关于纳米分散组合物的改进的制作方法
专利名称：关于纳米分散组合物的改进的制作方法
技术领域：
本发明涉及关于纳米分散组合物的改进。
背景技术：
许多具有需要性质的材料(本文称为“活性物”)是不溶于水的或具有非常低的水 溶性。在药物的情况下，这可能，例如，使得它们给药困难并使得它们的生物利用率低。杀 生物剂如杀虫剂和除草剂也遇到相似的问题。另外，许多光活性材料染料和颜料表现出弱 的水溶性。解决这一问题的方法有许多，包括研磨和碾磨材料以形成细粒。然而，碾磨和研 磨材料有实际限制，并且难以获得粒度低于1微米的材料。认为通过碾磨不可能获得粒度 低于0.5微米的粒子。US-A-4830858公开了可溶于脂的(不溶于水的)材料，其通过结合到脂质体双层 的疏水部分(在那里它们以“溶解”在形成双层的脂质的脂肪链中的单个分子存在)而输 送。此类脂质体不稳定，‘858提出应当从脂质体组分(其包含形成脂质体的两亲性脂质) 的溶液中除去有机溶剂，从而形成干制品，当将该干制品加入至水中时将再次产生脂质体。 提议喷雾干燥作为一种除去有机溶剂的方式。这种方法实际上是“干乳液”，其中用于可溶 于脂的溶剂并未除去，当添加水时再次产生“乳液”结构(脂质体)。US 2004/242427公开了含有不溶于水的作物保护剂“吲哚酮草酯 (cinidon-ethyl) ”和聚合物的粉末。其涉及如何通过以极细的形式提供该试剂从而提高 其生物利用率。该专利叙述如何常规研磨方法(碾磨)不能将粒度降低至低于0.5微米 (500nm)，并提供了一种方法，其中将聚合物和活性物溶解于一种或多种有机溶剂中以获得 被干燥(可使用喷雾干燥)的溶液。最重要的是，获得的材料的特征是其处于无定形状态 (通过X-射线晶体学确定)。技术人员从对无定形状态的评述将理解这是一种该试剂在聚 合物中的“固溶体”，并且将不会认为此类制品在添加水时将能形成“溶液”。技术人员也将 理解改变固溶体的组成存在实际困难，并且这些常常仅发生在窄的浓度范围内。我们自己的共同未决国际专利申请PCT/GB03/032^描述了包含水溶性 聚合物材料的三维开孔晶格的固体、多孔珠粒的形成。这些是典型地“模板”材料 C templated' material)，其通过从乳液(其具有溶解于水相的聚合物)中除去水和非 水分散相两者而形成。该珠粒如下形成通过将乳液滴入低温流体如液氮中，然后冷冻干燥 形成的粒子以除去水相和分散相的大部分。这样留下多孔结构形式的聚合物。珠粒在水中 迅速溶解，并具有如下显著性质冷冻干燥之前该乳液的分散相中溶解的不溶于水的组分 在该珠粒的聚合物基质溶解时也可以分散于水中。这些材料没有固溶体的配方限制，但从 制备方法显然可知该珠粒具有相对低的密度。我们自己的共同未决申请GB 05018 和GB 0613925 (2006年7月13日提交)描 述了如何制备将在水中形成纳米分散体的粉末材料，优选地通过喷雾干燥方法制备。这些 申请的第一个申请中，将不溶于水的材料溶解于水/溶剂乳液的溶剂相中。在第二个中， 将不溶于水的材料溶解于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂(structuring agent) 共同存在于同一相中。在两种情况下液体都在高于环境温度(高于20摄氏度)干燥，如通过喷雾干燥，从而产生结构化试剂的粉末，作为载体，其中分散有不溶于水的材料。当将这 些粉末放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体，其中粒子典型地在500nm 以下，并且通常在300nm以下。这种尺度与病毒粒子的尺度相似，并且不溶于水的材料表现 得好像其在溶液中一样。喷雾干燥的粉末可具有低至0. 05g/cm3的堆积密度。在本申请中，术语“环境温度”意思是20摄氏度，所有百分比是重量百分比，除非 另有说明。尽管纳米分散法表现出相对于研磨/碾磨和固溶体法的显著改进，然而更大粒度 的粉末在方便处理、流动特性和堆积密度方面相对于喷雾干燥粉末具有优点。发明简述我们现已确定对基于乳液和单相法两者的改进均可用于制备大量的颗粒产物， 其包含不溶于水的纳米粒子在可溶于水的载体中的分散体。令人惊讶地，这可通过使用广 泛可得的现有设备完成。我们已经确定对于油不溶性活性物存在相似的方法。因此，本发明的第一方面提供用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合 物的方法，所述方法包括下述步骤a)提供液体混合物，其包含i)溶解的不溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于水的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去所述溶剂，或每种溶剂，并获得粒子，所述粒子包 含基本上无水且无溶剂的所述不溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述不溶于 水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。本发明第二方面提供用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合物的方 法，所述方法包括下述步骤a)提供基本上为水和无溶剂的包含分散于可溶于水的载体中的不溶于水的活性 物的粉末，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和b)将该粉末喷雾造粒，从而获得更大并且更密的粒子。喷雾造粒方法是本领域已知的，其中材料的溶液被喷雾至固体流化床上。优选地 固体床是这样的床，其包含本身是粒子的固体，该粒子包含不溶于水的活性物在可溶于水 的载体中的纳米分散体。如果作为分批过程运行，来自于前一批次的过小尺寸的颗粒可以 用作起始(“种源(germ)”)材料。在连续过程中，过小尺寸颗粒可连续从产物中分离并作 为种源材料连续地补料至该过程。在造粒过程中存在两个过程，哪一个占优势取决于仪器的特定操作条件。在一个过程中，喷雾液体包覆流化种源，使粒子粘附在一起，然后干燥，形成常常 被描述为“葡萄串(bimch-of-grapes)”的聚集结构。在已知的喷雾造粒过程中，被喷雾的 材料常常是溶液中的结合剂并且任何存在的活性物仅存在于种源中。在第二个过程中，喷雾剂包覆流化粒子，产生“洋葱”或分层结构。“洋葱-样”颗 粒典型比“葡萄-样”聚集体更硬且更密。这些分层结构的形成在本发明的方法中是优选 的并且要求被喷雾的材料包含存在的活性物。用于喷雾造粒过程的种源不必含有存在的活 性物。然而，“葡萄”-型结构可通过更简单的仪器制备。
可以使用这两种过程的组合，从而产生混合结构。例如覆盖有层的“葡萄-样结 构，，。在本发明的喷雾造粒过程中至少满足下述条件之一a)所述种源是不溶于水的活性物在可溶于水的载体中的纳米分散体，和/或，b)当在所述种源表面上干燥时所述喷雾液体形成此类纳米分散体。优选地，喷雾造粒材料的堆积密度超过0.2g/cm3。优选的堆积密度范围是 0. 4-4g/cm3，更优选地为 0. 4_lg/cm3。喷雾造粒具有产生相对大的粒子的能力，已经报道尺寸范围从20微米直至7mm。 喷雾造粒材料的优势在于它们是无尘的，并且例如可以是圆形丸粒。它们显示良好的流动 行为，因此易于给药。它们具有良好的分散性和溶解性、紧密的结构和低吸湿性。优选地通过喷雾造粒步骤产生的粒子具有大于30微米，优选地大于100微米，更 优选地大于200微米的重均粒度。特别优选的材料具有高于0. 4g/cm3的堆积密度和高于 200微米的重均粒度。测量本发明纳米分散产物粒度的优选方法采用动态光散射设备(Nano S,Malvern Instruments UK 制造)。具体而言，Malvern Instruments Nano S 使用红色(633nm) 4mW 氦-氖激光照射容纳有材料悬浮物的标准光学质量UV比色杯。本申请引用的粒度是通过 该仪器使用标准方案获得的那些。固体产物中的粒度是从将固体溶解于水中并测量粒度获 得的粒度测量值推断出的粒度。优选地，不溶于水的活性物的峰直径(peak diameter)(所谓的“Z_均值 (Z-average) ”)，当再溶解时低于800nm。更优选地不溶于水的活性物的峰直径低于500nm。 在本发明特别优选的实施方案中，不溶于水的活性物的峰直径低于200nm。认为最终纳米分散体中相对小的粒度在改进在其它情况下不溶于水的材料的利 用率中具有显著优势。当寻求改进的生物利用率时或在将要避免材料的高局部浓度的相似 应用中，相信这是特别有利的。此外，相信小粒度的纳米分散体比更大粒度的那些更稳定。当指出粒度在20微米以上时，这应当理解为通过过筛测量的粒度范围，其中大于 90%重量的粒子在指定范围内。在本发明的语境中，“不溶于水的”当用于活性物时，意思是其在水中的溶解度低 于10g/L。优选地，不溶于水的活性物在环境温度(20摄氏度)下水中的溶解度低于5g/ L，优选地低于lg/L，更优选地低于200mg/L，特别优选地低于150mg/L，甚至更优选地低于 100mg/L。这种溶解度水平提供了在本说明书中不溶于水的是何意思的预期解释。优选的载体材料选自由可溶于水的无机材料，表面活性剂，聚合物及其混合物组 成的组。本发明还一方面提供制备包含不溶于水的活性物和可溶于水的载体的组合物的 方法，所述方法包括下述步骤a)形成乳液，其包含i)所述活性物在用于所述活性物的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii)载体的水溶液，和，b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和与水不混溶的溶剂从而获得基本上无水且无 溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
为了方便起见，这类方法在本文称为“乳液”法。本发明还一方面提供制备包含不溶于水的活性物和可溶于水的载体的组合物的 方法，所述方法包括下述步骤a)提供单相混合物，其包含i)至少一种非水溶剂，ii)任选地，水，iii)可溶于水的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)不溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和b)将所述溶液喷雾造粒以除去水和所述与水混溶的溶剂从而获得基本上无水且 无溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。为了方便起见，这类方法在本文称为“单相”法。在本发明的语境中，基本上无溶剂的意思是，产物的游离溶剂含量低于15%重量， 优选地低于10%重量，更优选地低于5%重量，并且最优选地低于2%重量。在本发明的语境中，必要的是，载体材料和活性物两者在干燥步骤之前基本完全 溶解于它们各自的溶剂中。对淤浆(slurries)的教导并不在本发明的范围内。为避免任 何疑问，因此在干燥步骤前乳液或混合物的固体含量的情况为超过90 %重量，优选地超过 95 %重量，且更优选地超过98 %重量的存在的可溶性材料是在溶液中的。其中活性物和载体材料两者都溶解在包含至少一种非水溶剂(和任选的水)的相 中的“单相”法是优选的。本发明还一方面提供包含可溶于水的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，其粒度范 围为20微米至IOmm并且堆积密度大于0. 4g/cm3,该载体材料具有分散在其中的不溶于水 的活性物，其中当添加水时该载体溶解而形成具有低于SOOnm、优选地低于500nm并且更优 选地低于200nm的峰粒度的该活性物的水分散体。有利地，通过喷雾造粒获得的相对粗颗粒的高堆积密度的材料具有致密的表面、 窄的粒度分布并表现出低磨损。尽管以上已经描述的过程特别述及不溶于水的活性物，该方法也可应用于可溶于 水的活性物以便在可溶于油的基质中形成这些活性物的纳米粒子。为本发明的目的，“油” 是用于基质(其中活性物正常是不可溶的)的任何与水不混溶的溶剂。在这一“反向”方 法中本发明提供一种制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方法，所述方法包括下述 步骤a)提供液体混合物，其包含i)溶解的可溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于油的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去该溶剂，或每种溶剂，并获得粒子，所述粒子包含 基本上无水且无溶剂的所述可溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述可溶于水 的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。与不溶于水的材料在可溶于水的载体中的纳米分散体的喷雾造粒相同，基于可溶于油的载体的材料也可进行喷雾造粒。因此，本发明还一方面提供制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方 法，所述包括下述步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于油的载体中的可溶于水的活性 物，所述可溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和b)将所述粉末喷雾造粒从而获得更大且更密的粒子。基于可溶于水的活性物的产物也可通过“乳液”途径制备。因此，本发明还一方面提供制备包含可溶于水的活性物和不溶于水的载体的组合 物的方法，所述方法包括下述步骤a)形成乳液，其包含i)所述载体在用于所述载体的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii)所述活性物的水溶液，和b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和与水不混溶的溶剂从而获得基本上无水且无 溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。基于可溶于水的活性物的产物也可通过“单相”途径制备。因此，本发明还一方面提供制备包含可溶于水的活性物和可溶于油的载体的组合 物的方法，所述方法包括下述步骤a)提供单相混合物，其包含i)至少一种非水溶剂，ii)任选地，水，iii)可溶于油的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中可溶，和iv)可溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中可溶，和b)将该溶液喷雾造粒以除去水和与水混溶的溶剂从而获得基本上无水且无溶剂 的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。与不溶于水的活性物的情况类似，在喷雾干燥程序中至少满足以下条件之一a)该种源是可溶于水的活性物在可溶于油的载体中的纳米分散体，和/或，b)当在所述种源的表面上干燥时，所述喷雾液体形成此类纳米分散体。通过“反向”过程形成类似的产物，因此本发明还有一方面提供包含可溶于油的载 体材料的无溶剂的、颗粒产物，其粒度范围在20微米至IOmm且堆积密度大于0. 4g/cm3，该 载体材料具有分散在其中的可溶于水的活性物，其中添加油时该载体溶解而形成具有低于 SOOnm、优选地低于500nm且更优选地低于200nm的峰粒度的活性物的分散体。发明详述本发明的多种优选特征和实施方案在下文进一步详细描述。一般而言，本发明通 过述及不溶于油的材料(例如，可溶于油的且通常不溶于水的农用化学品)的可溶于水的 形式的制备来描述，然而显然需要对该方法进行更改以用于制备可溶于水的材料(例如可 溶于水的盐如氯化钠)的可溶于油的形式。活性物广泛范围的有用的不溶于水的活性物适合作为单个化合物或者作为活性相似或 不相似的材料的混合物用于本发明的方法中。
这些包括化妆品活性物，例如去头屑剂例如1-氧-2-巯基吡啶锌；皮肤增白 剂，例如4-乙基间苯二酚；皮肤调理剂例如胆固醇；头发调理剂例如季铵化合物，蛋 白质水解物，肽，神经酰胺和疏水调理油类例如烃油类如石蜡油和/或矿物油，脂肪酸酯如 单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯，硅油如聚二甲基硅氧烷(例如二甲硅油)及其混合物。它们也包括光活性材料，所述光活性材料包括染料和颜料，也包括荧光剂例如在 洗衣产品中用于织物(如棉、尼龙、涤棉混纺(polycotton)或聚酯)的2，5-二(2-苯丙聰 唑基)噻吩；UV防护剂如遮光剂例如甲氧肉桂酸辛酯(Parsol MCX)，丁基甲氧基二苯甲 酰甲烷(Parsol 1789)和二苯甲酮-3 (Uvinul M-40)和阿魏酸。其它有用的可溶于水的活性物包括增稠剂例如疏水改性纤维素醚类如 改性羟乙基-纤维素；漂白剂或漂白剂前体例如6-N-苯二甲酰亚氨基过氧己酸 (6-N-phthalimidoperoxyhexanoic acid) (PAP)或光漂白化合物；香料或调味料或其前 体和抗氧化剂例如基于羟基甲苯如Irganox 的抗氧化剂或商业上可得的抗氧化剂如 Trollox 系列。特别优选的不溶于水的活性物包括药学上和其他情况下生物学上的活性化合物， 如杀生物剂和农用化学品。能够以水分散颗粒提供此类材料是有利的，因为这大大降低风 险并提高操作它们时的便利性。特别地，颗粒降低吸入和不当应用该产品(例如通过风传 播)的风险。本发明可用于广泛范围的能够在可溶于水的载体中造粒的不溶于水的药学活性 剂，该载体在水中溶解时释放该药学活性剂的纳米分散体。许多有用的药剂具有低的溶解 度，这些包括，例如沙坦(sartans)、他汀类(statins)、非留体抗炎药、抗真菌药、杀寄生虫 药、血管舒张药、中枢神经系统活性物、抗高血压药、激素类、抗癌剂、留醇类、镇痛药、麻醉 剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、抗组胺剂、抗菌药和抗生素。优选的药学活性剂包括不溶于水的维生素(如维生素E、视黄醇)和维生素类物质 如辅酶Q (泛醌)。本发明可用于广泛范围的能够在可溶于水的载体中造粒的不溶于水的杀生物 剂，该载体在水中溶解时释放该杀生物剂的纳米分散体。优选的用于本发明的不溶于水 的杀生物剂是抗菌药(例如氯酚类包括三氯酚)、抗真菌药(例如有机氯，包括百菌清 (Chlorothalonil)和咪唑类如酮康唑和丙环唑(Propiconazole))和/或除草剂(例如 酚-脲包括异丙隆(Isoproturon))。也预见本发明可用于杀螨剂、灭藻剂、杀虫剂、杀软体 动物剂和杀线虫剂(nematacide)。在本发明的背景中，术语杀生物剂也包括生物抑制剂。 例如丙环唑是“抑制真菌的”而非“杀真菌的”，因为其作用模式涉及细胞有丝分裂的抑制而 非造成细胞的死亡。其它农用化学品包括动物杀伤剂(animal pesticide)(例如杀啮齿类药)、植物 生长调节剂和肥料。具体的不溶于水的农用化学材料(具有低于或等于200mg/L的溶解度) 包括Y -氯氰菊酯(Gamma-cyhalothrin)、溴氰菊酯(Deltamethrin)、氟胺氰菊 酉旨(Fluvalinate)、氛戊菊酉旨(Fenvalerate)、高氛戊菊酉旨(Esfenvalerate)、氣 螨脲(Flucycloxuron)、氟氯氰菊酯(Cyfluthrin)、氰氟虫腙(Metaflumizone)、 四螨嗪(Clofentezine)、联苯菊酯(Bifenthrin)、双苯氟脲(Novaluron)、α -氯氛菊酉旨(Alpha-cypermethrin)、氣虫服(Flufenoxuron)、入_三氣氣氛菊酉旨 (Lambda-cyhalothrin)、阿西喧琳(Acequinocyl)、氣氛菊酉旨(Cypermethrin)、 ζ —氣氛 菊酉旨(Zeta-cypermethrin)、乙 丁烯氟灵(Ethalfluralin)、伏虫隆(Teflubenzuron)、 哒螨灵(Pyridaben)、环氟菌胺(Cyflufenamid)、杀螨锡(Fenbutatin oxide)、七 氟菊酯(Tefluthrin)、定虫隆(Chlorfluazuron)、氟丙菊酯(Acrinathrin)、依芬 普司(Etofenprox)、唑螨酉旨(Fenpyroximate)、氟铃脲(Hexaflumuron)、丁 氟螨 酯(Cyflumetofen)、氟虫双酰胺(Flubendiamide)、双三氟虫脲(Bistrifluron)、烯 酰吗啉(Dimethomorph)、杀虫隆(Triflumuron)、三唑锡(Azocyclotin)、硅噻菌胺 (Silthiofam)、氯芬奴隆(Lufenuron)、氟吡酰草胺(Picolinafen)、喹氧灵(Quinoxyfen)、 吡氟草胺(Diflufenican)、螺螨酯(Spirodiclofen)、苯并双环酮(Benzobicyclon)、 吲哚酮草酯(Cinidon-ethyl)、丁 醚脲(Diafenthiuron)、硫(Sulphur)、二氯喹啉酸 (Quinclorac)、氟草胺(Benfluralin)、丙硫磷(Prothiofos)、依杀螨(Etoxazole)、 双氟苯隆(Diflubenzuron)、吡草醚(Pyraflufen)、乙氰菊酯(Cycloprothrin)、甲 羧除草醚(Bifenox)、氯氧磷(Chlorethoxyfos)、噻螨酮(Hexythiazox)、阿米曲士 (Amitraz)、 Rf 虫薄 Bi (Fenazaquin)、口夫 口南]1 (Carbosulfan)、 口坐胃 (Famoxadone)、 溴虫腈(Chlorfenapyr)、氰霜唑(Cyazofamid)、乙氧氟草醚(Oxyfluorfen)、吡草酮 (Benzofenap)、螺甲螨酯(Spiromesifen)、氟啶胺(Fluazinam)、敌螨普(Dinocap)、 氟烯草酸(Flumiclorac)、多氟脲(Noviflumuron)、扑灭司林(Permethrin)、茚虫威 (Indoxacarb)、克虫菌特(Propargite)、甲才半憐(Pentoxazone)、氣乐灵(Trifluralin)、 氟螨四嗪(Diflovidazin)、M印tyldinocap、多效唑(Paclobutrazol)、精喹禾灵 (Quizalofop)、戊菌隆(Pencycuron)、地乐胺(Butralin)、硫丹(Endosulfan)、二 甲 戊乐灵(Pendimethalin)、甲氰菊酉旨(Fenpropathrin)、啼螨酉旨(Fluacrypyrim)、炔 恶草酮(Oxadiargyl)、吡丙醚(Pyriproxyfen)、二 噻农(Dithianon)、五氯硝基苯 (Quintozene)、噻嗪酮(Buprofezin)、苯菌酮(Metrafenone)、敌草索(Chlorthal)、克阔乐 (Lactofen)、恶草灵(Oxadiazon)、肟菌酯(Trifloxystrobin)、喔草酯(Propaquizafop)、 苯酰菌胺(Zoxamide)、恶唑酰草胺(Metamifop)、氰氟草酯(Cyhalofop)、甲基立枯 磷(Tolclofos-methyl),哒菌清(Diclomezine)、萘丙胺(Naproanilide)、杀虫磺 (Bensultap)、三氯杀螨醇(Dicofol)、灭菌丹(Folpet)、百菌清(Chlorothalonil)、双苯 酰胼(Tebufenozide)、氟噻乙草酯(Fluthiacet)、米尔螨素(Milbemectin) > Fenoxaprop^ 对甲抑菌灵CTolylfluanid)、异恶草胺(Isoxaben)、丙氧喹啉(Proquinazid)、福美锌 (Ziram)、二氢吡啶(Fluazifop)、三环锡(Cyhexatin)、灭螨猛(Chinomethionat)、氯虫 苯甲酰(Chlorantraniliprole)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、克啉菌(Tridemorpti)、环虫 酰胼(Chromafenozide)、氟喹唑(Fluquinconazole)、阿巴美丁(Abamectin)、抑菌灵 (Dichlofluanid)、氟硫草定(Dithiopyr)、苯草醚(Aclonifen)、伏杀磷(Phosalone)、 哒草特(Pyridate)、腈肟磷(Phoxim)、吡氟氯禾灵(Haloxyfop)、安磺灵(Oryzalin)、 酰胺唑(Imibenconazole)、丙炔氟草胺(Flumioxazin)、环酯草醚(Pyriftalid)、 甜菜宁(Phenmedipham)、氟嗯菌(Fludioxonil)、环丙酰菌胺(Carpropamid)、异 聰唑磷(Isoxathion)、吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)、乙硫磷(Ethion)、醚菌酯 (Kresoxim-methyl)、代森联(Metiram)、苯菌灵(Benomyl)、联苯胼酉旨(Bifenazate)、嘧菌胺(M印anipyrim)、酚硫杀(MCPA-thioethyl)、氟嘧菌酯(Fluoxastrobin)、四 唑酰草胺(Fentrazamide)、吡螨胺(Tebufenpyrad)、腐霉利(Procymidone)、苯酮唑 (Cafenstrole)、噻草定(Thiazopyr)、苯酞(Phthalide)、酞菌酯(Nitrothal-isopropyl)、 环草定(Lenacil)、磺菌胺(Flusulfamide)、氟啶酰菌胺(Fluopicolide)、啶氧菌酯 (Picoxystrobin)、糖草酯(Quizalofop-P-tefuryl)、氟丁 酰草胺(Beflubutamid)、甲 氧虫酰胼(Methoxyfenozide)、烯菌酮(Vinclozolin)、嘧啶厢草醚(Pyribenzoxim)、 溴丁酰草胺(Bromobutide)、腈苯唑(Fenbuconazole)、氟虫腈(Fipronil)、双苯三唑 醇(Bitertanol)、苯噻草胺(Mefenacet)、Clodinafop、烯唑醇(Diniconazole)、野麦畏 (Triallate)、倍硫磷(Fenthion)、双炔酰菌胺(Mandipropamid)、定菌磷(Pyrazophos)、 醚菌胺(Dimoxystrobin)、丁 苯吗啉(i^enpropimorph)、特 丁磷(Terbufos)、谷硫磷 (Azinphos-methyl)、啶酰菌胺(Boscalid)、噻唑菌胺(Ethaboxam)、禾草畏(Esprocarb)、 西玛三嗪(Simazine)、克菌丹(Captan)、Profoxydim,厢草酮(Tralkoxydim)、异 恶唑草酮(Isoxaflutole)、代森锰锌(Mancozeb)、双氯磺草胺(Diclosulam)、环丙 嘧磺隆(Cyclosulfamuron)、特丁津(Terbuthylazine)、嘧菌酉旨(Azoxystrobin)、 咪唑磺隆(Imazosulfuron)、种菌唑(Ipconazole)、甜菜安(Desmedipham)、氧唑菌 (Epoxiconazole)、口比噻菌胺(Penthiopyrad)、噻氟菌胺(Thifluzamide)、Acibenzolar> 咪唑菌酮(Fenamidone)、苯氧威(Fenoxycarb)、多菌灵(Carbendazim)、氟酰胺 (Flutolanil)、丙硫克百威(Benfuracarb)、烯效唑(Uniconazole)、林丹(Lindane)、扑 灭津(Propazine)、戊炔草胺(Propyzamide)、嗪氨灵(Triforine)、三苯锡(Fentin)、 西维因(Carbaryl)、灭菌唑(Triticonazole)、氟丙嘧草酯(Butafenacil)、苏云 金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、丙森锌(Propineb)、代森锌(Zineb)、氟 菌唑(Triflumizole)、呋草酮(Flurtamone)、甲氧噻草胺(Thenylchlor)、嘧啶硫 磷(Pirimiphos-methyl)、稻丰散(Phenthoate)、麦草氟甲酯(Flamprop-M)、异菌脲 (Iprodione)、叔丁苯酰胼(Halofenozide)、灭锈胺(M印ronil)、嘧菌环胺(Cyprodinil)、 乙嘧酚磺酸酯(Bupirimate)、苯噻菌胺(Benthiavalicarb)、节草丹(Prosulfocarb)、 莎稗磷(Anilofos)、氯苯嘧啶醇(Fenarimol)、叶枯酞(Tecloftalam)、吡嘧黄隆 (Pyrazosulfuron),敌草腈(Dichlobenil)、睡醚唑(Difenoconazole)、亚胺硫磷 (Phosmet)、二硫化四甲秋兰姆(Thiram)、杀草丹(Thiobencarb)、茚草酮(Indanofan)、 喹硫磷(Quinalphos)、丙森锌(Iprovalicarb)、己唑醇(Hexaconazole)、杀螟松 (Fenitrothion)、丁 草胺(Butachlor)、哌草丹(Din^piperate)、棉铃威(Alanycarb)、 乙基多杀菌素(Spinetoram)、环酰菌胺(i^enhexamid)、硫菌灵(Thiophanate)、赛苯 隆(Thidiazuron)、灭藻醌(Quinoclamine)、三唑酮草酯(Carfentrazone)、特 丁净 (Terbutryn)、硫双灭多威(Thiodicarb)、抑霉唑(Imazalil)、甲胺基阿维菌素苯甲 酸盐(Emamectin benzoate)、乙拌磷(Disulfoton)、氟苯嘧啶醇(Nuarimol)、乙霉威 (Diethofencarb)、灭虫威(Methiocarb)、丙溴磷(Profenofos)、苯霜灵(Benalaxyl)、 螺虫乙酯(Spirotetramat)、苯螨特(Benzoximate)、苯硫威(Fenothiocarb)、噻苯咪唑 (Thiabendazole)、叶菌唑(Metconazole)、扑草净(Prometryn)、吡唑硫磷(Pyraclofos)、 二氟林(Diflumetorim)、达草灭(Norflurazon)、咪鲜安(Prochloraz)、阿特拉津 (Atrazine)、三唑磷(Triazophos)、氟咯草酮(Flurochloridone)、敌草隆(Diuron)、戊唑醇(Tebuconazole)、糠菌唑(Bromuconazole)、氟硅唑(Flusilazole)、环丙酸酰 胺(Cyclanilide)、乙呋草黄(Ethofumesate)、胺苯磺隆(Ethametsulfuron)、丙草胺 (Pretilachlor)、氟黄胺草醚(Fomesafen)、甲拌磷(Phorate)、噻草酮(Cycloxydim)Jg 瘟灵(Isoprothiolane)、甲基对硫磷(Parath ion-methyl)、氟噻草胺(Flufenacet)、 稻瘟光(Edifenphos)、硅氟唑(Simeconazole)、噻唑隆(Methabenzthiazuron)、二 嗪 农(Diazinon)、环庚草醚(Cinmethylin)、利谷隆(Linuron)、节嘧磺隆(Bensulfuron)、 氟嘧磺隆(Primisulfuron)、嘧磺隆酸(Sulfometuron)、三唑酮(Triadimefon)、异丙隆 (Isoproturon)、麦穗宁(Fuberidazole)、唑菌酉享(Triadimenol)、戊菌唑(Penconazole)、 绿麦隆(Chlorotoluron)、草萘胺(Napropamide)、厢醚菌胺(Orysastrobin)、 聰咪唑(Oxpoconazole)、溴草腈(Bromoxynil)、环唑醇(Cyproconazole)、哒嗪 硫磷(Pyridaphenthion)、吗菌灵(Dodemorph)、伏草隆(Fluometuron)、氟批磺 隆(Flucetosulfuron)> 土菌灵(Etridiazole)、啼霉胺(Pyrimethanil)、腈菌 唑(Myclobutanil)、苯氧菌胺(Metominostrobin)、粉唑醇(Flutriafol)、萎锈灵 (Carboxin)、马拉硫磷(Malathion)、丙环唑(Propiconazole)、氟醚唑(Tetraconazole)、 甲基磺草酮(Mesotrione)、调环酸(Prohexadione)、代森锰(Maneb)、氯酯磺草胺酸 (Cloransulam)、噻虫啉(Thiacloprid)、聚乙酸(Metaldehyde)、唑啉草酯(Pinoxaden)和 莠灭净(Ametryn)。预见这些材料可以根据本发明的描述配制。水可分散产物形式本发明提供获得在其它情况下不溶于水的材料的水可分散形式的方法。这通过形 成不完全的水中间乳液或溶液(其中可溶于水的载体材料和不溶于水的活性物两者均被 溶解)制备。一旦除去溶剂，留下不溶于水的活性物通过可溶于水的载体材料分散。适当 的载体材料在下文进一步详细描述。认为所产生的干燥材料不是囊状物(encapsulate)，因为在干燥产物中并不存在 不溶于水的材料的离散的微米尺寸体。该干燥材料也不是“干乳液”，因为干燥步骤后保留 很少或不保留构成乳液“油”相的挥发性溶剂。在添加水至干燥产物时并未如“干乳液”那 样再次形成最初的乳液。还认为，组合物不是所谓的固溶体，因为对于本发明来说可以改变 存在的组分的比例而不损失优点。另外从X-射线和DSC研究来看，认为本发明的组合物不 是固溶体，而包含纳米级的、相分离的混合物。优选地，干燥步骤后产生的组合物将包含重量比为1 500至9 1(活性物载 体)，优选为1 9至9 1的活性物和载体。通过本发明的方法，活性材料的粒度可降低至低于750nm，并可降低至大约15nm。 优选的粒度在50-500nm的范围内。当活性物为药物时，水可分散产物形式可如下给药，通过胃肠道外的、经口的、眼 内的、局部的和透过皮肤的、直肠的、或可吸入的途径，并且在给药前可以或不必再分散在 水介质中。“乳液”制备法在根据本发明的一个优选方法中，不溶于水的活性物的溶剂与水不混溶。因而当 其与水混合时可以形成乳液。这种乳液在喷雾造粒机(spray-granulator)中用作喷雾原 料。
优选地，非水相占该乳液的大约10%至大约95% v/v，更优选地大约20%至大约 68% ν/ν。典型地在本领域技术人员熟知的条件下制备所述乳液，例如，通过使用磁力搅拌 棒、均化器或旋转机械搅拌器。该乳液无需特别稳定，只要它们在干燥之前不发生大量相分 离即可。使用高剪切混合装置的均化是特别优选的制造乳液(其中水相为连续相)的方 式。喷射均化器(jet homogeniser)给出特别好的结果。认为这种粗滴乳液的避免和乳液 分散相的液滴尺寸的缩小，导致干燥产物中“有效负载(payload)，，材料的改进分散。在根据本发明的优选方法中，制得平均分散相液滴尺寸(采用Malvern峰强度) 在50nm至5000nm之间的水连续乳液。我们已经发现，”Ultra-Turrax" T25型实验室均化 器(或等同物)在高于10，OOOrpm下操作超过1分钟时产生适当的乳液。乳液液滴尺寸与“有效负载”材料的粒子的尺寸(其可以在本发明材料分散于水 溶液中之后检测)之间存在直接关系。我们已经确定，用于前体乳液的均化速率的任选的 增加可以降低在再溶解之后的最终粒度。例如，实验已经显示，在均化速率从13，500rpm增 加至21，500rpm时，再溶解的粒度可以降低接近一半。也相信均化时间在控制再溶解的粒 度方面发挥作用。均化时间增加时粒度再次降低，且同时粒度分布变得更宽。超声处理也是降低乳液体系的液滴尺寸的特别优选的方式。我们已经发现Hert Systems Sonicator XL在10档操作2分钟是合适的。认为降低了活性物与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。“单相”制备法在根据本发明的备选方法中，载体和活性物两者均可溶于非水溶剂或这样的溶剂 与水的混合物中。本说明书在此和其它地方中非水溶剂可以是非水溶剂的混合物。将这种 单相混合物用作喷雾造粒机的原料。这是实施本发明的一种优选方法。这种情况下，干燥步骤的原料可以是单相材料，可溶于水的载体和不溶于水的活 性物两者均溶于所述单相材料中。这种原料也可以是乳液，只要载体和活性物两者均溶于 同一相中即可。通常认为“单相”法获得粒度比乳液法更小的更好的纳米分散体。认为降低了活性物与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。在根据本发明的还一个备选方法中，单相法或者乳液法被用于制备低密度喷雾干 燥粉末。在这种方法的变体中，该粉末通过冷冻干燥起始溶液或乳液而获得。这种低密度 粉末然后通过结合剂溶液进行喷雾造粒，以制备更高密度的颗粒产物。结合剂溶液可以是 或可以不是上文描述的“单相”或“乳液”法中使用的乳液或溶液。在根据本发明的特别优选的方法中，喷雾造粒机最初空载启动，并用作喷雾干燥 器以产生相对低密度产物。这种产物不从该干燥器中取出而是保留于原位，从而当进一步 的乳液或溶液喷雾至该最初形成的粒子上时，其形成用于喷雾造粒过程的种源。干燥喷雾造粒是本领域技术人员已知的。在本发明的情形下，由于被造粒的乳液中存 在挥发性非水溶剂，必须特别小心。为了降低使用可燃溶剂时爆炸的风险，可以采用惰性气 体例如氮气作为所谓的封闭喷雾造粒系统中的干燥介质。可以回收和再次使用该溶剂。
优选地，该过程的条件应当为入口温度40°C至250°C，更优选地为55°C至130°C ；出口温度20°C至250°C，更优选地为至100°C ；进料浓度1-50%重量的溶解的固体，更优选地为10-40%重量的溶解的固体。如上所述，喷雾造粒过程可以是连续或分批过程。可预见多种更改用于上文描述的基本过程。使用的“种源”与通过喷雾液体的干 燥形成的材料相比可以有不同的组成，或者可以是材料的混合物。例如，它们可包含可溶的 或不可溶的粒子，所述粒子选自玻璃珠粒，无机材料，天然粒子包括泥土、淀粉等。可以使用 具有不同组成(即不同活性物和/或不同载体)的喷雾液体进行连续或同时喷雾，例如着 色剂或保护剂的最终包覆。在本发明的一个特别有利的实施方案中，用作“种源”的天然粒子包括活的材料， 包括植物种子，真菌孢子其它活的物质。如上所述，在本发明的过程中，在至少一种场合，至少满足下述条件之一a)所述种源是不溶于水的活性物在可溶于水的载体中的纳米分散体，和/或，b)当所述喷雾液体在种源表面上干燥时形成此类纳米分散体。该过程的变体包括，其中含有活性材料(或其混合物)的纳米分散体的预先形成 的粉末与喷雾液体聚集，该喷雾液体可以与用于形成所述预先形成的粉末的液体相同或不 同，且该喷雾液体本身可以形成或不形成进一步的纳米分散材料。喷雾液体的实例包括包 含聚合物/结合剂的溶液，或包含具有进一步的不溶于水的活性物溶解在其中的溶剂的乳 液和/或溶液。进一步的变体包括下述那样的过程，其中“种源”是上文描述的材料且不含纳米分 散的活性物。在这些变体中，喷雾液体(是乳液和/或溶液)干燥时形成纳米分散体。可以使用最初空载的造粒机运行根据本发明的过程并且通过喷雾干燥开始以形 成种源。与允许产物从仪器中离开相反，其维持在原位，同时使用相同或不同的乳液或悬浮 液将最初形成的产物造粒并且构成更大且更密的粒子。此类过程可在分批模式下运行，或 一旦启动，可通过除去达到一定预设尺寸的粒子而在连续模式下运行。在所有这些变体中，本发明的特点在于，至少在某些阶段，粒子(其包含在可溶于 水的载体中纳米分散的不溶于水的材料)通过喷雾造粒过程生长并变密。该过程的一个优 选特征是，喷雾液体包含在一种或多种溶剂中处于溶液状态的不溶于水的载体和不溶于水 的活性物两者，并且进一步优选的特征是用于喷雾造粒过程的种源还包含不溶于水的活性 物在不溶于水的载体中的纳米分散体。载体材料如上所述，用于纳米粒子的载体材料是可溶于水的，其包括形成结构化水相 (structured aqueous phase)以及分子上单分散物种的真溶液。用于多种应用的载体材料 可选自适当的GRAS或FDA许用材料。适当的载体包括无机材料、表面活性剂、聚合物，或者 可以是这些材料中的两种以上的混合物。预见可以使用其它非聚合物的、有机的、可溶于水的材料如糖类作为载体。但是， 优选本文中具体提及的载体材料。适当的载体材料(本文中称作“可溶于水的载体材料”)包括优选的可溶于水的聚合物、优选的可溶于水的表面活性剂和优选的可溶于水的无机材料。优选的聚合物载体材料适当的可溶于水的聚合物载体材料的实例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的胶如瓜尔胶、藻酸盐、刺槐豆胶或多糖如葡聚 糖；聚合物包括合成和天然聚合物例如碳水化合物和蛋白质；(b)纤维素衍生物例如黄原胶、木葡聚糖、醋酸纤维素、甲基纤维素、甲基乙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维 素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐(例如钠盐-SCMC)，或者羧甲基羟乙基纤维素 及其盐(例如钠盐)；(c)由选自下列各项的两种以上单体制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、甲 基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨烷基酯、甲基丙烯 酸氨烷基酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯胺、乙 烯基吡啶、乙二醇和其它烷撑二醇、环氧乙烷和其它环氧烷烃、乙烯亚胺(ethyleneimine)、 苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；(e)环糊精，例如β -环糊精；(f)它们的混合物。当聚合物材料是共聚物时，其可以是统计共聚物(下文中也被称为无规共聚物)、 嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物(hyperbranched copolymer)。除了上述所列的那 些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚单体，如果它们的存在不会损坏所获聚合物 材料的可溶于水或者可分散于水的本性。适当且优选的均聚物的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺 (如聚-N-异丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺；聚丙烯胺(poly-acrylamine)、聚甲基丙烯 胺(poly-methyl-acrylamine)(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚_N_吗琳代乙基甲 基丙烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙 基-卩恶唑琳、聚乙烯亚胺及其乙氧基化衍生物。聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙基-嗯唑琳)、聚乙烯醇(PVA)、 羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)和藻酸盐是优选的聚合物载体材料。 优选的表面活性剂载体材料载体材料为表面活性剂时，该表面活性剂可以是非离子的、阴离子的、阳离子的、 两性的或两性离子的。适当的非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化甘油三酯；脂肪醇乙氧基化物；烷 基酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪酰胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；脱水山梨 糖醇链烷酸酯；乙基化脱水山梨糖醇链烷酸酯；烷基乙氧基化物；Pluronics ；烷基聚葡萄 糖苷；硬脂醇(stearol)乙氧基化物；烷基聚糖苷。适当的阴离子表面活性剂的实例包括烷基醚硫酸盐；烷基醚羧酸盐；烷基苯磺 酸盐；烷基醚磷酸盐；磺基琥珀酸二烷基酯(dialkyl sulfosuccinate)；肌氨酸盐；烷基 磺酸盐；皂类；烷基硫酸盐；烷基羧酸盐；烷基磷酸盐；链烷烃磺酸盐；二级正烷烃磺酸盐 (secondary n-alkane sulfonate) ； α -烯烃磺酸盐；羟乙基磺酸盐磺酸盐(isethionate sulfonate)。
适当的阳离子表面活性剂的实例包括脂肪胺盐；脂肪二胺盐；季铵化合物；憐表 面活性剂；锍表面活性剂；Sulfonxonium表面活性剂。适当的两性离子表面活性剂的实例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸)的 N-烷基衍生物；咪唑啉表面活性剂、胺氧化物、酰胺基甜菜碱。可以使用表面活性剂的混合物。在这样的混合物中可以存在为液体的各种组分， 只要该载体材料整体上为固体即可。特别优选烷氧基化非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙 氧基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDQ、酯表面活性剂(优选Span 和Tween 类型的脱水山梨糖醇酯)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三甲基溴化 铵-CTAB)作为表面活性剂载体材料。优选的无机载体材料载体材料也可以是可溶于水的无机材料，其既不是表面活性剂也不是聚合物。已 发现简单的有机盐是适当的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活性剂载体材料混合 时。适当的盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、卤化物、硫酸盐、硝酸盐和乙酸盐，特别是钠、钾和镁的 可溶性盐。优选的材料包括碳酸钠、碳酸氢钠和硫酸钠。这些材料具有的优点是，它们是廉 价的和生理学上可接受的。它们也是相对惰性的，且可与药物产物中发现的许多材料相容。载体材料的混合物是有利的。优选的混合物包括表面活性剂和聚合物的组合，其 包括下列的至少一种a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、藻酸盐，和下列的至少一种b)烷氧基化非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙氧 基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDQ、酯表面活性剂(优选Span 和Tween 类型的脱水山梨糖醇酯)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三甲基溴化 铵-CTA^。该载体材料也可以是可溶于水的小有机材料，其既非表面活性剂、聚合物，也非无 机载体材料。已发现简单的有机糖类是适当的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活 性剂载体材料混合时。适当的小有机材料包括甘露醇、聚葡萄糖、木糖醇和菊糖等。非水溶剂本发明的组合物包括至少一种挥发性的、非水溶剂。这可以与相关干燥步骤的原 料中的其它溶剂混溶，或与那些溶剂一起可以形成乳液。本发明的一种备选形式中，采用单一的、非水溶剂，其中可以在活性物和载体的存 在下与水形成单相。用于这些实施方案的优选溶剂为极性溶剂、质子溶剂或非质子溶剂。通 常优选的溶剂具有大于1的偶极矩和大于4. 5的介电常数。特别优选的溶剂选自由下述组成的组卤仿(优选二氯甲烷、氯仿)，低级 (Cl-Cio)醇(优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)，有机酸(优选甲酸、乙酸)，酰胺(优选甲 酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)，腈(优选乙腈)，酯(优选乙酸乙酯)，醛和酮(优选甲基乙基 酮、丙酮)，和其它包含具有适当大的偶极的杂原子键的与水混溶的物种(优选四氢呋喃、
二烷基亚砜)。卤仿、低级醇、酮和二烷基亚砜是最优选的溶剂。
本发明的另一备选形式中，该非水溶剂是与水不混溶的且形成乳液。乳液的非水相优选地选自下列组的挥发性有机溶剂中的一种或多种·烷烃，优选庚烷、正己烷、异辛烷、十二烷、癸烷； 环状烃，优选甲苯、二甲苯、环己烷；·卤代烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代三氯甲烷和四氯乙 烷；·酯，优选乙酸乙酯； 酮，优选2-丁酮； 醚，优选二乙醚；·挥发性环状硅氧烷，优选含有4-6个硅单元的直链或是环状聚二甲基硅氧烷 (cyclcomethicone)。适当的实例包括 DC245 和 DC!M5，二者可从 Dow Corning Inc.获得。优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜。优选的非水溶剂，无论是否混溶，具有低于150°C的沸点、并且更优选地具有低于 100°c的沸点，由此有利于实际条件下的干燥、特别是喷雾造粒且不使用专用设备。优选地， 它们是不可燃的，或者具有高于本发明方法中遇到的温度的闪点。优选地，该非水溶剂占形成的任意乳液的约10% -约95% v/v，更优选地约 20% -约80% ν/ν。单相法中溶剂水平优选为20-100% ν/ν。特别优选的溶剂为醇，特别是乙醇和卤代溶剂，更优选含氯的溶剂，最优选选自 (二-或三-氯甲烷)的溶剂。任选的助表面活性剂除了非水溶剂之外，在干燥步骤之前组合物中可以采用任选的助表面活性剂。我们已确定，加入相对少量的挥发性助表面活性剂降低了制得的材料的粒子直 径。这点可以显著影响粒子体积。例如，从四了 降低到252nm对应于粒度降低大约40%。 由此，加入少量的助表面活性剂提供了在不改变最终产物配方的情况下，降低根据本发明 的材料的粒度的、简单且廉价的方法。优选的助表面活性剂为短链醇或胺，沸点< 220°C。优选的助表面活性剂为直链醇。优选的助表面活性剂为伯醇和胺。特别优选的助 表面活性剂选自3-6个碳的醇。适当的醇助表面活性剂包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己 醇、己胺和它们的混合物。优选地，该助表面活性剂以低于溶剂的量(以体积计)存在，优选地溶剂与助表面 活性剂之间的体积比范围为100 40至100 2，更优选为100 30至100 5。优选的喷雾-造粒机原料典型的喷雾-造粒机原料包括a)表面活性剂，b)至少地，非水溶剂，c)超过0. 的至少一种不溶于水的活性物，溶于该原料中，d)聚合物，和e)任选的水。优选的喷雾造粒机原料包括
a)至少一种非水溶剂，其选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、和它们的混 合物，b)表面活性剂，其选自PEG共聚物非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDQ、酯表面活性剂(优选span 和Tween 类型的脱水山梨 糖醇酯)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三甲基溴化铵-CTAB)和它们的混合物，c)超过0. 的至少一种不溶于水的活性物，d)聚合物，其选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙 基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、藻酸盐和它们的混合物，和e)任选地，水。本发明中使用的干燥原料为乳液或是溶液，其优选地不含任何固体物质且特别优 选地不含任何未溶解的活性物。特别优选地，组合物中活性物的水平应是使得干燥组合物中的负载量低于40%重 量，且更优选地低于30%重量。此类组合物具有如上所讨论的小粒度和高效率的优点。水分散形式在可溶于水的载体材料与水混合时，载体溶解且不溶于水的活性物以足够细小的 形式分散在整个水中，其在许多方面表现为类似可溶材料。干燥产物中不溶于水的材料的 粒度优选使得，溶解于水中时，不溶于水的材料具有小于1微米的粒度(通过本文中所述的 Malvern方法测量)。认为对于活性物来说在固体形式分散于水中时不存在显著的粒度降 低。通过应用本发明，可以使“不溶于水的”材料的显著性水平(significant level) 达到很大程度上等同于真溶液的状态。将干燥产物溶于水时，常常能够获得包含大于 0. 1%、优选大于0.5%且更优选地大于的不溶于水的材料的光学透明溶液。为了进一步理解本发明并付诸实施，下面参照非限制性实施例对其进行了进一步 描述。
实施例实施例1 制备水可分散形式的辅酶QlO造粒在Glatt型GPCG3. 1流化床造粒仪器上进行。配方
权利要求
1.一种用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合物的方法，所述方法包括步骤a)提供液体混合物，其包含 i)溶解的不溶于水的活性物， )溶解的可溶于水的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去所述溶剂或每种溶剂，并获得基本上无水且无溶 剂的所述不溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述不溶于水的活性物在具有 999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。
2.一种用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合物的方法，所述方法包括步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于水的载体中的不溶于水的活性物， 所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和，b)将所述粉末喷雾造粒，从而获得更大且更密的粒子。
3.根据权利要求1或2的方法，其包括步骤a)提供乳液，其包含i)所述活性物试剂在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和 )所述载体的水溶液，和，b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和所述与水不混溶的溶剂，从而获得颗粒的、基本上 无水且无溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
4.根据权利要求1或2的方法，其包括步骤a)提供单相混合物，其包含 i)至少一种非水溶剂， )任选地，水，iii)可溶于水的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)不溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和，b)将所述溶液喷雾造粒以除去水和所述与水混溶的溶剂，从而获得颗粒的、基本上无 水且无溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述喷雾造粒过程在入口温度为55°C至 130°C且出口温度为:35°C至100°C实施，并且其中所述出口温度低于所述入口温度。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述载体材料包括聚合物和/或表面活性剂。
7.—种可通过权利要求1-6中任一项的方法获得的无溶剂的、颗粒产物。
8.一种包含可溶于水的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，所述产物具有在20微米至 IOmm范围内的粒度和大于0. 4g/cm3的堆积密度，所述载体材料具有分散于其中的不溶于 水的活性物，其中添加水时所述载体溶解从而形成具有低于SOOnm、优选低于500nm且更优 选低于200nm的峰粒度的所述活性物的水分散体。
9.一种用于制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方法，所述方法包括步骤a)提供液体混合物，其包含 i)溶解的可溶于水的活性物， )溶解的可溶于油的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去所述溶剂或每种溶剂并获得粒子，所述粒子包含基本 上无水且无溶剂的所述可溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述可溶于水的活 性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。
10.一种用于制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方法，所述方法包括 步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于油的载体中的可溶于水的活性物， 所述可溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和，b)将所述粉末喷雾造粒，从而获得更大且更密的粒子。
11.一种用于制备包含可溶于水的活性物和不溶于水的载体的组合物的方法，所述方 法包括步骤a)形成乳液，其包含i)所述载体在用于所述载体的与水不混溶的溶剂中的溶液，和 )所述活性物的水溶液，和，b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和所述与水不混溶的溶剂，从而获得基本上无水且无 溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
12.一种用于制备包含可溶于水的活性物和可溶于油的载体的组合物的方法，所述方 法包括步骤a)提供单相混合物，其包含 i)至少一种非水溶剂， )任选地，水，iii)可溶于油的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)可溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和，b)将所述溶液喷雾造粒以除去水和所述与水混溶的溶剂，从而获得基本上无水且无溶 剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
13.一种包含可溶于油的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，所述产物具有在20微米至 IOmm范围内的粒度和大于0. 4g/cm3的堆积密度，所述载体材料具有分散于其中的可溶于 水的活性物，其中添加油时所述载体溶解以形成具有低于800nm、优选低于500nm且更优选 低于200nm的峰粒度的所述活性物的分散体。
全文摘要
一种用于制备包含不溶于水的活性物的可溶性组合物的方法，该方法或者包括以下步骤a)提供液体混合物，其包含i)溶解的不溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于水的载体，iii)用于该活性物和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾造粒以除去该溶剂或每种溶剂并获得基本上无溶剂的不溶于水的活性物在该载体中的纳米分散体，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中；该方法或者包括以下步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于水的载体中的不溶于水的活性物，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和，b)将该粉末喷雾造粒从而获得更大且更密的粒子。本发明还涉及包含可溶于水的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，该产物具有在20微米至10mm范围内的粒度和大于0.4g/cm3的堆积密度，该载体材料具有分散于其中的不溶于水的活性物，其中添加水时该载体溶解而形成具有低于800nm、优选低于500nm且更优选低于200nm的峰(z-均值)粒度的该活性物的水分散体。本发明还涉及类似的“反向”方法，其中活性物是可溶于水的并且载体是可溶于油的。
文档编号A61K9/16GK102149367SQ200980132343
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年8月18日
发明者多丽丝·安格斯, 戴维·约翰·邓卡夫, 斯蒂文·保罗·兰纳德, 王东, 艾利森·杰恩·福斯特 申请人:联合利华公司
技术领域：
本发明涉及关于纳米分散组合物的改进。
背景技术：
许多具有需要性质的材料(本文称为“活性物”)是不溶于水的或具有非常低的水 溶性。在药物的情况下，这可能，例如，使得它们给药困难并使得它们的生物利用率低。杀 生物剂如杀虫剂和除草剂也遇到相似的问题。另外，许多光活性材料染料和颜料表现出弱 的水溶性。解决这一问题的方法有许多，包括研磨和碾磨材料以形成细粒。然而，碾磨和研 磨材料有实际限制，并且难以获得粒度低于1微米的材料。认为通过碾磨不可能获得粒度 低于0.5微米的粒子。US-A-4830858公开了可溶于脂的(不溶于水的)材料，其通过结合到脂质体双层 的疏水部分(在那里它们以“溶解”在形成双层的脂质的脂肪链中的单个分子存在)而输 送。此类脂质体不稳定，‘858提出应当从脂质体组分(其包含形成脂质体的两亲性脂质) 的溶液中除去有机溶剂，从而形成干制品，当将该干制品加入至水中时将再次产生脂质体。 提议喷雾干燥作为一种除去有机溶剂的方式。这种方法实际上是“干乳液”，其中用于可溶 于脂的溶剂并未除去，当添加水时再次产生“乳液”结构(脂质体)。US 2004/242427公开了含有不溶于水的作物保护剂“吲哚酮草酯 (cinidon-ethyl) ”和聚合物的粉末。其涉及如何通过以极细的形式提供该试剂从而提高 其生物利用率。该专利叙述如何常规研磨方法(碾磨)不能将粒度降低至低于0.5微米 (500nm)，并提供了一种方法，其中将聚合物和活性物溶解于一种或多种有机溶剂中以获得 被干燥(可使用喷雾干燥)的溶液。最重要的是，获得的材料的特征是其处于无定形状态 (通过X-射线晶体学确定)。技术人员从对无定形状态的评述将理解这是一种该试剂在聚 合物中的“固溶体”，并且将不会认为此类制品在添加水时将能形成“溶液”。技术人员也将 理解改变固溶体的组成存在实际困难，并且这些常常仅发生在窄的浓度范围内。我们自己的共同未决国际专利申请PCT/GB03/032^描述了包含水溶性 聚合物材料的三维开孔晶格的固体、多孔珠粒的形成。这些是典型地“模板”材料 C templated' material)，其通过从乳液(其具有溶解于水相的聚合物)中除去水和非 水分散相两者而形成。该珠粒如下形成通过将乳液滴入低温流体如液氮中，然后冷冻干燥 形成的粒子以除去水相和分散相的大部分。这样留下多孔结构形式的聚合物。珠粒在水中 迅速溶解，并具有如下显著性质冷冻干燥之前该乳液的分散相中溶解的不溶于水的组分 在该珠粒的聚合物基质溶解时也可以分散于水中。这些材料没有固溶体的配方限制，但从 制备方法显然可知该珠粒具有相对低的密度。我们自己的共同未决申请GB 05018 和GB 0613925 (2006年7月13日提交)描 述了如何制备将在水中形成纳米分散体的粉末材料，优选地通过喷雾干燥方法制备。这些 申请的第一个申请中，将不溶于水的材料溶解于水/溶剂乳液的溶剂相中。在第二个中， 将不溶于水的材料溶解于混合溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂(structuring agent) 共同存在于同一相中。在两种情况下液体都在高于环境温度(高于20摄氏度)干燥，如通过喷雾干燥，从而产生结构化试剂的粉末，作为载体，其中分散有不溶于水的材料。当将这 些粉末放到水中时它们溶解，形成不溶于水的材料的纳米分散体，其中粒子典型地在500nm 以下，并且通常在300nm以下。这种尺度与病毒粒子的尺度相似，并且不溶于水的材料表现 得好像其在溶液中一样。喷雾干燥的粉末可具有低至0. 05g/cm3的堆积密度。在本申请中，术语“环境温度”意思是20摄氏度，所有百分比是重量百分比，除非 另有说明。尽管纳米分散法表现出相对于研磨/碾磨和固溶体法的显著改进，然而更大粒度 的粉末在方便处理、流动特性和堆积密度方面相对于喷雾干燥粉末具有优点。发明简述我们现已确定对基于乳液和单相法两者的改进均可用于制备大量的颗粒产物， 其包含不溶于水的纳米粒子在可溶于水的载体中的分散体。令人惊讶地，这可通过使用广 泛可得的现有设备完成。我们已经确定对于油不溶性活性物存在相似的方法。因此，本发明的第一方面提供用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合 物的方法，所述方法包括下述步骤a)提供液体混合物，其包含i)溶解的不溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于水的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去所述溶剂，或每种溶剂，并获得粒子，所述粒子包 含基本上无水且无溶剂的所述不溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述不溶于 水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。本发明第二方面提供用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合物的方 法，所述方法包括下述步骤a)提供基本上为水和无溶剂的包含分散于可溶于水的载体中的不溶于水的活性 物的粉末，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和b)将该粉末喷雾造粒，从而获得更大并且更密的粒子。喷雾造粒方法是本领域已知的，其中材料的溶液被喷雾至固体流化床上。优选地 固体床是这样的床，其包含本身是粒子的固体，该粒子包含不溶于水的活性物在可溶于水 的载体中的纳米分散体。如果作为分批过程运行，来自于前一批次的过小尺寸的颗粒可以 用作起始(“种源(germ)”)材料。在连续过程中，过小尺寸颗粒可连续从产物中分离并作 为种源材料连续地补料至该过程。在造粒过程中存在两个过程，哪一个占优势取决于仪器的特定操作条件。在一个过程中，喷雾液体包覆流化种源，使粒子粘附在一起，然后干燥，形成常常 被描述为“葡萄串(bimch-of-grapes)”的聚集结构。在已知的喷雾造粒过程中，被喷雾的 材料常常是溶液中的结合剂并且任何存在的活性物仅存在于种源中。在第二个过程中，喷雾剂包覆流化粒子，产生“洋葱”或分层结构。“洋葱-样”颗 粒典型比“葡萄-样”聚集体更硬且更密。这些分层结构的形成在本发明的方法中是优选 的并且要求被喷雾的材料包含存在的活性物。用于喷雾造粒过程的种源不必含有存在的活 性物。然而，“葡萄”-型结构可通过更简单的仪器制备。
可以使用这两种过程的组合，从而产生混合结构。例如覆盖有层的“葡萄-样结 构，，。在本发明的喷雾造粒过程中至少满足下述条件之一a)所述种源是不溶于水的活性物在可溶于水的载体中的纳米分散体，和/或，b)当在所述种源表面上干燥时所述喷雾液体形成此类纳米分散体。优选地，喷雾造粒材料的堆积密度超过0.2g/cm3。优选的堆积密度范围是 0. 4-4g/cm3，更优选地为 0. 4_lg/cm3。喷雾造粒具有产生相对大的粒子的能力，已经报道尺寸范围从20微米直至7mm。 喷雾造粒材料的优势在于它们是无尘的，并且例如可以是圆形丸粒。它们显示良好的流动 行为，因此易于给药。它们具有良好的分散性和溶解性、紧密的结构和低吸湿性。优选地通过喷雾造粒步骤产生的粒子具有大于30微米，优选地大于100微米，更 优选地大于200微米的重均粒度。特别优选的材料具有高于0. 4g/cm3的堆积密度和高于 200微米的重均粒度。测量本发明纳米分散产物粒度的优选方法采用动态光散射设备(Nano S,Malvern Instruments UK 制造)。具体而言，Malvern Instruments Nano S 使用红色(633nm) 4mW 氦-氖激光照射容纳有材料悬浮物的标准光学质量UV比色杯。本申请引用的粒度是通过 该仪器使用标准方案获得的那些。固体产物中的粒度是从将固体溶解于水中并测量粒度获 得的粒度测量值推断出的粒度。优选地，不溶于水的活性物的峰直径(peak diameter)(所谓的“Z_均值 (Z-average) ”)，当再溶解时低于800nm。更优选地不溶于水的活性物的峰直径低于500nm。 在本发明特别优选的实施方案中，不溶于水的活性物的峰直径低于200nm。认为最终纳米分散体中相对小的粒度在改进在其它情况下不溶于水的材料的利 用率中具有显著优势。当寻求改进的生物利用率时或在将要避免材料的高局部浓度的相似 应用中，相信这是特别有利的。此外，相信小粒度的纳米分散体比更大粒度的那些更稳定。当指出粒度在20微米以上时，这应当理解为通过过筛测量的粒度范围，其中大于 90%重量的粒子在指定范围内。在本发明的语境中，“不溶于水的”当用于活性物时，意思是其在水中的溶解度低 于10g/L。优选地，不溶于水的活性物在环境温度(20摄氏度)下水中的溶解度低于5g/ L，优选地低于lg/L，更优选地低于200mg/L，特别优选地低于150mg/L，甚至更优选地低于 100mg/L。这种溶解度水平提供了在本说明书中不溶于水的是何意思的预期解释。优选的载体材料选自由可溶于水的无机材料，表面活性剂，聚合物及其混合物组 成的组。本发明还一方面提供制备包含不溶于水的活性物和可溶于水的载体的组合物的 方法，所述方法包括下述步骤a)形成乳液，其包含i)所述活性物在用于所述活性物的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii)载体的水溶液，和，b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和与水不混溶的溶剂从而获得基本上无水且无 溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
为了方便起见，这类方法在本文称为“乳液”法。本发明还一方面提供制备包含不溶于水的活性物和可溶于水的载体的组合物的 方法，所述方法包括下述步骤a)提供单相混合物，其包含i)至少一种非水溶剂，ii)任选地，水，iii)可溶于水的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)不溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和b)将所述溶液喷雾造粒以除去水和所述与水混溶的溶剂从而获得基本上无水且 无溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。为了方便起见，这类方法在本文称为“单相”法。在本发明的语境中，基本上无溶剂的意思是，产物的游离溶剂含量低于15%重量， 优选地低于10%重量，更优选地低于5%重量，并且最优选地低于2%重量。在本发明的语境中，必要的是，载体材料和活性物两者在干燥步骤之前基本完全 溶解于它们各自的溶剂中。对淤浆(slurries)的教导并不在本发明的范围内。为避免任 何疑问，因此在干燥步骤前乳液或混合物的固体含量的情况为超过90 %重量，优选地超过 95 %重量，且更优选地超过98 %重量的存在的可溶性材料是在溶液中的。其中活性物和载体材料两者都溶解在包含至少一种非水溶剂(和任选的水)的相 中的“单相”法是优选的。本发明还一方面提供包含可溶于水的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，其粒度范 围为20微米至IOmm并且堆积密度大于0. 4g/cm3,该载体材料具有分散在其中的不溶于水 的活性物，其中当添加水时该载体溶解而形成具有低于SOOnm、优选地低于500nm并且更优 选地低于200nm的峰粒度的该活性物的水分散体。有利地，通过喷雾造粒获得的相对粗颗粒的高堆积密度的材料具有致密的表面、 窄的粒度分布并表现出低磨损。尽管以上已经描述的过程特别述及不溶于水的活性物，该方法也可应用于可溶于 水的活性物以便在可溶于油的基质中形成这些活性物的纳米粒子。为本发明的目的，“油” 是用于基质(其中活性物正常是不可溶的)的任何与水不混溶的溶剂。在这一“反向”方 法中本发明提供一种制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方法，所述方法包括下述 步骤a)提供液体混合物，其包含i)溶解的可溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于油的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去该溶剂，或每种溶剂，并获得粒子，所述粒子包含 基本上无水且无溶剂的所述可溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述可溶于水 的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。与不溶于水的材料在可溶于水的载体中的纳米分散体的喷雾造粒相同，基于可溶于油的载体的材料也可进行喷雾造粒。因此，本发明还一方面提供制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方 法，所述包括下述步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于油的载体中的可溶于水的活性 物，所述可溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和b)将所述粉末喷雾造粒从而获得更大且更密的粒子。基于可溶于水的活性物的产物也可通过“乳液”途径制备。因此，本发明还一方面提供制备包含可溶于水的活性物和不溶于水的载体的组合 物的方法，所述方法包括下述步骤a)形成乳液，其包含i)所述载体在用于所述载体的与水不混溶的溶剂中的溶液，和ii)所述活性物的水溶液，和b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和与水不混溶的溶剂从而获得基本上无水且无 溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。基于可溶于水的活性物的产物也可通过“单相”途径制备。因此，本发明还一方面提供制备包含可溶于水的活性物和可溶于油的载体的组合 物的方法，所述方法包括下述步骤a)提供单相混合物，其包含i)至少一种非水溶剂，ii)任选地，水，iii)可溶于油的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中可溶，和iv)可溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中可溶，和b)将该溶液喷雾造粒以除去水和与水混溶的溶剂从而获得基本上无水且无溶剂 的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。与不溶于水的活性物的情况类似，在喷雾干燥程序中至少满足以下条件之一a)该种源是可溶于水的活性物在可溶于油的载体中的纳米分散体，和/或，b)当在所述种源的表面上干燥时，所述喷雾液体形成此类纳米分散体。通过“反向”过程形成类似的产物，因此本发明还有一方面提供包含可溶于油的载 体材料的无溶剂的、颗粒产物，其粒度范围在20微米至IOmm且堆积密度大于0. 4g/cm3，该 载体材料具有分散在其中的可溶于水的活性物，其中添加油时该载体溶解而形成具有低于 SOOnm、优选地低于500nm且更优选地低于200nm的峰粒度的活性物的分散体。发明详述本发明的多种优选特征和实施方案在下文进一步详细描述。一般而言，本发明通 过述及不溶于油的材料(例如，可溶于油的且通常不溶于水的农用化学品)的可溶于水的 形式的制备来描述，然而显然需要对该方法进行更改以用于制备可溶于水的材料(例如可 溶于水的盐如氯化钠)的可溶于油的形式。活性物广泛范围的有用的不溶于水的活性物适合作为单个化合物或者作为活性相似或 不相似的材料的混合物用于本发明的方法中。
这些包括化妆品活性物，例如去头屑剂例如1-氧-2-巯基吡啶锌；皮肤增白 剂，例如4-乙基间苯二酚；皮肤调理剂例如胆固醇；头发调理剂例如季铵化合物，蛋 白质水解物，肽，神经酰胺和疏水调理油类例如烃油类如石蜡油和/或矿物油，脂肪酸酯如 单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯，硅油如聚二甲基硅氧烷(例如二甲硅油)及其混合物。它们也包括光活性材料，所述光活性材料包括染料和颜料，也包括荧光剂例如在 洗衣产品中用于织物(如棉、尼龙、涤棉混纺(polycotton)或聚酯)的2，5-二(2-苯丙聰 唑基)噻吩；UV防护剂如遮光剂例如甲氧肉桂酸辛酯(Parsol MCX)，丁基甲氧基二苯甲 酰甲烷(Parsol 1789)和二苯甲酮-3 (Uvinul M-40)和阿魏酸。其它有用的可溶于水的活性物包括增稠剂例如疏水改性纤维素醚类如 改性羟乙基-纤维素；漂白剂或漂白剂前体例如6-N-苯二甲酰亚氨基过氧己酸 (6-N-phthalimidoperoxyhexanoic acid) (PAP)或光漂白化合物；香料或调味料或其前 体和抗氧化剂例如基于羟基甲苯如Irganox 的抗氧化剂或商业上可得的抗氧化剂如 Trollox 系列。特别优选的不溶于水的活性物包括药学上和其他情况下生物学上的活性化合物， 如杀生物剂和农用化学品。能够以水分散颗粒提供此类材料是有利的，因为这大大降低风 险并提高操作它们时的便利性。特别地，颗粒降低吸入和不当应用该产品(例如通过风传 播)的风险。本发明可用于广泛范围的能够在可溶于水的载体中造粒的不溶于水的药学活性 剂，该载体在水中溶解时释放该药学活性剂的纳米分散体。许多有用的药剂具有低的溶解 度，这些包括，例如沙坦(sartans)、他汀类(statins)、非留体抗炎药、抗真菌药、杀寄生虫 药、血管舒张药、中枢神经系统活性物、抗高血压药、激素类、抗癌剂、留醇类、镇痛药、麻醉 剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、抗组胺剂、抗菌药和抗生素。优选的药学活性剂包括不溶于水的维生素(如维生素E、视黄醇)和维生素类物质 如辅酶Q (泛醌)。本发明可用于广泛范围的能够在可溶于水的载体中造粒的不溶于水的杀生物 剂，该载体在水中溶解时释放该杀生物剂的纳米分散体。优选的用于本发明的不溶于水 的杀生物剂是抗菌药(例如氯酚类包括三氯酚)、抗真菌药(例如有机氯，包括百菌清 (Chlorothalonil)和咪唑类如酮康唑和丙环唑(Propiconazole))和/或除草剂(例如 酚-脲包括异丙隆(Isoproturon))。也预见本发明可用于杀螨剂、灭藻剂、杀虫剂、杀软体 动物剂和杀线虫剂(nematacide)。在本发明的背景中，术语杀生物剂也包括生物抑制剂。 例如丙环唑是“抑制真菌的”而非“杀真菌的”，因为其作用模式涉及细胞有丝分裂的抑制而 非造成细胞的死亡。其它农用化学品包括动物杀伤剂(animal pesticide)(例如杀啮齿类药)、植物 生长调节剂和肥料。具体的不溶于水的农用化学材料(具有低于或等于200mg/L的溶解度) 包括Y -氯氰菊酯(Gamma-cyhalothrin)、溴氰菊酯(Deltamethrin)、氟胺氰菊 酉旨(Fluvalinate)、氛戊菊酉旨(Fenvalerate)、高氛戊菊酉旨(Esfenvalerate)、氣 螨脲(Flucycloxuron)、氟氯氰菊酯(Cyfluthrin)、氰氟虫腙(Metaflumizone)、 四螨嗪(Clofentezine)、联苯菊酯(Bifenthrin)、双苯氟脲(Novaluron)、α -氯氛菊酉旨(Alpha-cypermethrin)、氣虫服(Flufenoxuron)、入_三氣氣氛菊酉旨 (Lambda-cyhalothrin)、阿西喧琳(Acequinocyl)、氣氛菊酉旨(Cypermethrin)、 ζ —氣氛 菊酉旨(Zeta-cypermethrin)、乙 丁烯氟灵(Ethalfluralin)、伏虫隆(Teflubenzuron)、 哒螨灵(Pyridaben)、环氟菌胺(Cyflufenamid)、杀螨锡(Fenbutatin oxide)、七 氟菊酯(Tefluthrin)、定虫隆(Chlorfluazuron)、氟丙菊酯(Acrinathrin)、依芬 普司(Etofenprox)、唑螨酉旨(Fenpyroximate)、氟铃脲(Hexaflumuron)、丁 氟螨 酯(Cyflumetofen)、氟虫双酰胺(Flubendiamide)、双三氟虫脲(Bistrifluron)、烯 酰吗啉(Dimethomorph)、杀虫隆(Triflumuron)、三唑锡(Azocyclotin)、硅噻菌胺 (Silthiofam)、氯芬奴隆(Lufenuron)、氟吡酰草胺(Picolinafen)、喹氧灵(Quinoxyfen)、 吡氟草胺(Diflufenican)、螺螨酯(Spirodiclofen)、苯并双环酮(Benzobicyclon)、 吲哚酮草酯(Cinidon-ethyl)、丁 醚脲(Diafenthiuron)、硫(Sulphur)、二氯喹啉酸 (Quinclorac)、氟草胺(Benfluralin)、丙硫磷(Prothiofos)、依杀螨(Etoxazole)、 双氟苯隆(Diflubenzuron)、吡草醚(Pyraflufen)、乙氰菊酯(Cycloprothrin)、甲 羧除草醚(Bifenox)、氯氧磷(Chlorethoxyfos)、噻螨酮(Hexythiazox)、阿米曲士 (Amitraz)、 Rf 虫薄 Bi (Fenazaquin)、口夫 口南]1 (Carbosulfan)、 口坐胃 (Famoxadone)、 溴虫腈(Chlorfenapyr)、氰霜唑(Cyazofamid)、乙氧氟草醚(Oxyfluorfen)、吡草酮 (Benzofenap)、螺甲螨酯(Spiromesifen)、氟啶胺(Fluazinam)、敌螨普(Dinocap)、 氟烯草酸(Flumiclorac)、多氟脲(Noviflumuron)、扑灭司林(Permethrin)、茚虫威 (Indoxacarb)、克虫菌特(Propargite)、甲才半憐(Pentoxazone)、氣乐灵(Trifluralin)、 氟螨四嗪(Diflovidazin)、M印tyldinocap、多效唑(Paclobutrazol)、精喹禾灵 (Quizalofop)、戊菌隆(Pencycuron)、地乐胺(Butralin)、硫丹(Endosulfan)、二 甲 戊乐灵(Pendimethalin)、甲氰菊酉旨(Fenpropathrin)、啼螨酉旨(Fluacrypyrim)、炔 恶草酮(Oxadiargyl)、吡丙醚(Pyriproxyfen)、二 噻农(Dithianon)、五氯硝基苯 (Quintozene)、噻嗪酮(Buprofezin)、苯菌酮(Metrafenone)、敌草索(Chlorthal)、克阔乐 (Lactofen)、恶草灵(Oxadiazon)、肟菌酯(Trifloxystrobin)、喔草酯(Propaquizafop)、 苯酰菌胺(Zoxamide)、恶唑酰草胺(Metamifop)、氰氟草酯(Cyhalofop)、甲基立枯 磷(Tolclofos-methyl),哒菌清(Diclomezine)、萘丙胺(Naproanilide)、杀虫磺 (Bensultap)、三氯杀螨醇(Dicofol)、灭菌丹(Folpet)、百菌清(Chlorothalonil)、双苯 酰胼(Tebufenozide)、氟噻乙草酯(Fluthiacet)、米尔螨素(Milbemectin) > Fenoxaprop^ 对甲抑菌灵CTolylfluanid)、异恶草胺(Isoxaben)、丙氧喹啉(Proquinazid)、福美锌 (Ziram)、二氢吡啶(Fluazifop)、三环锡(Cyhexatin)、灭螨猛(Chinomethionat)、氯虫 苯甲酰(Chlorantraniliprole)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、克啉菌(Tridemorpti)、环虫 酰胼(Chromafenozide)、氟喹唑(Fluquinconazole)、阿巴美丁(Abamectin)、抑菌灵 (Dichlofluanid)、氟硫草定(Dithiopyr)、苯草醚(Aclonifen)、伏杀磷(Phosalone)、 哒草特(Pyridate)、腈肟磷(Phoxim)、吡氟氯禾灵(Haloxyfop)、安磺灵(Oryzalin)、 酰胺唑(Imibenconazole)、丙炔氟草胺(Flumioxazin)、环酯草醚(Pyriftalid)、 甜菜宁(Phenmedipham)、氟嗯菌(Fludioxonil)、环丙酰菌胺(Carpropamid)、异 聰唑磷(Isoxathion)、吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)、乙硫磷(Ethion)、醚菌酯 (Kresoxim-methyl)、代森联(Metiram)、苯菌灵(Benomyl)、联苯胼酉旨(Bifenazate)、嘧菌胺(M印anipyrim)、酚硫杀(MCPA-thioethyl)、氟嘧菌酯(Fluoxastrobin)、四 唑酰草胺(Fentrazamide)、吡螨胺(Tebufenpyrad)、腐霉利(Procymidone)、苯酮唑 (Cafenstrole)、噻草定(Thiazopyr)、苯酞(Phthalide)、酞菌酯(Nitrothal-isopropyl)、 环草定(Lenacil)、磺菌胺(Flusulfamide)、氟啶酰菌胺(Fluopicolide)、啶氧菌酯 (Picoxystrobin)、糖草酯(Quizalofop-P-tefuryl)、氟丁 酰草胺(Beflubutamid)、甲 氧虫酰胼(Methoxyfenozide)、烯菌酮(Vinclozolin)、嘧啶厢草醚(Pyribenzoxim)、 溴丁酰草胺(Bromobutide)、腈苯唑(Fenbuconazole)、氟虫腈(Fipronil)、双苯三唑 醇(Bitertanol)、苯噻草胺(Mefenacet)、Clodinafop、烯唑醇(Diniconazole)、野麦畏 (Triallate)、倍硫磷(Fenthion)、双炔酰菌胺(Mandipropamid)、定菌磷(Pyrazophos)、 醚菌胺(Dimoxystrobin)、丁 苯吗啉(i^enpropimorph)、特 丁磷(Terbufos)、谷硫磷 (Azinphos-methyl)、啶酰菌胺(Boscalid)、噻唑菌胺(Ethaboxam)、禾草畏(Esprocarb)、 西玛三嗪(Simazine)、克菌丹(Captan)、Profoxydim,厢草酮(Tralkoxydim)、异 恶唑草酮(Isoxaflutole)、代森锰锌(Mancozeb)、双氯磺草胺(Diclosulam)、环丙 嘧磺隆(Cyclosulfamuron)、特丁津(Terbuthylazine)、嘧菌酉旨(Azoxystrobin)、 咪唑磺隆(Imazosulfuron)、种菌唑(Ipconazole)、甜菜安(Desmedipham)、氧唑菌 (Epoxiconazole)、口比噻菌胺(Penthiopyrad)、噻氟菌胺(Thifluzamide)、Acibenzolar> 咪唑菌酮(Fenamidone)、苯氧威(Fenoxycarb)、多菌灵(Carbendazim)、氟酰胺 (Flutolanil)、丙硫克百威(Benfuracarb)、烯效唑(Uniconazole)、林丹(Lindane)、扑 灭津(Propazine)、戊炔草胺(Propyzamide)、嗪氨灵(Triforine)、三苯锡(Fentin)、 西维因(Carbaryl)、灭菌唑(Triticonazole)、氟丙嘧草酯(Butafenacil)、苏云 金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、丙森锌(Propineb)、代森锌(Zineb)、氟 菌唑(Triflumizole)、呋草酮(Flurtamone)、甲氧噻草胺(Thenylchlor)、嘧啶硫 磷(Pirimiphos-methyl)、稻丰散(Phenthoate)、麦草氟甲酯(Flamprop-M)、异菌脲 (Iprodione)、叔丁苯酰胼(Halofenozide)、灭锈胺(M印ronil)、嘧菌环胺(Cyprodinil)、 乙嘧酚磺酸酯(Bupirimate)、苯噻菌胺(Benthiavalicarb)、节草丹(Prosulfocarb)、 莎稗磷(Anilofos)、氯苯嘧啶醇(Fenarimol)、叶枯酞(Tecloftalam)、吡嘧黄隆 (Pyrazosulfuron),敌草腈(Dichlobenil)、睡醚唑(Difenoconazole)、亚胺硫磷 (Phosmet)、二硫化四甲秋兰姆(Thiram)、杀草丹(Thiobencarb)、茚草酮(Indanofan)、 喹硫磷(Quinalphos)、丙森锌(Iprovalicarb)、己唑醇(Hexaconazole)、杀螟松 (Fenitrothion)、丁 草胺(Butachlor)、哌草丹(Din^piperate)、棉铃威(Alanycarb)、 乙基多杀菌素(Spinetoram)、环酰菌胺(i^enhexamid)、硫菌灵(Thiophanate)、赛苯 隆(Thidiazuron)、灭藻醌(Quinoclamine)、三唑酮草酯(Carfentrazone)、特 丁净 (Terbutryn)、硫双灭多威(Thiodicarb)、抑霉唑(Imazalil)、甲胺基阿维菌素苯甲 酸盐(Emamectin benzoate)、乙拌磷(Disulfoton)、氟苯嘧啶醇(Nuarimol)、乙霉威 (Diethofencarb)、灭虫威(Methiocarb)、丙溴磷(Profenofos)、苯霜灵(Benalaxyl)、 螺虫乙酯(Spirotetramat)、苯螨特(Benzoximate)、苯硫威(Fenothiocarb)、噻苯咪唑 (Thiabendazole)、叶菌唑(Metconazole)、扑草净(Prometryn)、吡唑硫磷(Pyraclofos)、 二氟林(Diflumetorim)、达草灭(Norflurazon)、咪鲜安(Prochloraz)、阿特拉津 (Atrazine)、三唑磷(Triazophos)、氟咯草酮(Flurochloridone)、敌草隆(Diuron)、戊唑醇(Tebuconazole)、糠菌唑(Bromuconazole)、氟硅唑(Flusilazole)、环丙酸酰 胺(Cyclanilide)、乙呋草黄(Ethofumesate)、胺苯磺隆(Ethametsulfuron)、丙草胺 (Pretilachlor)、氟黄胺草醚(Fomesafen)、甲拌磷(Phorate)、噻草酮(Cycloxydim)Jg 瘟灵(Isoprothiolane)、甲基对硫磷(Parath ion-methyl)、氟噻草胺(Flufenacet)、 稻瘟光(Edifenphos)、硅氟唑(Simeconazole)、噻唑隆(Methabenzthiazuron)、二 嗪 农(Diazinon)、环庚草醚(Cinmethylin)、利谷隆(Linuron)、节嘧磺隆(Bensulfuron)、 氟嘧磺隆(Primisulfuron)、嘧磺隆酸(Sulfometuron)、三唑酮(Triadimefon)、异丙隆 (Isoproturon)、麦穗宁(Fuberidazole)、唑菌酉享(Triadimenol)、戊菌唑(Penconazole)、 绿麦隆(Chlorotoluron)、草萘胺(Napropamide)、厢醚菌胺(Orysastrobin)、 聰咪唑(Oxpoconazole)、溴草腈(Bromoxynil)、环唑醇(Cyproconazole)、哒嗪 硫磷(Pyridaphenthion)、吗菌灵(Dodemorph)、伏草隆(Fluometuron)、氟批磺 隆(Flucetosulfuron)> 土菌灵(Etridiazole)、啼霉胺(Pyrimethanil)、腈菌 唑(Myclobutanil)、苯氧菌胺(Metominostrobin)、粉唑醇(Flutriafol)、萎锈灵 (Carboxin)、马拉硫磷(Malathion)、丙环唑(Propiconazole)、氟醚唑(Tetraconazole)、 甲基磺草酮(Mesotrione)、调环酸(Prohexadione)、代森锰(Maneb)、氯酯磺草胺酸 (Cloransulam)、噻虫啉(Thiacloprid)、聚乙酸(Metaldehyde)、唑啉草酯(Pinoxaden)和 莠灭净(Ametryn)。预见这些材料可以根据本发明的描述配制。水可分散产物形式本发明提供获得在其它情况下不溶于水的材料的水可分散形式的方法。这通过形 成不完全的水中间乳液或溶液(其中可溶于水的载体材料和不溶于水的活性物两者均被 溶解)制备。一旦除去溶剂，留下不溶于水的活性物通过可溶于水的载体材料分散。适当 的载体材料在下文进一步详细描述。认为所产生的干燥材料不是囊状物(encapsulate)，因为在干燥产物中并不存在 不溶于水的材料的离散的微米尺寸体。该干燥材料也不是“干乳液”，因为干燥步骤后保留 很少或不保留构成乳液“油”相的挥发性溶剂。在添加水至干燥产物时并未如“干乳液”那 样再次形成最初的乳液。还认为，组合物不是所谓的固溶体，因为对于本发明来说可以改变 存在的组分的比例而不损失优点。另外从X-射线和DSC研究来看，认为本发明的组合物不 是固溶体，而包含纳米级的、相分离的混合物。优选地，干燥步骤后产生的组合物将包含重量比为1 500至9 1(活性物载 体)，优选为1 9至9 1的活性物和载体。通过本发明的方法，活性材料的粒度可降低至低于750nm，并可降低至大约15nm。 优选的粒度在50-500nm的范围内。当活性物为药物时，水可分散产物形式可如下给药，通过胃肠道外的、经口的、眼 内的、局部的和透过皮肤的、直肠的、或可吸入的途径，并且在给药前可以或不必再分散在 水介质中。“乳液”制备法在根据本发明的一个优选方法中，不溶于水的活性物的溶剂与水不混溶。因而当 其与水混合时可以形成乳液。这种乳液在喷雾造粒机(spray-granulator)中用作喷雾原 料。
优选地，非水相占该乳液的大约10%至大约95% v/v，更优选地大约20%至大约 68% ν/ν。典型地在本领域技术人员熟知的条件下制备所述乳液，例如，通过使用磁力搅拌 棒、均化器或旋转机械搅拌器。该乳液无需特别稳定，只要它们在干燥之前不发生大量相分 离即可。使用高剪切混合装置的均化是特别优选的制造乳液(其中水相为连续相)的方 式。喷射均化器(jet homogeniser)给出特别好的结果。认为这种粗滴乳液的避免和乳液 分散相的液滴尺寸的缩小，导致干燥产物中“有效负载(payload)，，材料的改进分散。在根据本发明的优选方法中，制得平均分散相液滴尺寸(采用Malvern峰强度) 在50nm至5000nm之间的水连续乳液。我们已经发现，”Ultra-Turrax" T25型实验室均化 器(或等同物)在高于10，OOOrpm下操作超过1分钟时产生适当的乳液。乳液液滴尺寸与“有效负载”材料的粒子的尺寸(其可以在本发明材料分散于水 溶液中之后检测)之间存在直接关系。我们已经确定，用于前体乳液的均化速率的任选的 增加可以降低在再溶解之后的最终粒度。例如，实验已经显示，在均化速率从13，500rpm增 加至21，500rpm时，再溶解的粒度可以降低接近一半。也相信均化时间在控制再溶解的粒 度方面发挥作用。均化时间增加时粒度再次降低，且同时粒度分布变得更宽。超声处理也是降低乳液体系的液滴尺寸的特别优选的方式。我们已经发现Hert Systems Sonicator XL在10档操作2分钟是合适的。认为降低了活性物与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。“单相”制备法在根据本发明的备选方法中，载体和活性物两者均可溶于非水溶剂或这样的溶剂 与水的混合物中。本说明书在此和其它地方中非水溶剂可以是非水溶剂的混合物。将这种 单相混合物用作喷雾造粒机的原料。这是实施本发明的一种优选方法。这种情况下，干燥步骤的原料可以是单相材料，可溶于水的载体和不溶于水的活 性物两者均溶于所述单相材料中。这种原料也可以是乳液，只要载体和活性物两者均溶于 同一相中即可。通常认为“单相”法获得粒度比乳液法更小的更好的纳米分散体。认为降低了活性物与溶剂和/或载体的相对浓度的组分比例获得更小的粒度。在根据本发明的还一个备选方法中，单相法或者乳液法被用于制备低密度喷雾干 燥粉末。在这种方法的变体中，该粉末通过冷冻干燥起始溶液或乳液而获得。这种低密度 粉末然后通过结合剂溶液进行喷雾造粒，以制备更高密度的颗粒产物。结合剂溶液可以是 或可以不是上文描述的“单相”或“乳液”法中使用的乳液或溶液。在根据本发明的特别优选的方法中，喷雾造粒机最初空载启动，并用作喷雾干燥 器以产生相对低密度产物。这种产物不从该干燥器中取出而是保留于原位，从而当进一步 的乳液或溶液喷雾至该最初形成的粒子上时，其形成用于喷雾造粒过程的种源。干燥喷雾造粒是本领域技术人员已知的。在本发明的情形下，由于被造粒的乳液中存 在挥发性非水溶剂，必须特别小心。为了降低使用可燃溶剂时爆炸的风险，可以采用惰性气 体例如氮气作为所谓的封闭喷雾造粒系统中的干燥介质。可以回收和再次使用该溶剂。
优选地，该过程的条件应当为入口温度40°C至250°C，更优选地为55°C至130°C ；出口温度20°C至250°C，更优选地为至100°C ；进料浓度1-50%重量的溶解的固体，更优选地为10-40%重量的溶解的固体。如上所述，喷雾造粒过程可以是连续或分批过程。可预见多种更改用于上文描述的基本过程。使用的“种源”与通过喷雾液体的干 燥形成的材料相比可以有不同的组成，或者可以是材料的混合物。例如，它们可包含可溶的 或不可溶的粒子，所述粒子选自玻璃珠粒，无机材料，天然粒子包括泥土、淀粉等。可以使用 具有不同组成(即不同活性物和/或不同载体)的喷雾液体进行连续或同时喷雾，例如着 色剂或保护剂的最终包覆。在本发明的一个特别有利的实施方案中，用作“种源”的天然粒子包括活的材料， 包括植物种子，真菌孢子其它活的物质。如上所述，在本发明的过程中，在至少一种场合，至少满足下述条件之一a)所述种源是不溶于水的活性物在可溶于水的载体中的纳米分散体，和/或，b)当所述喷雾液体在种源表面上干燥时形成此类纳米分散体。该过程的变体包括，其中含有活性材料(或其混合物)的纳米分散体的预先形成 的粉末与喷雾液体聚集，该喷雾液体可以与用于形成所述预先形成的粉末的液体相同或不 同，且该喷雾液体本身可以形成或不形成进一步的纳米分散材料。喷雾液体的实例包括包 含聚合物/结合剂的溶液，或包含具有进一步的不溶于水的活性物溶解在其中的溶剂的乳 液和/或溶液。进一步的变体包括下述那样的过程，其中“种源”是上文描述的材料且不含纳米分 散的活性物。在这些变体中，喷雾液体(是乳液和/或溶液)干燥时形成纳米分散体。可以使用最初空载的造粒机运行根据本发明的过程并且通过喷雾干燥开始以形 成种源。与允许产物从仪器中离开相反，其维持在原位，同时使用相同或不同的乳液或悬浮 液将最初形成的产物造粒并且构成更大且更密的粒子。此类过程可在分批模式下运行，或 一旦启动，可通过除去达到一定预设尺寸的粒子而在连续模式下运行。在所有这些变体中，本发明的特点在于，至少在某些阶段，粒子(其包含在可溶于 水的载体中纳米分散的不溶于水的材料)通过喷雾造粒过程生长并变密。该过程的一个优 选特征是，喷雾液体包含在一种或多种溶剂中处于溶液状态的不溶于水的载体和不溶于水 的活性物两者，并且进一步优选的特征是用于喷雾造粒过程的种源还包含不溶于水的活性 物在不溶于水的载体中的纳米分散体。载体材料如上所述，用于纳米粒子的载体材料是可溶于水的，其包括形成结构化水相 (structured aqueous phase)以及分子上单分散物种的真溶液。用于多种应用的载体材料 可选自适当的GRAS或FDA许用材料。适当的载体包括无机材料、表面活性剂、聚合物，或者 可以是这些材料中的两种以上的混合物。预见可以使用其它非聚合物的、有机的、可溶于水的材料如糖类作为载体。但是， 优选本文中具体提及的载体材料。适当的载体材料(本文中称作“可溶于水的载体材料”)包括优选的可溶于水的聚合物、优选的可溶于水的表面活性剂和优选的可溶于水的无机材料。优选的聚合物载体材料适当的可溶于水的聚合物载体材料的实例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的胶如瓜尔胶、藻酸盐、刺槐豆胶或多糖如葡聚 糖；聚合物包括合成和天然聚合物例如碳水化合物和蛋白质；(b)纤维素衍生物例如黄原胶、木葡聚糖、醋酸纤维素、甲基纤维素、甲基乙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维 素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐(例如钠盐-SCMC)，或者羧甲基羟乙基纤维素 及其盐(例如钠盐)；(c)由选自下列各项的两种以上单体制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、甲 基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨烷基酯、甲基丙烯 酸氨烷基酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯胺、乙 烯基吡啶、乙二醇和其它烷撑二醇、环氧乙烷和其它环氧烷烃、乙烯亚胺(ethyleneimine)、 苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；(e)环糊精，例如β -环糊精；(f)它们的混合物。当聚合物材料是共聚物时，其可以是统计共聚物(下文中也被称为无规共聚物)、 嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物(hyperbranched copolymer)。除了上述所列的那 些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚单体，如果它们的存在不会损坏所获聚合物 材料的可溶于水或者可分散于水的本性。适当且优选的均聚物的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺 (如聚-N-异丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺；聚丙烯胺(poly-acrylamine)、聚甲基丙烯 胺(poly-methyl-acrylamine)(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚_N_吗琳代乙基甲 基丙烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙 基-卩恶唑琳、聚乙烯亚胺及其乙氧基化衍生物。聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙基-嗯唑琳)、聚乙烯醇(PVA)、 羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)和藻酸盐是优选的聚合物载体材料。 优选的表面活性剂载体材料载体材料为表面活性剂时，该表面活性剂可以是非离子的、阴离子的、阳离子的、 两性的或两性离子的。适当的非离子表面活性剂的实例包括乙氧基化甘油三酯；脂肪醇乙氧基化物；烷 基酚乙氧基化物；脂肪酸乙氧基化物；脂肪酰胺乙氧基化物；脂肪胺乙氧基化物；脱水山梨 糖醇链烷酸酯；乙基化脱水山梨糖醇链烷酸酯；烷基乙氧基化物；Pluronics ；烷基聚葡萄 糖苷；硬脂醇(stearol)乙氧基化物；烷基聚糖苷。适当的阴离子表面活性剂的实例包括烷基醚硫酸盐；烷基醚羧酸盐；烷基苯磺 酸盐；烷基醚磷酸盐；磺基琥珀酸二烷基酯(dialkyl sulfosuccinate)；肌氨酸盐；烷基 磺酸盐；皂类；烷基硫酸盐；烷基羧酸盐；烷基磷酸盐；链烷烃磺酸盐；二级正烷烃磺酸盐 (secondary n-alkane sulfonate) ； α -烯烃磺酸盐；羟乙基磺酸盐磺酸盐(isethionate sulfonate)。
适当的阳离子表面活性剂的实例包括脂肪胺盐；脂肪二胺盐；季铵化合物；憐表 面活性剂；锍表面活性剂；Sulfonxonium表面活性剂。适当的两性离子表面活性剂的实例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸)的 N-烷基衍生物；咪唑啉表面活性剂、胺氧化物、酰胺基甜菜碱。可以使用表面活性剂的混合物。在这样的混合物中可以存在为液体的各种组分， 只要该载体材料整体上为固体即可。特别优选烷氧基化非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙 氧基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDQ、酯表面活性剂(优选Span 和Tween 类型的脱水山梨糖醇酯)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三甲基溴化 铵-CTAB)作为表面活性剂载体材料。优选的无机载体材料载体材料也可以是可溶于水的无机材料，其既不是表面活性剂也不是聚合物。已 发现简单的有机盐是适当的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活性剂载体材料混合 时。适当的盐包括碳酸盐、碳酸氢盐、卤化物、硫酸盐、硝酸盐和乙酸盐，特别是钠、钾和镁的 可溶性盐。优选的材料包括碳酸钠、碳酸氢钠和硫酸钠。这些材料具有的优点是，它们是廉 价的和生理学上可接受的。它们也是相对惰性的，且可与药物产物中发现的许多材料相容。载体材料的混合物是有利的。优选的混合物包括表面活性剂和聚合物的组合，其 包括下列的至少一种a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、藻酸盐，和下列的至少一种b)烷氧基化非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙氧 基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDQ、酯表面活性剂(优选Span 和Tween 类型的脱水山梨糖醇酯)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三甲基溴化 铵-CTA^。该载体材料也可以是可溶于水的小有机材料，其既非表面活性剂、聚合物，也非无 机载体材料。已发现简单的有机糖类是适当的，特别是与如上所述的聚合物和/或表面活 性剂载体材料混合时。适当的小有机材料包括甘露醇、聚葡萄糖、木糖醇和菊糖等。非水溶剂本发明的组合物包括至少一种挥发性的、非水溶剂。这可以与相关干燥步骤的原 料中的其它溶剂混溶，或与那些溶剂一起可以形成乳液。本发明的一种备选形式中，采用单一的、非水溶剂，其中可以在活性物和载体的存 在下与水形成单相。用于这些实施方案的优选溶剂为极性溶剂、质子溶剂或非质子溶剂。通 常优选的溶剂具有大于1的偶极矩和大于4. 5的介电常数。特别优选的溶剂选自由下述组成的组卤仿(优选二氯甲烷、氯仿)，低级 (Cl-Cio)醇(优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇)，有机酸(优选甲酸、乙酸)，酰胺(优选甲 酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)，腈(优选乙腈)，酯(优选乙酸乙酯)，醛和酮(优选甲基乙基 酮、丙酮)，和其它包含具有适当大的偶极的杂原子键的与水混溶的物种(优选四氢呋喃、
二烷基亚砜)。卤仿、低级醇、酮和二烷基亚砜是最优选的溶剂。
本发明的另一备选形式中，该非水溶剂是与水不混溶的且形成乳液。乳液的非水相优选地选自下列组的挥发性有机溶剂中的一种或多种·烷烃，优选庚烷、正己烷、异辛烷、十二烷、癸烷； 环状烃，优选甲苯、二甲苯、环己烷；·卤代烷烃，优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代三氯甲烷和四氯乙 烷；·酯，优选乙酸乙酯； 酮，优选2-丁酮； 醚，优选二乙醚；·挥发性环状硅氧烷，优选含有4-6个硅单元的直链或是环状聚二甲基硅氧烷 (cyclcomethicone)。适当的实例包括 DC245 和 DC!M5，二者可从 Dow Corning Inc.获得。优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜。优选的非水溶剂，无论是否混溶，具有低于150°C的沸点、并且更优选地具有低于 100°c的沸点，由此有利于实际条件下的干燥、特别是喷雾造粒且不使用专用设备。优选地， 它们是不可燃的，或者具有高于本发明方法中遇到的温度的闪点。优选地，该非水溶剂占形成的任意乳液的约10% -约95% v/v，更优选地约 20% -约80% ν/ν。单相法中溶剂水平优选为20-100% ν/ν。特别优选的溶剂为醇，特别是乙醇和卤代溶剂，更优选含氯的溶剂，最优选选自 (二-或三-氯甲烷)的溶剂。任选的助表面活性剂除了非水溶剂之外，在干燥步骤之前组合物中可以采用任选的助表面活性剂。我们已确定，加入相对少量的挥发性助表面活性剂降低了制得的材料的粒子直 径。这点可以显著影响粒子体积。例如，从四了 降低到252nm对应于粒度降低大约40%。 由此，加入少量的助表面活性剂提供了在不改变最终产物配方的情况下，降低根据本发明 的材料的粒度的、简单且廉价的方法。优选的助表面活性剂为短链醇或胺，沸点< 220°C。优选的助表面活性剂为直链醇。优选的助表面活性剂为伯醇和胺。特别优选的助 表面活性剂选自3-6个碳的醇。适当的醇助表面活性剂包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己 醇、己胺和它们的混合物。优选地，该助表面活性剂以低于溶剂的量(以体积计)存在，优选地溶剂与助表面 活性剂之间的体积比范围为100 40至100 2，更优选为100 30至100 5。优选的喷雾-造粒机原料典型的喷雾-造粒机原料包括a)表面活性剂，b)至少地，非水溶剂，c)超过0. 的至少一种不溶于水的活性物，溶于该原料中，d)聚合物，和e)任选的水。优选的喷雾造粒机原料包括
a)至少一种非水溶剂，其选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、和它们的混 合物，b)表面活性剂，其选自PEG共聚物非离子表面活性剂(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、烷基磺酸盐(尤其是SDQ、酯表面活性剂(优选span 和Tween 类型的脱水山梨 糖醇酯)和阳离子表面活性剂(尤其是鲸蜡基三甲基溴化铵-CTAB)和它们的混合物，c)超过0. 的至少一种不溶于水的活性物，d)聚合物，其选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙 基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、藻酸盐和它们的混合物，和e)任选地，水。本发明中使用的干燥原料为乳液或是溶液，其优选地不含任何固体物质且特别优 选地不含任何未溶解的活性物。特别优选地，组合物中活性物的水平应是使得干燥组合物中的负载量低于40%重 量，且更优选地低于30%重量。此类组合物具有如上所讨论的小粒度和高效率的优点。水分散形式在可溶于水的载体材料与水混合时，载体溶解且不溶于水的活性物以足够细小的 形式分散在整个水中，其在许多方面表现为类似可溶材料。干燥产物中不溶于水的材料的 粒度优选使得，溶解于水中时，不溶于水的材料具有小于1微米的粒度(通过本文中所述的 Malvern方法测量)。认为对于活性物来说在固体形式分散于水中时不存在显著的粒度降 低。通过应用本发明，可以使“不溶于水的”材料的显著性水平(significant level) 达到很大程度上等同于真溶液的状态。将干燥产物溶于水时，常常能够获得包含大于 0. 1%、优选大于0.5%且更优选地大于的不溶于水的材料的光学透明溶液。为了进一步理解本发明并付诸实施，下面参照非限制性实施例对其进行了进一步 描述。
实施例实施例1 制备水可分散形式的辅酶QlO造粒在Glatt型GPCG3. 1流化床造粒仪器上进行。配方
权利要求
1.一种用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合物的方法，所述方法包括步骤a)提供液体混合物，其包含 i)溶解的不溶于水的活性物， )溶解的可溶于水的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去所述溶剂或每种溶剂，并获得基本上无水且无溶 剂的所述不溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述不溶于水的活性物在具有 999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。
2.一种用于制备包含不溶于水的活性物的可溶于水的组合物的方法，所述方法包括步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于水的载体中的不溶于水的活性物， 所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和，b)将所述粉末喷雾造粒，从而获得更大且更密的粒子。
3.根据权利要求1或2的方法，其包括步骤a)提供乳液，其包含i)所述活性物试剂在用于其的与水不混溶的溶剂中的溶液，和 )所述载体的水溶液，和，b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和所述与水不混溶的溶剂，从而获得颗粒的、基本上 无水且无溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
4.根据权利要求1或2的方法，其包括步骤a)提供单相混合物，其包含 i)至少一种非水溶剂， )任选地，水，iii)可溶于水的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)不溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和，b)将所述溶液喷雾造粒以除去水和所述与水混溶的溶剂，从而获得颗粒的、基本上无 水且无溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述喷雾造粒过程在入口温度为55°C至 130°C且出口温度为:35°C至100°C实施，并且其中所述出口温度低于所述入口温度。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述载体材料包括聚合物和/或表面活性剂。
7.—种可通过权利要求1-6中任一项的方法获得的无溶剂的、颗粒产物。
8.一种包含可溶于水的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，所述产物具有在20微米至 IOmm范围内的粒度和大于0. 4g/cm3的堆积密度，所述载体材料具有分散于其中的不溶于 水的活性物，其中添加水时所述载体溶解从而形成具有低于SOOnm、优选低于500nm且更优 选低于200nm的峰粒度的所述活性物的水分散体。
9.一种用于制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方法，所述方法包括步骤a)提供液体混合物，其包含 i)溶解的可溶于水的活性物， )溶解的可溶于油的载体，iii)用于所述活性物和所述载体的每一种的溶剂，和b)将所述混合物喷雾造粒以除去所述溶剂或每种溶剂并获得粒子，所述粒子包含基本 上无水且无溶剂的所述可溶于水的活性物在所述载体中的纳米分散体，所述可溶于水的活 性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中。
10.一种用于制备包含可溶于水的活性物的可溶于油的组合物的方法，所述方法包括 步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于油的载体中的可溶于水的活性物， 所述可溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和，b)将所述粉末喷雾造粒，从而获得更大且更密的粒子。
11.一种用于制备包含可溶于水的活性物和不溶于水的载体的组合物的方法，所述方 法包括步骤a)形成乳液，其包含i)所述载体在用于所述载体的与水不混溶的溶剂中的溶液，和 )所述活性物的水溶液，和，b)将所述乳液喷雾造粒以除去水和所述与水不混溶的溶剂，从而获得基本上无水且无 溶剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
12.一种用于制备包含可溶于水的活性物和可溶于油的载体的组合物的方法，所述方 法包括步骤a)提供单相混合物，其包含 i)至少一种非水溶剂， )任选地，水，iii)可溶于油的载体材料，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和iv)可溶于水的活性物，其在(i)和(ii)的混合物中是可溶的，和，b)将所述溶液喷雾造粒以除去水和所述与水混溶的溶剂，从而获得基本上无水且无溶 剂的所述活性物在所述载体中的纳米分散体。
13.一种包含可溶于油的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，所述产物具有在20微米至 IOmm范围内的粒度和大于0. 4g/cm3的堆积密度，所述载体材料具有分散于其中的可溶于 水的活性物，其中添加油时所述载体溶解以形成具有低于800nm、优选低于500nm且更优选 低于200nm的峰粒度的所述活性物的分散体。
全文摘要
一种用于制备包含不溶于水的活性物的可溶性组合物的方法，该方法或者包括以下步骤a)提供液体混合物，其包含i)溶解的不溶于水的活性物，ii)溶解的可溶于水的载体，iii)用于该活性物和该载体的每一种的溶剂，和b)将该混合物喷雾造粒以除去该溶剂或每种溶剂并获得基本上无溶剂的不溶于水的活性物在该载体中的纳米分散体，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中；该方法或者包括以下步骤a)提供基本上无溶剂的粉末，其包含分散在可溶于水的载体中的不溶于水的活性物，所述不溶于水的活性物在具有999-20nm尺寸范围的纳米粒子中，和，b)将该粉末喷雾造粒从而获得更大且更密的粒子。本发明还涉及包含可溶于水的载体材料的无溶剂的、颗粒产物，该产物具有在20微米至10mm范围内的粒度和大于0.4g/cm3的堆积密度，该载体材料具有分散于其中的不溶于水的活性物，其中添加水时该载体溶解而形成具有低于800nm、优选低于500nm且更优选低于200nm的峰(z-均值)粒度的该活性物的水分散体。本发明还涉及类似的“反向”方法，其中活性物是可溶于水的并且载体是可溶于油的。
文档编号A61K9/16GK102149367SQ200980132343
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年8月18日
发明者多丽丝·安格斯, 戴维·约翰·邓卡夫, 斯蒂文·保罗·兰纳德, 王东, 艾利森·杰恩·福斯特 申请人:联合利华公司
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