q2 ^4 R 全文摘要
本发明涉及式I化合物、其制备方法及其作为药物的用途，所述式I化合物具有抗凝血活性，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(PAR1)。
文档编号A61P7/02GK101980710SQ200980111608
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月23日 优先权日2008年2月5日
发明者亨宁·斯坦哈根, 卡尔·舍纳芬格, 尤维·海内尔特, 沃尔克马·韦纳, 马赛厄斯·赫尔曼 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明涉及新的式I化合物
权利要求
式I化合物和/或式I化合物的任意立体异构形式或互变异构形式和/或任意比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学上相容的盐其中Q1为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、 OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基，其中烷基和环烷基各自未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基或 (C3 C6) 环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R1、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； O (C1 C8) 烷基； O (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 C(O) N(R11) R12； (C0 C4) 亚烷基 C(O) O R11； (C0 C4) 亚烷基 C(O) R11； (C0 C4) 亚烷基 N(R11) C(O) R12；卤素；OH； CN； NO2； SO2CH3； SO2CF3； SF5； Si[ (C1 C4) 烷基]3； (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基； O (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代； O (C1 C4) 亚烷基 (C3 C6) 环烷基； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代；或 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 环烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 环烷基；或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替或R1和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R11和R12各自独立为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代； (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； SO2CH3；或 SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R11) R12”和“N(R11) C(O) R12”片段中的R11和R12与氮原子“N”或“N C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代、其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、 (C1 C6) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 CN、 NO2、 O (C1 C8) 烷基、 O (C3 C6) 环烷基、 (C0 C4) 亚烷基 (CO) N(R21) R22、 SO2CH3、 SO2CF3、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) O R21、卤素、 SF5、 (C0 C4) 亚烷基 C(O) R21、 (C0 C4) 亚烷基 N(R21) R22、 (C0 C4) 亚烷基 N(R21) C(O) R22、 (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基、 (C0 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 亚烷基 O (C1 C6) 烷基、 Si[ (C1 C4) 烷基]3、 (C0 C6) 亚烷基 O (C1 C4) 亚烷基 (C3 C6) 环烷基、 (C0 C6) 亚烷基 O (C0 C6) 亚烷基 (C6 C14) 芳基或 (C4 C15) Het，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代 (C1 C4) 烷基； (C3 C6) 环烷基；OH； O (C1 C6) 烷基； (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；或 O (C3 C6) 环烷基；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R9为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代；或 (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代；且其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子任选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子； (C1 C6) 烷基； (C3 C6) 环烷基； (C0 C4) 亚烷基 (C6 C14) 芳基，其中芳基未经取代或独立经 O (C1 C6) 烷基、 (C1 C4) 烷基、OH、 (C3 C6) 环烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二或三取代； (C0 C4) 亚烷基 (C4 C15) Het，其中Het未经取代或独立经卤素、(C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单、二、三、四或五取代； SO2CH3；或 SO2CF3；其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21) R22”和“N(R21) C(O) R22”片段中的R21和R22与氮原子“N”或“N C(O)”基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、O和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经 (C1 C4) 烷基、 (C3 C6) 环烷基、OH、 O (C1 C6) 烷基或 O (C3 C6) 环烷基单或二取代，其中所形成的5至8元环中的和烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。FPA00001232823700011.tif
2.权利要求1的式I化合物，其中Ql、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其 中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Rl、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烧 基；-(C3-C6)-环烷基；-O-(C1-C8)-烷基；-O-(C3-C6)-环烷基；-(Cci-C4)-亚 烷基-C (O)-N (Rll)-R12 (Ctl-C4)-亚烷基-C (0)-O-Rl 1 (Ctl-C4)-亚烷 基-C(O) -Rll ；-(C0-C4)-亚烷基-N(R11)-R12 ；-(C0-C4)-亚烷基-N(Rll)-C(O) -R12 ； 卤素；OH ；-CN ;-N02 ;-S02CH3 ;-S02CF3 ;-SF5 ^SU-(C1-C4)-烷基]3 ^(C1-C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；-O-(C0-C4)-亚烷 基-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、 OH,- (C3-C6)-环烷基或-ο- (C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-0- (C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环 烷基；-(C4-C15)-Het,其中Het未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷 基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-0- (C1-C6)-亚烷 基-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基；其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或 独立经以下基团单、二或三取代-(C1-C4)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；OH ；-O-(C1-C6)-烷 基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷 基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-(C4-C15)-Het,其 中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、_0_ (C1-C6)-烷基 或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基；或其中烷基、亚烷基 或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是Rl、R2或R3中的至少一个不是氢原 子，或Rl和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成 5至8元环，其中所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代 替，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-0- (C1-C6)-烷基 或-0-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代 替，Rll和R12各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烧基；-(C3-C6)-环烷基；-(Cci-C4)-亚 烷基-(C6-C14) _芳基，其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-(Cci-C4)-亚烷 基-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3 ；或-SO2CF3 ；其 中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 与氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰胺含有至多2个选自N、0和S的额外杂原子，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环 烷基、OH、-CN、-N02、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C4)-亚烷 基-(CO)-N (R21)-R22、-S02CH3、-S02CF3、-(C0-C4)-亚烷基-C (0)-0-R21、卤 素、-SF5, -(Ctl-C4) -亚烷基-C(0)-R21、-(Ctl-C4) -亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4) -亚烧 基-N (R21) -C (0) -R22、- (C1-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-烷基、_ (Ctl-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷 基-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C6)-亚烷基-0- (C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15) -Het, 其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代-(CfC4)-烷 基；-(C3-C6)-环烷基；OH ；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经 卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二、 三、四或五取代；-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 Ol-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基； 或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7 或R8中的至少一个不是氢原子，或R4和R5与它们各自所相连的环原子、R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与 它们各自所相连的环原子或R7和R8与它们各自所相连的环原子一起形成5至8元环，其中 所述环仅由碳原子组成，或这些原子中的1、2或3个被氮、氧或硫原子代替，其中所述环未 经取代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环 烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R9 为氢原子；-(C1-C6)-烷基；-(C3-C6)-环烷基；-(Cci-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳基， 其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基、OH、- (C3-C6)-环烷基 或-0- (C3-C6)-环烷基单、二或三取代；或-(Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het，其中Het未经取 代或独立经卤素、_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环 烷基单、二、三、四或五取代；及其中烷基、亚烷基或环烷基中的所有或一些氢原子任选被氟 代替，R21和R22各自独立为氢原子；-(C1-C6)-烧基；-(C3-C6)-环烷基；-(Ctl-C4)-亚 烷基-(C6-C14) _芳基，其中芳基未经取代或独立经-0- (C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷 基、OH、-(C3-C6)-环烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二或三取代；-(Cci-C4)-亚烷 基-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；-SO2CH3 ；或-SO2CF3 ；其 中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0) -R22” 片段中的 R21 和 R22 与氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基团一起形成形式为5至8元环的环状胺、酰亚胺或内酰胺，所述环状胺、酰亚胺或内酰 胺含有至多2个选自N、0和S的额外杂原子、其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中Ql、Q2和Q3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其 中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，RUR2和R3相同或不同并名Γ自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-O-K1-C8)-烷基、“-O-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷基-C(O)-N(R11)-R12、-(Cc,-C4)-亚烷基-C(O) -O-Riu _-(C0--C4)-■亚烷基-C(O)-RlU -(C0-C4)-亚烷基-N(Rll)-R12、-(C0-C4)-亚烷基-N(Rll)-C(O)-R12, 卤素、OH、-CN、-NO2, -S02CH3、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷 基、-O-(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、-O-(Ctl-C4)-亚烷基-(C6-C14)-芳 基、-O-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C4-C15)-Het 或-O-(C1-C6)-亚烷 基-0- (C1-C6)-亚烷基-0- (C1-C6)-烷基，其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立 经 _ (C1-C4)-烷基、_ (C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二或三 取代，或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R1、R2或 R3中的至少一个不是氢原子，或Rl和R2与它们各自所相连的环原子或R2和R3与它们各自所相连的环原子一起形成 选自以下的环2，3，5，6，7，8-六氢-l，2，3a，4，5，8-六氮杂-环戊并[b]萘；2，6，7，8_四 氧-3!1-5-氧杂-1，2，3￡1，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7_ 四氢 _5，8-二氧杂-1，2， 3a，4-四氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7-四氢-5H-8-氧杂-1，2，3a，4，5-五氮杂-环戊并 [b]萘；2，6，7，8-四氢-3!1-5-硫杂-1，2，3&，4，8-五氮杂-环戊并[b]萘；2，3，6，7，8，9-六 氢-l，2，3a，4，6，9-六氮杂环戊并[a]萘；2，3_ 二氢-5，7-二氧杂-1，2，3a，4-四氮杂-二 环戊并[a, d]苯；2，6，7，8-四氢-3H-环戊并[e] [1,2,4]三唑并[4，3_b]哒嗪；2，7，8， 9-四氢-3H-环戊并[d] [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；和2，3，6a，9a_四氢-[1，3] 二氧杂 环戊并[4，5-d][l，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其中所述环未经取代或独立经-(C1-C4)-烷 基、-(C3-C6)-环烷基、OH、-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单或二取代，其中烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，Rll和R12各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、- (C0-C4)-亚烧 基-(C6-C14)-芳基、-(Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(Rll)-R12” 和"N(Rll)-C(O) -R12” 片段中的 Rll 和 R12 与氮原子 “N” 或 “N-C (0) ” 基团一起表示选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂$基、 吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3， 5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经 取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷 基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环 烷基、OH、-CN、-N02、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C4)-亚烷 基-(CO)-N (R21)-R22、-S02CH3、-S02CF3、-(C0-C4)-亚烷基-C (0)-0-R21、卤 素、-SF5, -(Ctl-C4) -亚烷基-C(0)-R21、-(Ctl-C4) -亚烷基-N(R21)-R22、-(C0-C4) -亚烧6基-N (R21) -C (0) -R22、- (C1-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-烷基、_ (Ctl-C6)-亚烷基-0- (C「C6)-亚 烷基-O-(C1-C6)-烷基、-Sit-(C1-C4)-烷基]3、-(C0-C6)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷 基-(C3-C6)-环烷基、-(Ctl-C6)-亚烷基-0- (C0-C6)-亚烷基-(C6-C14)-芳基或-(C4-C15) -Het, 其中烷基、亚烷基和环烷基各自未经取代或独立经以下基团单、二或三取代-(CfC4)-烷 基；-(C3-C6)-环烷基；OH ；-O-(C1-C6)-烷基；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未经取代或独立经 卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷基单、二、 三、四或五取代；-(C4-C15) -Het,其中Het未经取代或独立经卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、 Ol-O-(C1-C6)-烷基或-O-(C3-C6)-环烷基单、二、三、四或五取代；或-O-(C3-C6)-环烷基； 或其中烷基、亚烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替；条件是R4、R5、R6、R7 或R8中的至少一个不是氢原子，或R5和R6与它们各自所相连的环原子、R6和R7与它们各自所相连的环原子或R7和R8 与它们各自所相连的环原子一起形成选自以下的5至8元环2，3-二氢苯并[1，4] 二氧杂 环己烯；3，4_ 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；1，2，3，4-四氢喹喔啉；苯并[1，3] 二氧杂环戊烯； 3，4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪；和2，3，4，5-四氢-IH-苯并[b] [1,4] 二氮杂蕈，其中所述环 未经取代或独立经_ (C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环 烷基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，R9为氢原子、-(C1-C6)-烷基或-(C3-C6)-环烷基，其中烷基或环烷基中的一些或所有 氢原子任选被氟代替，R21和R22各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-亚烷 基-(C6-C14)-芳基、_ (Ctl-C4)-亚烷基-(C4-C15) -Het、-SO2CH3 或-SO2CF3,其中烷基、亚烷基或 环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替，或“N(R21)-R22” 和 “N(R21)-C(0) -R22” 片段中的 R21 和 R22 与氮原子 “N” 或“N-C(0)，， 基团一起表示选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂罩基、 吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5-二酮基、哌啶-2，6-二酮基、哌嗪-2，6-二酮基、吗啉-3， 5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基，其中所述环未经 取代或独立经-(C1-C4)-烷基、-(C3-C6)-环烷基、0H、-0- (C1-C6)-烷基或-0- (C3-C6)-环烷 基单或二取代，其中烷基或环烷基中的一些或所有氢原子任选被氟代替。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中 Q1、Q2和Q3相同并各自独立为氢原子，Rl、R2和R3相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CH2-CF3 或-O-(C1-C6)-烷基；条件是Rl、R2或R3中的至少一个不是氢原子，R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并各自独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C4)-烷 基、-3&或-则1 21)-1 22 ；条件是R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个不是氢原子， R9为氢原子，和R21和R22各自独立为氢原子或-(C1-C4)-烷基，或“N(R21)-R22”片段中的R21和R22各自为选自以下的5至8元环氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂萆基、咪唑基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷_2，5- 二酮基、哌 啶-2，6- 二酮基、哌嗪_2，6- 二酮基、吗啉_3，5- 二酮基、吡咯烷-2-酮基、哌啶_2_酮基、7哌嗪-2-酮基和吗啉-3-酮基。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中式I化合物选自1-(3_叔丁基-4-甲 氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2-(7-亚氨基-2，3-二甲氧基咪唑并[l，5-b]哒嗪_6_基) 乙酮、1- (3-叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基)苯基)-2- (2，3- 二乙氧基-7-亚氨基咪 唑并[l，5-b]哒嗪-6-基)乙酮、N-{3-[2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[l，5_b]哒 嗪-6-基)乙酰基]-5-五氟硫基苯基}乙酰胺、1-(3_叔丁基-4-甲氧基-5-(吗啉-4-基) 苯基)-2-[7-亚氨基-2-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[l，5_b]哒嗪_6_基] 乙酮、2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[l，5-b]哒嗪-6-基)-l-(5-甲基氨基_3_五氟 硫基苯基)乙酮或2-(2，3-二乙氧基-7-亚氨基咪唑并[l，5-b]哒嗪-6-基)-l-[3-甲基 氨基-5-(五氟硫基)苯基]乙酮。
6.一种药物，其包含有效含量的至少一种权利要求1至5中任一项的式I化合物及药 学上合适的且生理学上相容的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
7.权利要求1至5中任一项的式I化合物在制备用于预防、二级预防和治疗各种与血 栓形成、栓塞、高凝性、纤维变性改变或炎性障碍有关的那些障碍的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其应用于心肌梗塞、心绞痛和其它类型的急性冠状动脉综合征、 中风、外周血管障碍、深静脉血栓症、肺栓塞、由心律失常导致的栓塞性或血栓形成性事件、 心血管事件例如血管再形成后的再狭窄、血管成形术后的再狭窄和相似操作例如支架植入 和分流手术后的再狭窄或降低外科手术例如膝关节和髋关节手术后的血栓症风险或导致 血液与异质表面接触的操作例如用于透析患者和具有留置导管的患者或弥散性血管内凝 血、败血症和与炎症有关的其它血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗 症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节障碍例如类风湿性关节炎和关节病、止血系统受 损例如纤维蛋白沉积、肺中的纤维变性改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征或 眼部手术后的眼部纤维蛋白沉积或预防和/或治疗瘢痕形成。
9.用于制备权利要求1至5中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括a)在加入或不加入碱的情况下，在溶剂中使式II化合物与式III化合物反应，得到式 I化合物，式II化合物如下其中R4、R5、R6、R7、R8、Q2和Q3各自如式I中所定义，及W为氯、溴、甲磺酸酯基或甲 苯磺酸酯基，式III化合物如下Q2 ^4 R 全文摘要
本发明涉及式I化合物、其制备方法及其作为药物的用途，所述式I化合物具有抗凝血活性，且特别是抑制蛋白酶激活受体1(PAR1)。
文档编号A61P7/02GK101980710SQ200980111608
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月23日 优先权日2008年2月5日
发明者亨宁·斯坦哈根, 卡尔·舍纳芬格, 尤维·海内尔特, 沃尔克马·韦纳, 马赛厄斯·赫尔曼 申请人:赛诺菲-安万特
最新回复(0)