A<sub>3</sub>腺苷受体变构调节剂的制作方法
专利名称：A<sub>3</sub>腺苷受体变构调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及^腺苷受体(A3AR)变构调节剂及其应用。
背景技术：
下面是现有技术的列表，其被认为适合用来描述本发明的领域的现有技术水平。 本文中这些参考文献有时通过在括号内指出其在下面列表中的编号来进行确认。1. Fishman P，等.Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells. (Wnt ffIB-MECA ^^^ 黑素瘤细胞抑制的证据)Oncogene.(癌基因)，21 :4060-4064 (2002)。2.Fishman P，等·Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3AR agonist.(革巴向八3腺昔受体用 于癌症治疗通过A3AR激动剂抑制前列腺癌细胞生长)Anticancer Res.(抗癌研究)，23: 2077-2083(2003)。3. Madi L， 等· A3 adenosine receptor activation in melanoma cells association between receptor fate and tumor growth inhibition.(漂素瘤细胞中的 A3腺苷受体活化受体命运和肿瘤生长抑制之间的相关性)J. Bio. Chem.(生物化学杂志)， 278 :42121-42130(2003)。4. Ohana G,等· Inhibition of primary colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA. (A3 腺苷受体激云力齐Ll IB-MECA对原发性结肠癌生长和肝转移的抑制)British J. Cancer.，(英国癌症杂志)89 1552-1558(2003)。5. Fishman P,等.An agonist to the A3 adenosine receptor inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3 β and NF- κ B. (A3 腺苷受体的 激动剂通过调节GSK-3i3和NF-κ B抑制小鼠中的结肠癌生长)Oncogene (癌基因)，23 2465-2471(2004)。6. US 专利申请号 2004016709A1.7. Szabo, C., 等· Suppression of macrophage inflammatory protein (MIP)-1 α production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists.(腺苷受体激动剂抑制巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-Ia产生和胶原诱发 性关节炎)British J. Pharmacology (英国药理学杂志)，125 :379-387(1998)。8. Mabley,J. ,^.The adenosine A3 receptor agonist,N6-(3-iodobenzyl)-ade nosine-5’-N-methyluronamide，is protective in two murine models of colitis.(腺 苷八3受体激动剂，N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’ -N-甲基uronamide，在两个鼠大肠炎模型中 具有保护作用)Europ. J. Pharmacology (英国药理学杂志)，466 =323-329(2003)。9. Baharav, E. , ^ . The effect of adenosine and the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models.(腺苷禾口A3腺苷受体激动剂IB-MECA对关节炎症和自身免疫疾病模型的作用)hter. J. Mol. Med.(国 际分子医学杂志)10 (增刊1) S104页，摘要499 (2002)。10. PCT 申请，公开号 W02005/0063246，题目为 “Method for Treatment of Multiple Sclerosis (治疗多发性硬化的方法)，，·11. Montesinos,M. Carmen,等· Adenosine A2a or A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68.(腺苷 A2a 或 A3 受体是甲氨蝶呤及其类似物MX-68抑制炎症所必不可少的)Arthritis & Iiheumatism(关 节炎和风湿病)，48 =240-247 (2003)。12. Madi L,等· The A3 adenosine receptor is Highly Expressed in Tumor vs. Normal Cells :Potential Target for Tumor Growth Inhibition.(相对于正常细胞， A3腺苷受体在肿瘤中高度表达肿瘤生长抑制的潜在靶标)Clinical Cancer Research(临 床癌症研究)，10 =4472-4479 (2004)。13.旧专利申请，公开号20040137477六1，题目‘13六1 as a marker for a diseased state (A3AR是患病状态的标志物)”.14. Gessi, S.等· Elevated expression of A3 adenosine receptors in human colorectal cancer is reflected in peripheral blood cells (人结直肠癌中 A3 腺苷 受体的表达增加表现在外周血细胞中)Clinical Cancer Research (临床癌症研究)10 5895-5901(2004)。15. Birdsall NJ^,Allosteric regulation of G -protein-linked receptors(G 蛋白偶联受体的变构调节)Biochem Soc Trans (生物化学会汇刊)23 :108-111 (1995)。16. Holzgrabe U 禾口 Mohr K, Allosteric modulators of ligand binding to muscarinic acetylcholine rec印tors (结合于毒蕈碱乙酰胆碱受体的配体的变构调节 M ), Drug Disc Today (今日药物发现)3 :214-222(1998)。17. Bruns RF 禾口 Fergus JH,Allosteric enhancement of adenosine A^eceptor binding and function by 2-amino-3_benzoylthiophenes (2-氛基一3-苯甲酷基嚷口分对腺 苷A1受体结合和功能的变构增强)，Mol Pharmacol (分子药理学)38 :939-949 (1990)。18. Bhattacharya S 禾口 Linden J, Effects of long-term treatment with the allosteric enhancer, PD81,723, on Chinese hamster ovary cells expressing recombinant human A1 adenosine receptors (丰勾±曾弓虽齐U PD81，723 m^hii)(寸@ 达重组人A1腺苷受体的中国仓鼠卵巢细胞的作用)，Mol. !Pharmacol (分子药理学)50 104-11(1996)。19. Gao ZG, Kin SG, Soltysiak KA, Melman N, IJzerman AP, Jacobson KA, Selective allosteric enhancement of agonist binding and function at human A3 adenosine receptors by a series of imidazoquinoline derivatives(一系歹ijf^P坐并 啉衍生物对人A3腺苷受体处的激动剂结合和功能的选择性变构增强)，Mol Pharmacol (分 子药理学)62 =81-89(2002)
背景技术：
G蛋白偶联受体(GPCRs)类是细胞表面受体的最大家族，其在细胞内信号转导中 具有至关重要的作用。腺苷受体是GPCR类的一部分，其属于GPCRs的A类或视紫红质样亚
11家族。腺苷，一种嘌呤核苷，经由细胞表面腺苷受体产生大量的生理作用。这些受体广泛地 分布在体内，并且分为四个亚类，Ap A2A、A2b和A3受体，后者是最近刚鉴定的受体。A3腺苷受体(A3AR)参与多种生理过程。该受体在多种肿瘤细胞类型中高度表达， 而在邻近的正常组织中的表达相对很低。特殊合成激动剂对该受体的活化诱导对下游信号 转导途径的调节，导致肿瘤生长抑制，所述信号转导途径包括Wnt和NF-kB (1-5)。体内研究已经显示=A3AR激动剂抑制结肠癌、前列腺癌和胰腺癌以及黑素瘤和肝 细胞癌的发展。在不同的实验性自身免疫模型诸如类风湿性关节炎、局限性回肠炎和多发 性硬化中，A3AR激动剂还显示通过改善炎症过程而用作抗炎剂(6-10)。还有人提出A2a和 A3受体介导甲氨蝶呤的抗炎作用(11)。与正常细胞相比，在癌细胞中A3腺苷受体(A3AR)表达水平升高(12)。因此，A3AR 表达水平已经被认为是用于诊断癌症的工具(13)。另外，A3AR表达水平还已经被认为在结 直肠癌患者的外周血细胞中升高(14)。已有报道GPCR类受体的几个成员可被变构地调节(15)，S卩，这些受体具有受 体上的一个或多个附加的结合位点，这些结合位点不同于激动剂结合位点(正构位点 (orthosteric site)、正构调节受体)，但可以调节受体活性。对于毒蕈碱受体已经最为详尽地表征了 GPCRs的变构调节(16)，并且已经表明变 构调节剂可以提供超过正构激动剂的治疗优势。这些优势可以包括较高的亚型选择性和较 少的副作用(15)。腺苷受体是天然的变构蛋白，因为由GPCRs引起的激动剂介导的信号传导需要 在两个拓扑结构不同的结合位点之间传送的受体蛋白发生构象变化，所述两个结合位点 一个是激动剂的结合位点，另一个是G蛋白的结合位点。GPCRs上的变构位点代表新的 药物靶标，因为变构调节剂拥有超过经典正构配体的许多优势，诸如变构效应的上限水平 (ceiling level)和较高的GPCR亚型-选择性的潜力。报道了 A1腺苷受体的变构调节(17)。许多氨基苯甲酰基噻吩，包括PD81723，是 A1腺苷受体的变构调节剂。这些化合物显示是A1腺苷受体的高度亚型选择性增强剂(17)， 并且与选择性A1腺苷受体激动剂相比，更小可能导致受体的脱敏和下调(18)。 一些IH-咪唑并-[4，5-c]喹啉衍生物被认为是人A3腺苷受体的选择性变构增强 剂(19)。特别地，所述衍生物显示影响激动剂诱发反应的效力和最大功效，同时降低激动剂 N6-(4-氨基-3-[125I]碘苄基)-5' -N-甲基甲酰胺基腺苷从人A3腺苷受体的解离。发明_既述根据第一个方面，本发明提供了一种用于治疗可由腺苷或腺苷激动剂治疗的病症 的A3腺苷受体变构调节剂(A3RM),其具有下列通式(I)
权利要求
1. 一种具有下列通式⑴的A3腺苷受体变构调节剂(A3RM),
2.权利要求1所述的A3RM,其中R1选自环烷基、芳基和杂芳基。
3.权利要求1或2所述的A3RM,其中R2选自芳基、烷芳基、环烷基，所述芳基或环烷基 任选地被选自C1-Cltl烷基、卤素和C1-Cltl烷基醚的至少一个取代基取代。
4.权利要求1-3中任一项所述的^疆，其中R1选自C4-C6环烷基、苯基或具有下式(II) 的五元杂环芳环
5.权利要求1-6中任一项所述的A3RM,其为选自以下的2，4- 二取代的喹啉衍生物N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-2-苯胺基喹啉-4-基)环戊烷甲酰胺2-[(3，4_ 二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-(苄基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-O，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-(环戊基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-(1Η-吲唑-6-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺2-[(3，4_ 二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺2-O，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)苯甲酰胺2-[(3，4_ 二氯-苯基)氨基]喹啉-4-基}苯甲酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)-2-糠酰胺2-[(3，4_ 二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}-2-糠酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)环丁烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
6.权利要求1-5中任一项所述的A3RM,其用于增强A3腺苷受体(A3AR)的活性，从而治 疗可由腺苷或A3AR激动剂治疗的病症。
7.权利要求6所述的A3RM,其中所述R1是C4-C6环烷基或苯基；并且R2选自C4-C6环烷 基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)
8.权利要求7所述的A3RM,其中所述R1选自环戊基、环己基、环丁基或苯基；并且R2选自环戊基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)(III)
9.权利要求8所述的A3RM,其为选自以下的2，4-二取代的喹啉衍生物 N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
10.权利要求8所述的A3RM,其选自N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺。
11.权利要求10所述的A3RM,其为N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己 烷甲酰胺。
12.权利要求6-9中任一项所述的A3RM,其为用于增强A3AR活性的A3AR增强剂，所述 增强包括发生下列中的一项或多项(a)通过所述A3AR增强剂与所述A3AR的变构位点的结合，所述A3AR的功效增加至少 15% ；或(b)腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的解离速率降低。
13.权利要求12所述的A3RM,其中所述增强包括腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的置 换少于60%。
14.权利要求6-13中任一项所述的A3RM,其中可由腺苷激动剂治疗的所述病症 选自由恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症组成的组。
15.权利要求1-14中任一项所述的A3RM,其与所述A3AR的正构结合位点的激动剂组合 使用。
16.权利要求14或15所述的A3RM,其用于治疗类风湿性关节炎。
17.权利要求14或15所述的A3RM,其用于增强受试者的骨髓系统。
18.权利要求14或15所述的A3RM,其用于治疗青光眼。
19.一种影响受试者中的A3腺苷受体(A3AR)活性的方法，对所述受体的影响类似于选自由腺苷、A3AR激动剂和A3AR拮抗剂组成的组的化合物的影响，所述方法包括向所述受试 者施用一定量的A3腺苷受体变构调节剂(A3RM)及其药学上可接受的盐，所述量有效调节 A3AR活性，其中所述A3RM具有下列通式⑴
20. 一种治疗受试者的方法，所述受试者患有可由选自由腺苷、A3AR激动剂和A3AR拮抗 剂组成的组的化合物治疗的病症，所述方法包括向所述受试者施用
21.权利要求19或20所述的方法，其中R1选自环烷基、芳基和杂芳基。
22.权利要求19-21中任一项所述的方法，其中R2选自芳基、烷芳基、环烷基，所述芳基 或环烷基任选地被选自C1-Cltl烷基、卤素和C1-Cltl烷基醚的至少一个取代基取代。
23.权利要求19-22中任一项所述的方法，其中R1选自C4-C6环烷基、苯基或具有下列 式(II)的五元杂环芳环
24.权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述A3RM是选自以下的2，4- 二取代的 喹啉衍生物N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环戊烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(苄基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(环戊基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺Ν-[2-(1Η-吲唑-6-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)苯甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯-苯基)氨基]喹啉-4-基}苯甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)-2-糠酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}-2-糠酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环丁烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
25.权利要求19-M中任一项所述的方法，其中所述A3腺苷受体(A3AR)的活性被增强。
26.权利要求25所述的方法，其中所述A3RM是式⑴WA3AR增强剂，在式⑴中 R1是C4-C6环烷基或苯基；且R2选自C4-C6环烷基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)
27.权利要求沈所述的方法，其中所述R1选自环戊基、环己基、环丁基或苯基；且 R2选自环戊基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)
28.权利要求27所述的方法，其中所述A3AR增强剂是选自以下的2，4- 二取代的喹啉N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-{2-[ 甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺 N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺衍生物N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉_4_基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
29.权利要求观所述的方法，其中所述A3AR增强剂选自 N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺 N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺。
30.权利要求四所述的方法，其中所述六#增强剂是N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基] 喹啉-4-基}环己烷甲酰胺。
31.权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述增强包括发生下列中的一项或多项(a)通过所述A3AR增强剂与所述A3AR的变构位点的结合，所述A3AR的功效增加至少 15% ；或(b)腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的解离速率降低。
32.权利要求31所述的方法，其中所述增强包括腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的置 换少于60%。
33.权利要求20和权利要求25-32中任一项所述的方法，其中可由腺苷或A3AR激动剂 治疗的所述病症选自由恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症 组成的组。
34.权利要求19-33中任一项所述的方法，该方法包括向所述受试者联合施用所述 A3AM以及关于所述A3R的正构结合位点的激动剂。
35.权利要求33或34所述的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎或青光眼。
36.权利要求20-34所述的方法，其用于增强受试者的骨髓系统。
37.2,4- 二取代的喹啉衍生物，其选自由下列组成的组 N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环戊烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(苄基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(环戊基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺Ν-[2-(1Η-吲唑-6-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)苯甲酰胺N-{2_[(3，4-二氯-苯基)氨基]喹啉_4_基}苯甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)-2-糠酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}-2-糠酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环丁烷甲酰胺；和N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
38.权利要求37所述的2，4-二取代的喹啉衍生物，其选自由下列组成的组 N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺，和N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
39.权利要求38所述的2，4-二取代的喹啉衍生物，其选自由下列组成的组 N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺。
40.一种药物组合物，其包含权利要求38或39所述的2，4- 二取代的喹啉衍生物作为 活性成分。
41.一种用于治疗可用腺苷或A3AR激动剂治疗的病症的药物组合物，其包含权利要求 1-18中任一项所述的A3RM作为活性成分。
42.权利要求40或41中所述的药物组合物，其为适合于口服施用的形式。
43.权利要求1-18中任一项所述的A3RM在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物 用于治疗可用腺苷、A3AR激动剂或A3AR拮抗剂治疗的病症。
44.一种试剂盒，其包含权利要求1-18中任一项所述的A3RM和使用所述A3RM治疗受 试者中的病症的说明书，所述病症可由腺苷或A3AR激动剂治疗。
45.权利要求44所述的试剂盒，其包含向需要所述治疗的受试者口服施用所述A3RM的 说明书。
46.权利要求45所述的试剂盒，其中所述病症可由腺苷或A3AR激动剂治疗并且选自由 恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症组成的组。
47.权利要求46所述的试剂盒，其中所述病症是类风湿性关节炎、高眼内压或与高眼 内压相关的病症。
全文摘要
本发明提供了用于治疗可由腺苷、A3腺苷受体(A3AR)激动剂或A3腺苷受体拮抗剂治疗的病症的2，4-二取代的喹啉衍生物，其是A3腺苷受体调节剂(A3RM)。在一个实施方案中，所述2，4-二取代的喹啉衍生物用于治疗可由腺苷或A3AR激动剂治疗的病症，所述治疗通过增强蛋白的活性(通过所述2，4-二取代的喹啉衍生物与A3AR的结合)来实现。可由用于增强活性的所述2，4-二取代的喹啉衍生物治疗的一些病症包括，恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症。本发明还提供了用于治疗患有可由腺苷、A3AR激动剂或A3AR拮抗剂治疗的病症的受试者的方法，所述方法利用定义的一种或多种2，4-二取代的喹啉衍生物，和包含所述衍生物的药物组合物以及包含所述衍生物及其使用说明书的试剂盒。一种具体的2，4-二取代的喹啉衍生物包含N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺。在一个实施方案中，根据本发明的2，4-二取代的喹啉衍生物配制成适于口服施用的形式。
文档编号A61P37/02GK102123709SQ200980132345
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月12日 优先权日2008年8月19日
发明者埃尼克·格布约什, 约翰内斯·布鲁斯, 阿德里安·伊吉尔曼 申请人:坎-菲特生物药物有限公司, 莱顿大学
技术领域：
本发明涉及^腺苷受体(A3AR)变构调节剂及其应用。
背景技术：
下面是现有技术的列表，其被认为适合用来描述本发明的领域的现有技术水平。 本文中这些参考文献有时通过在括号内指出其在下面列表中的编号来进行确认。1. Fishman P，等.Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells. (Wnt ffIB-MECA ^^^ 黑素瘤细胞抑制的证据)Oncogene.(癌基因)，21 :4060-4064 (2002)。2.Fishman P，等·Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3AR agonist.(革巴向八3腺昔受体用 于癌症治疗通过A3AR激动剂抑制前列腺癌细胞生长)Anticancer Res.(抗癌研究)，23: 2077-2083(2003)。3. Madi L， 等· A3 adenosine receptor activation in melanoma cells association between receptor fate and tumor growth inhibition.(漂素瘤细胞中的 A3腺苷受体活化受体命运和肿瘤生长抑制之间的相关性)J. Bio. Chem.(生物化学杂志)， 278 :42121-42130(2003)。4. Ohana G,等· Inhibition of primary colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA. (A3 腺苷受体激云力齐Ll IB-MECA对原发性结肠癌生长和肝转移的抑制)British J. Cancer.，(英国癌症杂志)89 1552-1558(2003)。5. Fishman P,等.An agonist to the A3 adenosine receptor inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3 β and NF- κ B. (A3 腺苷受体的 激动剂通过调节GSK-3i3和NF-κ B抑制小鼠中的结肠癌生长)Oncogene (癌基因)，23 2465-2471(2004)。6. US 专利申请号 2004016709A1.7. Szabo, C., 等· Suppression of macrophage inflammatory protein (MIP)-1 α production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists.(腺苷受体激动剂抑制巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-Ia产生和胶原诱发 性关节炎)British J. Pharmacology (英国药理学杂志)，125 :379-387(1998)。8. Mabley,J. ,^.The adenosine A3 receptor agonist,N6-(3-iodobenzyl)-ade nosine-5’-N-methyluronamide，is protective in two murine models of colitis.(腺 苷八3受体激动剂，N6-(3-碘苄基)-腺苷-5’ -N-甲基uronamide，在两个鼠大肠炎模型中 具有保护作用)Europ. J. Pharmacology (英国药理学杂志)，466 =323-329(2003)。9. Baharav, E. , ^ . The effect of adenosine and the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models.(腺苷禾口A3腺苷受体激动剂IB-MECA对关节炎症和自身免疫疾病模型的作用)hter. J. Mol. Med.(国 际分子医学杂志)10 (增刊1) S104页，摘要499 (2002)。10. PCT 申请，公开号 W02005/0063246，题目为 “Method for Treatment of Multiple Sclerosis (治疗多发性硬化的方法)，，·11. Montesinos,M. Carmen,等· Adenosine A2a or A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68.(腺苷 A2a 或 A3 受体是甲氨蝶呤及其类似物MX-68抑制炎症所必不可少的)Arthritis & Iiheumatism(关 节炎和风湿病)，48 =240-247 (2003)。12. Madi L,等· The A3 adenosine receptor is Highly Expressed in Tumor vs. Normal Cells :Potential Target for Tumor Growth Inhibition.(相对于正常细胞， A3腺苷受体在肿瘤中高度表达肿瘤生长抑制的潜在靶标)Clinical Cancer Research(临 床癌症研究)，10 =4472-4479 (2004)。13.旧专利申请，公开号20040137477六1，题目‘13六1 as a marker for a diseased state (A3AR是患病状态的标志物)”.14. Gessi, S.等· Elevated expression of A3 adenosine receptors in human colorectal cancer is reflected in peripheral blood cells (人结直肠癌中 A3 腺苷 受体的表达增加表现在外周血细胞中)Clinical Cancer Research (临床癌症研究)10 5895-5901(2004)。15. Birdsall NJ^,Allosteric regulation of G -protein-linked receptors(G 蛋白偶联受体的变构调节)Biochem Soc Trans (生物化学会汇刊)23 :108-111 (1995)。16. Holzgrabe U 禾口 Mohr K, Allosteric modulators of ligand binding to muscarinic acetylcholine rec印tors (结合于毒蕈碱乙酰胆碱受体的配体的变构调节 M ), Drug Disc Today (今日药物发现)3 :214-222(1998)。17. Bruns RF 禾口 Fergus JH,Allosteric enhancement of adenosine A^eceptor binding and function by 2-amino-3_benzoylthiophenes (2-氛基一3-苯甲酷基嚷口分对腺 苷A1受体结合和功能的变构增强)，Mol Pharmacol (分子药理学)38 :939-949 (1990)。18. Bhattacharya S 禾口 Linden J, Effects of long-term treatment with the allosteric enhancer, PD81,723, on Chinese hamster ovary cells expressing recombinant human A1 adenosine receptors (丰勾±曾弓虽齐U PD81，723 m^hii)(寸@ 达重组人A1腺苷受体的中国仓鼠卵巢细胞的作用)，Mol. !Pharmacol (分子药理学)50 104-11(1996)。19. Gao ZG, Kin SG, Soltysiak KA, Melman N, IJzerman AP, Jacobson KA, Selective allosteric enhancement of agonist binding and function at human A3 adenosine receptors by a series of imidazoquinoline derivatives(一系歹ijf^P坐并 啉衍生物对人A3腺苷受体处的激动剂结合和功能的选择性变构增强)，Mol Pharmacol (分 子药理学)62 =81-89(2002)
背景技术：
G蛋白偶联受体(GPCRs)类是细胞表面受体的最大家族，其在细胞内信号转导中 具有至关重要的作用。腺苷受体是GPCR类的一部分，其属于GPCRs的A类或视紫红质样亚
11家族。腺苷，一种嘌呤核苷，经由细胞表面腺苷受体产生大量的生理作用。这些受体广泛地 分布在体内，并且分为四个亚类，Ap A2A、A2b和A3受体，后者是最近刚鉴定的受体。A3腺苷受体(A3AR)参与多种生理过程。该受体在多种肿瘤细胞类型中高度表达， 而在邻近的正常组织中的表达相对很低。特殊合成激动剂对该受体的活化诱导对下游信号 转导途径的调节，导致肿瘤生长抑制，所述信号转导途径包括Wnt和NF-kB (1-5)。体内研究已经显示=A3AR激动剂抑制结肠癌、前列腺癌和胰腺癌以及黑素瘤和肝 细胞癌的发展。在不同的实验性自身免疫模型诸如类风湿性关节炎、局限性回肠炎和多发 性硬化中，A3AR激动剂还显示通过改善炎症过程而用作抗炎剂(6-10)。还有人提出A2a和 A3受体介导甲氨蝶呤的抗炎作用(11)。与正常细胞相比，在癌细胞中A3腺苷受体(A3AR)表达水平升高(12)。因此，A3AR 表达水平已经被认为是用于诊断癌症的工具(13)。另外，A3AR表达水平还已经被认为在结 直肠癌患者的外周血细胞中升高(14)。已有报道GPCR类受体的几个成员可被变构地调节(15)，S卩，这些受体具有受 体上的一个或多个附加的结合位点，这些结合位点不同于激动剂结合位点(正构位点 (orthosteric site)、正构调节受体)，但可以调节受体活性。对于毒蕈碱受体已经最为详尽地表征了 GPCRs的变构调节(16)，并且已经表明变 构调节剂可以提供超过正构激动剂的治疗优势。这些优势可以包括较高的亚型选择性和较 少的副作用(15)。腺苷受体是天然的变构蛋白，因为由GPCRs引起的激动剂介导的信号传导需要 在两个拓扑结构不同的结合位点之间传送的受体蛋白发生构象变化，所述两个结合位点 一个是激动剂的结合位点，另一个是G蛋白的结合位点。GPCRs上的变构位点代表新的 药物靶标，因为变构调节剂拥有超过经典正构配体的许多优势，诸如变构效应的上限水平 (ceiling level)和较高的GPCR亚型-选择性的潜力。报道了 A1腺苷受体的变构调节(17)。许多氨基苯甲酰基噻吩，包括PD81723，是 A1腺苷受体的变构调节剂。这些化合物显示是A1腺苷受体的高度亚型选择性增强剂(17)， 并且与选择性A1腺苷受体激动剂相比，更小可能导致受体的脱敏和下调(18)。 一些IH-咪唑并-[4，5-c]喹啉衍生物被认为是人A3腺苷受体的选择性变构增强 剂(19)。特别地，所述衍生物显示影响激动剂诱发反应的效力和最大功效，同时降低激动剂 N6-(4-氨基-3-[125I]碘苄基)-5' -N-甲基甲酰胺基腺苷从人A3腺苷受体的解离。发明_既述根据第一个方面，本发明提供了一种用于治疗可由腺苷或腺苷激动剂治疗的病症 的A3腺苷受体变构调节剂(A3RM),其具有下列通式(I)
权利要求
1. 一种具有下列通式⑴的A3腺苷受体变构调节剂(A3RM),
2.权利要求1所述的A3RM,其中R1选自环烷基、芳基和杂芳基。
3.权利要求1或2所述的A3RM,其中R2选自芳基、烷芳基、环烷基，所述芳基或环烷基 任选地被选自C1-Cltl烷基、卤素和C1-Cltl烷基醚的至少一个取代基取代。
4.权利要求1-3中任一项所述的^疆，其中R1选自C4-C6环烷基、苯基或具有下式(II) 的五元杂环芳环
5.权利要求1-6中任一项所述的A3RM,其为选自以下的2，4- 二取代的喹啉衍生物N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-2-苯胺基喹啉-4-基)环戊烷甲酰胺2-[(3，4_ 二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-(苄基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-O，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺2-(环戊基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-(1Η-吲唑-6-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺2-[(3，4_ 二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺2-O，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)苯甲酰胺2-[(3，4_ 二氯-苯基)氨基]喹啉-4-基}苯甲酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)-2-糠酰胺2-[(3，4_ 二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}-2-糠酰胺2-苯胺基喹啉-4-基)环丁烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
6.权利要求1-5中任一项所述的A3RM,其用于增强A3腺苷受体(A3AR)的活性，从而治 疗可由腺苷或A3AR激动剂治疗的病症。
7.权利要求6所述的A3RM,其中所述R1是C4-C6环烷基或苯基；并且R2选自C4-C6环烷 基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)
8.权利要求7所述的A3RM,其中所述R1选自环戊基、环己基、环丁基或苯基；并且R2选自环戊基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)(III)
9.权利要求8所述的A3RM,其为选自以下的2，4-二取代的喹啉衍生物 N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
10.权利要求8所述的A3RM,其选自N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺。
11.权利要求10所述的A3RM,其为N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己 烷甲酰胺。
12.权利要求6-9中任一项所述的A3RM,其为用于增强A3AR活性的A3AR增强剂，所述 增强包括发生下列中的一项或多项(a)通过所述A3AR增强剂与所述A3AR的变构位点的结合，所述A3AR的功效增加至少 15% ；或(b)腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的解离速率降低。
13.权利要求12所述的A3RM,其中所述增强包括腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的置 换少于60%。
14.权利要求6-13中任一项所述的A3RM,其中可由腺苷激动剂治疗的所述病症 选自由恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症组成的组。
15.权利要求1-14中任一项所述的A3RM,其与所述A3AR的正构结合位点的激动剂组合 使用。
16.权利要求14或15所述的A3RM,其用于治疗类风湿性关节炎。
17.权利要求14或15所述的A3RM,其用于增强受试者的骨髓系统。
18.权利要求14或15所述的A3RM,其用于治疗青光眼。
19.一种影响受试者中的A3腺苷受体(A3AR)活性的方法，对所述受体的影响类似于选自由腺苷、A3AR激动剂和A3AR拮抗剂组成的组的化合物的影响，所述方法包括向所述受试 者施用一定量的A3腺苷受体变构调节剂(A3RM)及其药学上可接受的盐，所述量有效调节 A3AR活性，其中所述A3RM具有下列通式⑴
20. 一种治疗受试者的方法，所述受试者患有可由选自由腺苷、A3AR激动剂和A3AR拮抗 剂组成的组的化合物治疗的病症，所述方法包括向所述受试者施用
21.权利要求19或20所述的方法，其中R1选自环烷基、芳基和杂芳基。
22.权利要求19-21中任一项所述的方法，其中R2选自芳基、烷芳基、环烷基，所述芳基 或环烷基任选地被选自C1-Cltl烷基、卤素和C1-Cltl烷基醚的至少一个取代基取代。
23.权利要求19-22中任一项所述的方法，其中R1选自C4-C6环烷基、苯基或具有下列 式(II)的五元杂环芳环
24.权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述A3RM是选自以下的2，4- 二取代的 喹啉衍生物N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环戊烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(苄基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(环戊基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺Ν-[2-(1Η-吲唑-6-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)苯甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯-苯基)氨基]喹啉-4-基}苯甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)-2-糠酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}-2-糠酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环丁烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
25.权利要求19-M中任一项所述的方法，其中所述A3腺苷受体(A3AR)的活性被增强。
26.权利要求25所述的方法，其中所述A3RM是式⑴WA3AR增强剂，在式⑴中 R1是C4-C6环烷基或苯基；且R2选自C4-C6环烷基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)
27.权利要求沈所述的方法，其中所述R1选自环戊基、环己基、环丁基或苯基；且 R2选自环戊基、苯基或与五元环烷基稠合的芳环，具有下列式(III)
28.权利要求27所述的方法，其中所述A3AR增强剂是选自以下的2，4- 二取代的喹啉N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-{2-[ 甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺 N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺衍生物N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉_4_基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
29.权利要求观所述的方法，其中所述A3AR增强剂选自 N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺 N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺 N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺。
30.权利要求四所述的方法，其中所述六#增强剂是N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基] 喹啉-4-基}环己烷甲酰胺。
31.权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述增强包括发生下列中的一项或多项(a)通过所述A3AR增强剂与所述A3AR的变构位点的结合，所述A3AR的功效增加至少 15% ；或(b)腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的解离速率降低。
32.权利要求31所述的方法，其中所述增强包括腺苷或A3AR激动剂从其结合位点的置 换少于60%。
33.权利要求20和权利要求25-32中任一项所述的方法，其中可由腺苷或A3AR激动剂 治疗的所述病症选自由恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症 组成的组。
34.权利要求19-33中任一项所述的方法，该方法包括向所述受试者联合施用所述 A3AM以及关于所述A3R的正构结合位点的激动剂。
35.权利要求33或34所述的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎或青光眼。
36.权利要求20-34所述的方法，其用于增强受试者的骨髓系统。
37.2,4- 二取代的喹啉衍生物，其选自由下列组成的组 N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环戊烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(苄基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-[2-(环戊基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺Ν-[2-(1Η-吲唑-6-基氨基)喹啉-4-基]环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)苯甲酰胺N-{2_[(3，4-二氯-苯基)氨基]喹啉_4_基}苯甲酰胺N- (2-苯胺基喹啉-4-基)-2-糠酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}-2-糠酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环丁烷甲酰胺；和N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
38.权利要求37所述的2，4-二取代的喹啉衍生物，其选自由下列组成的组 N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-{2-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺，和N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环丁烷甲酰胺。
39.权利要求38所述的2，4-二取代的喹啉衍生物，其选自由下列组成的组 N-{2-[(4-氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环戊烷甲酰胺N-(2-苯胺基喹啉-4-基)环己烷甲酰胺N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺N-[2-(2，3-二氢-IH-茚-5-基氨基)喹啉-4-基]环己烷甲酰胺。
40.一种药物组合物，其包含权利要求38或39所述的2，4- 二取代的喹啉衍生物作为 活性成分。
41.一种用于治疗可用腺苷或A3AR激动剂治疗的病症的药物组合物，其包含权利要求 1-18中任一项所述的A3RM作为活性成分。
42.权利要求40或41中所述的药物组合物，其为适合于口服施用的形式。
43.权利要求1-18中任一项所述的A3RM在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物 用于治疗可用腺苷、A3AR激动剂或A3AR拮抗剂治疗的病症。
44.一种试剂盒，其包含权利要求1-18中任一项所述的A3RM和使用所述A3RM治疗受 试者中的病症的说明书，所述病症可由腺苷或A3AR激动剂治疗。
45.权利要求44所述的试剂盒，其包含向需要所述治疗的受试者口服施用所述A3RM的 说明书。
46.权利要求45所述的试剂盒，其中所述病症可由腺苷或A3AR激动剂治疗并且选自由 恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症组成的组。
47.权利要求46所述的试剂盒，其中所述病症是类风湿性关节炎、高眼内压或与高眼 内压相关的病症。
全文摘要
本发明提供了用于治疗可由腺苷、A3腺苷受体(A3AR)激动剂或A3腺苷受体拮抗剂治疗的病症的2，4-二取代的喹啉衍生物，其是A3腺苷受体调节剂(A3RM)。在一个实施方案中，所述2，4-二取代的喹啉衍生物用于治疗可由腺苷或A3AR激动剂治疗的病症，所述治疗通过增强蛋白的活性(通过所述2，4-二取代的喹啉衍生物与A3AR的结合)来实现。可由用于增强活性的所述2，4-二取代的喹啉衍生物治疗的一些病症包括，恶性肿瘤、无免疫应答的疾患、高眼内压或与高眼内压相关的病症。本发明还提供了用于治疗患有可由腺苷、A3AR激动剂或A3AR拮抗剂治疗的病症的受试者的方法，所述方法利用定义的一种或多种2，4-二取代的喹啉衍生物，和包含所述衍生物的药物组合物以及包含所述衍生物及其使用说明书的试剂盒。一种具体的2，4-二取代的喹啉衍生物包含N-{2-[(3，4-二氯苯基)氨基]喹啉-4-基}环己烷甲酰胺。在一个实施方案中，根据本发明的2，4-二取代的喹啉衍生物配制成适于口服施用的形式。
文档编号A61P37/02GK102123709SQ200980132345
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月12日 优先权日2008年8月19日
发明者埃尼克·格布约什, 约翰内斯·布鲁斯, 阿德里安·伊吉尔曼 申请人:坎-菲特生物药物有限公司, 莱顿大学
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