用于调节β2-肾上腺素受体活性的包含4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基化...的制作方法
专利名称：用于调节β2-肾上腺素受体活性的包含4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基化 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及两种或更多种药物活性物质的用于治疗呼吸系统疾病(例如慢性阻 塞性肺病(COPD)或哮喘)的组合、N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺的一 些盐及可用于制备该药物活性物质及其盐的中间体。
背景技术：
肺的主要功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原和致 癌物在内的环境。源于生活方式选择和遗传组成相互作用的宿主因素影响对上述暴露的响 应。肺损伤或肺感染可导致很多种呼吸系统疾病。多种这些疾病具有很大的公共卫生重要 性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺病、肺癌、结核 病、纤维化、尘肺、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常见的呼吸系统疾病是哮喘。一般将哮喘定义为气道炎性病症，其临床症状由 间歇性气流阻塞引起。其临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽。其是一种慢性能力丧失性病 症且患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家人口中有15%的儿童和5%的成 人患有哮喘。因此，治疗应旨在控制症状，从而使正常的生活成为可能同时为治疗根本性炎 症提供基础。COPD是表示一大类可干扰正常呼吸的肺病的术语。现行的临床指南将COPD定义 为以不完全可逆的气流受限为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗 粒和气体的异常炎性响应相关。上述颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸 烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；上述症状源于多种细胞组 成(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病 症是慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎是支气管的长期炎症，这引起粘液生成增加及其它变化。患者的症 状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎可引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和阻 塞、呼吸困难和能力丧失。肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末端的慢性肺病。肺丧失其弹性，因此肺的 这些区域变大。这些变大的区域困住陈旧的气体且不能使其与新鲜的空气有效交换。这导 致呼吸困难且可导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。用于治疗呼吸系统疾病的治疗剂包括皮质激素。皮质激素(也称为糖皮质类固醇 或糖皮质激素)是强效的抗炎剂。尽管不清楚皮质激素的确切作用机理，但皮质激素治疗 的最终结果是，炎症细胞进入支气管粘膜下层的数目、活性和运动性是降低的，这使气道反 应性降低。皮质激素还可减少支气管上皮层脱落、降低血管渗透性和减少粘液分泌。尽管 皮质激素治疗可产生重要的益处，但这些药物的功效经常远远不能令人满意，特别是在治 疗COPD中。而且，尽管使用留类可实现治疗效果，但期望的是，能够以低剂量使用留类以使可与常规给药相关的不良副作用的发生和严重性最小化。最近的研究还已突出了在患有呼 吸系统疾病的患者中出现留类耐药性的问题。例如，已发现患有哮喘的吸烟者对短期吸入 性皮质激素疗法是不敏感的，但吸烟者和非吸烟者之间的响应差异在吸入高剂量皮质激素 的情况下似乎是减小的(Tomlinson et al.，Thorax 2005 ；60 :282_287)。用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗剂是支气管扩张剂。支气管扩张剂可通过松 弛支气管平滑肌、减少气道阻塞、降低肺充气过度和减少呼吸短促来用于缓解呼吸系统疾 病的症状。临床使用的支气管扩张剂类型包括β 2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱受体拮抗 剂和甲基黄嘌呤。支气管扩张剂主要用于缓解症状，但它们不被认为可改变呼吸系统疾病 的自然历史。N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1， 3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺及其二-D-扁桃酸盐、二氢溴酸 盐和二(三氟乙酸盐)是0 2肾上腺素受体激动剂且参见？07682007/004861。与对肾上 腺素能α ID、肾上腺素能β 1和多巴胺D2的活性相比，所述化合物及其盐就激动β 2肾上 腺素受体而言显示出至少5倍的选择性。包含02肾上腺素受体激动剂和皮质激素的组合产品是可得到的。一种上述 产品是布地奈德(budesonide)和富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)的组合(由 AstraZeneca销售且商品名为Symbicort )，已证实其可有效控制哮喘和COPD且改善很多 患者的生活质量。鉴于呼吸系统疾病(诸如哮喘和C0PD)的复杂性，任意一种调节剂可令人满意地 单独治疗呼吸系统疾病是不可能的。此外，尽管使用β 2肾上腺素受体激动剂和皮质激素的 组合治疗带来了显著的患者益处，但在医药上仍然需要用于呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD 的新疗法，特别是具有疾病调节潜力的疗法。
发明内容
因此，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述 第一活性成分为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2， 3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐，所述第二活 性成分选自非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗氧化剂；CCRl 拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2 拮抗剂；DPl 拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2 抑制剂；COX 抑制剂；脂氧合酶抑制剂；
白三烯受体拮抗剂；MPO 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38 抑制剂；PDE 抑制剂；PPAR Y 激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物(Statin)；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。上述放弃的化合物描述在W02008/059245和PCT/SE2009/050525中。本发明药物产品包含第一活性成分和第二活性成分且其可包含第三活性成分。第三活性成分可选自所列的第二活性成分，但通常可具有不同的作用机理。因此，例如第二 活性成分可为毒蕈碱性拮抗剂且第三活性成分可为非留类糖皮质激素受体激动剂、皮质激 素、CCRl拮抗剂或PDE4抑制剂。在一个具体方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成 分的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其 盐，所述第二活性成分选自非留类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；
抗氧化剂；CCRl 拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2 拮抗剂；DPl 拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2 抑制剂；COX 抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MPO 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38 抑制剂；PDE 抑制剂；PPAR Y 激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)。第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基_2_氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐且可呈 溶剂化物(诸如水合物)形式。在本发明另一个方面，N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺的合 适盐为例如盐酸盐、氢溴酸盐(诸如二氢溴酸盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺 酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油 酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、 苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1， 5- 二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5_磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1，2- 二磺酸盐或乙-1-(磺 酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、均三甲苯-2-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、 2，5- 二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、 丙二酸盐、均三甲苯磺酸盐(均三甲苯-2-磺酸盐)、萘磺酸盐(萘-2-磺酸盐)、樟脑磺酸 盐(樟脑-10-磺酸盐)、甲酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨 基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2，2’_ 二羟基-1， 1’ - 二萘基甲烷-3，3’ - 二羧酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。在本发明另一个方面，N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_ β-氨基丙酰胺的 合适盐为例如盐酸盐、氢溴酸盐(诸如二氢溴酸盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、 富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、 烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸 盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5- 二磺 酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1，2- 二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺 酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、均三甲苯-2-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、2，5- 二 氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、已二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸 盐、均三甲苯磺酸盐(均三甲苯-2-磺酸盐)、萘磺酸盐(萘-2-磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟 脑-10-磺酸盐)、甲酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基) 乙 酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2，2’_ 二羟基-1，1’-二 萘基甲烷_3，3’ - 二羧酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其中第一活性成分为N-环己 基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -氨基丙酰胺二 -D-扁桃酸盐。第一和第二活性成分可同时给药(经由单一药物制剂给药{即所述活性成分呈混 合物形式}或经由分开的药物制剂给药)或经由分开的药物制剂先后给药或经由分开的药 物制剂分开给药。非留类糖皮质激素受体(GR)激动剂为例如W02006/046916中披露的化合物。抗氧化剂为例如别嘌醇(Allopurinol)、厄多司坦(Erdosteine)、甘露醇、N-乙酰 基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酰胺 或烟酸(Niacin)。CCRl拮抗剂为例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化合物或其药用
盐(诸如盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐)、 BX471((2R)-l-[[2-[(氨基羰基)氨基]_4_氯苯氧基]乙酰基]_4_[ (4-氟苯基)甲 基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)或CCX634。此外，CCRl拮抗剂为例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化合 物[诸如N-(2-{(2S)-3-[{(3R)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷_3_基}氨基]_2_羟 基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[{(3S)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯 烷-3-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苯甲 酰基)哌啶-4-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R， 5S)-l-(4-氯苄基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧 基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2幻-3-{[(35，41 )-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨 基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-l-(4-氯 苄基)-3_甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[ (2R，4S，5S) (4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-l-(4-氯苄 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2- {[ (2S) -3- {[ (2S，4R，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-l-(4-氯苄 基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} -2-羟基丙基]氧基} ~4~氟苯基)丙酸 甲酯、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基丙氧基)-4-氯苯基乙酰 胺、N- [2- ({2S} -3- [ (1- [4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧基)~4~羟基 苯基]乙酰胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧 基)-4_氟苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌 啶-4-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-羟基苯基]丙酰胺、(2- {[ (2S) -3- {[ 1- (4-氯 苄基)哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)甲磺酸、 N-5-氯-(2- {(2S) -3- [1- {(4-氯苄基)哌啶-4-基}氨基]_2_羟基丙氧基} _4_羟基苯 基)-N’ -环丙基-脲、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苄基)哌啶_4_基}氨基]_2_羟基丙氧 基}-苯基)-N，-乙基-脲、(2S)-l-(2-乙基苯氧基)-3-[(1-[4-氯苄基]哌啶-4-基) 氨基]丙-2-醇、(2S)-l-[2-(-羟基乙基)苯氧基]-2-甲基-3-[(l-[4-氯苄基]哌 啶-4-基)氨基]丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)苯甲醛、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-N-环丙基苯甲酰胺、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯、^(2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H-螺 [1，3_苯并二氧杂环戊烯_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙 酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌啶]_1，-基)_2_羟基丙 基]氧基}-4_羟基-N-甲基苯甲酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯甲酸、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙酰胺、 2-{[2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基)_2_羟基丙基]氧 基} -4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氟_1’H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4’-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- {[ (2S) -3- (5-氟-1，H，3H-螺 [1-苯并呋喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、 N-[2- ({(2S) -3-[ (2R) -5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，3，-吡咯烷]-1，-基]-2-羟基 丙基}氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4 ’-哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)脲、4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-ΓΗ， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}苯甲酸、 N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-1 ’-基)-2-羟基丙基]氧 基} -4-氟苯基)脲、N- (2- {[ (2S) -2-氨基-3- (5-氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌 啶]-1，_基)丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- [ (2S) -3- (5-氯螺[苯并呋喃-2 (3H)， 4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙氧基]-苯甲醛、(α S) -5-氯-α -[ [2- (2-羟基乙基)苯氧 基]甲基]-螺[苯并呋喃-2(3Η)，4，_哌啶]-1，-乙醇、(aS)-5_氯-α-[[2_(羟基甲基) 苯氧基]甲基]-螺[苯并呋喃-2 (3Η)，4，-哌啶]-1，-乙醇、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4，_哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-羟基苯基)乙 酰胺、2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟 基丙基]氧基}-(4_{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯 并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-(4-{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、 {2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟基 丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸、2-{2_氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸、(2-氯-5-{[(25)-3-(5- 氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1’ _基)-2-羟基丙基]氧基} -4- {[ (3S) -3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙 酸、5-氯-2-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟 基丙基]氧基}_4-(氰基甲氧基)苯甲酸、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸、 5-氯_2-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羟基丙 基]氧基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸、N-(2-{3-[5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基]丙氧基}苯基)乙酰胺、3-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_苯并呋 喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_氟苯基)丙酸甲酯、N-(2-{[(2S)-3-({螺 [吲哚-2，4’-哌啶]-3(1!1)-酮}-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺 或(2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙基] 氧基}-4_氟苯基)甲磺酸或它们的药用盐(例如上述盐(诸如盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸 盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐))]、BX471 ((2R)-1-[ [2-[(氨基羰基)氨 基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)或CCX634。此外，CCRl拮抗剂为例如N-{2-[((2S)-3-{[l_(4-氯苄基)哌啶_4_基]氨 基}-2_羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见W02003/051839)或 2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羟 基丙基]氧基}_4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸(参见PCT公开文本 W02008/010765)或它们的药用盐(例如盐酸盐、硫酸盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐 或琥珀酸盐)。趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)为例如656933(N-(2-溴苯基)-N，_(4_氰 基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗 啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyan0VirinN、 E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、Τ-487 (Ν-{1-[3_(4-乙 氧基苯基)-4_氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲 基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)或Vicriviroc。皮质激素为例如二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿氯米松、二 丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、环索奈德(Ciclesonide)、丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionate)、去 异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替泼诺(Etiprednol dicloacetate)、氟轻松(Fluocinolone acetonide)、糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、依碳酸氯替拨诺(Loteprednoletabonate)(局部用)或糠酸莫米松(Mometasone furoate)。CRTh2 拮抗剂为例如 W02004/106302 或 W02005/018529 中的化合物。DPl 拮抗剂为例如 L888839 或 MK0525。组蛋白脱乙酰酶诱导剂为例如ADC4022、氨茶碱(Aminophylline)、甲基黄嘌呤 (Methylxanthine)或茶碱(Theophylline)。
IKK2抑制剂为例如2- {[2- (2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-IH-吲哚_5_羰基]-氨 基}-3-(苯基-(吡啶-2-基)-氨基)-丙酸。COX抑制剂为例如塞来考昔(Celecoxib)、双氯芬酸钠(Diclofenacsodium)、 依托度酸(Etodolac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚美辛(Indomethacin)、尼美舒利 (Nimesulide)、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞考昔钠(Parecoxib sodium)、 Piceatannol、吡罗昔康(Piroxicam)、罗非考昔(Rofecoxib)或伐地考昔(Valdecoxib)。脂氧合酶抑制剂为例如Ajulemic acid、达布非酮(Darbufelone)、甲磺酸达布非 if (Darbufelone mesilate)、赖氛酸右布洛芬(一7_K合物)(Dexibuprofenlysine (monohyd rate)) > Etalocib sodium、Licofelone、林那司牛寺(Linazolast)、氣蔡中白林(Lonapalene) > 马索罗酚(Masoprocol)、MN-OOU 替泊沙林(Tepoxalin), UCB-35440、Veliflapon, ZD-2138、ZD-4007 或齐留通(Zileuton) ((士)-1-(1-苯并[b]噻吩 _2_ 基乙基)-1-羟基 脲)。白三烯受体拮抗剂为例如阿鲁司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast) (CGP45715A)、孟鲁司特(Montelukast)、孟鲁斯特钠(Montelukast sodium)、 昂唑司特(Ontazolast)、普仑司特(Pranlukast)、普仑司特水合物(一钠盐) (Pranlukasthydrate (mono Na salt))、维鲁司特(Verlukast) (MK-679)或扎鲁司特 (Zafirlukast)。MPO抑制剂为例如异羟肟酸衍生物(N- (4-氯-2-甲基-苯基)~4~苯 基-4-[[(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺hPiceatarmol或白 藜声酉享(Resveratrol)。毒蕈碱性拮抗剂为例如阿地溴铵(Aclidinium bromide)、格隆溴铵 (Glycopyrrolate)(诸如R，R-格隆溴铵、R，S-格隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)、 氧托溴铵(Oxitropium bromide)、哌仓西平(Pirenzepine)、替仓西平(Telenzepine)、 噻托溴铵(Tiotropium bromide)、3(R)-(2_ 羟基-2，2- 二(噻吩-2-基)乙酰氧 基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物(参见W001/04118) ,3 (R) -I-苯 乙基-3-(9H-咕吨-9-羰基氧基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物或(3R) _3_[ (2S)-2-环 戊基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛 烷溴化物(参见W001/04118)；或季铵盐(诸如[2-((S)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁 唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)_铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯 基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟 基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3，4_ 二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-铵盐、 [2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3，4_ 二氯-苄基氧基)-乙 基]-二甲基-铵盐、[2-(4_氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡离子为例如氯 离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根)。在本 发明一个方面，毒蕈碱性拮抗剂为阿地溴铵、格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵、 R，S-格隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S, S-格隆溴铵)、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平或噻托溴 铵。在本发明另一个方面，毒蕈碱性拮抗剂为格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵、R，S-格 隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)或噻托溴铵。在另一个方面，毒蕈碱性拮抗剂为(R)-1-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) _2_苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷(参见W02008/075005)； 其中抗衡离子为例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸 根、磷酸根、乙酸根、枸橼酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸 根。p38抑制剂为例如W02005/042502、681323和856553中的化合物、 AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]_3_甲基_5_(萘-2-基)_6_(吡 啶-4-基)-4(3H)_ 嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、 SC-80036、SCI0469、6-氯-5- [ [ (2S, 5R) ~4~ [ (4-氟苯基)甲基]-2，5- 二甲基-哌嗪 基] 羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745 (5_ (2，6_ 二氯苯 基)-2-(苯基硫基)-6Η-嘧啶并[1，6-b]哒嗪-6-酮)。PDE抑制剂诸如PDE4抑制剂为例如256066、阿罗茶碱(Arofylline) (3-(4-氯苯基)-3，7- 二氢-1-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、AffD 12-281 (N-(3, 5- 二 氯吡啶-4-基)-1-[(4_氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、 ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene 化合物((β R) - β -(3，4_ 二甲氧基苯 基)_1，3- 二氢-1-氧代-2Η-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(顺式-4-氰 基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、W02006098353 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5_ 二氯吡啶_4_基)(7-甲氧基螺[1，3_苯并 二氧杂环戊烯-2，1，-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS号为185406-34-2)、Pfizer化合物(2-(3， 4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)_吡 啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[ [2-羟 基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司 特(Ibudilast)、IC 485,KF 31334.KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特(Lirimilast) ([2-(2，4_ 二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、Merck化 合物(N-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-l，8-二氮杂 萘-3-甲酰胺),Oglemilast (N- (3，5- 二氯吡啶_4_基)_4_ ( 二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰 基)氨基])-二苯并呋喃-1-甲酰胺),0N06126,0RG 20241 (4- (3,4- 二甲氧基苯基)-N-羟 基)噻唑-2-甲脉)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可碱(Pentoxifylline) (3，7- 二氢-3，7- 二甲基-1- (5-氧代己基)-)-IH-嘌呤_2，6- 二酮)、Pfizer化合物 (5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK 500，001、吡拉米司特(Piclamilast) (3-(环戊基氧 基)-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(TO2006026754)、罗氟司 特(Roflumilast) (3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲 酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5- 二氯-1-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹 啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(Tetomilast) (6- [2- (3，4- 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(Tof imi last) (9-环戊基-7-乙基-6，9-二氢-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4_c] 1，2，4-三唑并[4， 3-a]吡啶)、TPI 1100,UCB 101333-3 (N，2-二环丙基-6-(六氢-IH-氮杂草-1-基)-5-甲 基-嘧啶-4-胺)、V-11294A (Napp)、VM554/VM565 (心福苷(Vernalis))或扎达维林 (Zardaverine) (6_ [4_ ( 二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3 (2Η)-哒嗪酮)。
PDE5抑制剂为例如Y-谷氨酰基[S-(2_碘苄基)半胱氨酰基]甘氨酸、他达 拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4_苯基-甲基氨 基-6-氯-2-(咪唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、 1，3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)_1，5-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_酮 或1-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。PPARy激动剂为例如卩比格列酮(Pioglitazone)、盐酸吡格列酮 (Pioglitazonehydrochloride)> ^ ^ M ^ ^ M M (Rosiglitazone Maleate)> 马 来酸罗格列酮((-)_对映异构体且游离碱)、马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍 (Metforminhydrochloride)或 Tesaglitizar0蛋白酶抑制剂为例如α 1-抗胰蛋白酶抑制剂、ΕΡΙ-ΗΝΕ4、UT-77、ZD-0892或 W02006/004532、W02005/026123、W02002/0744767 或 W02002/074751 中的化合物；或 TACE 抑制剂(例如 DPC-333、Sch-709156 或多西环素(Doxycycline))。他汀类药物为例如阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他 tT (Pravastatin)(Rosuvastatin)(Simvastgitiri)。血栓素拮抗剂为例如雷马曲班(Ramatroban)或塞曲司特(Seratrodast)。血管扩张剂为例如A-306552、安贝生坦(Ambrisentan)、Avosentan、BMS-248360、 BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦(Bosentan)、BSF_302146(安贝生坦)、 降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-related Peptide), Daglutril、达卢生坦 (Darusentan)、Fandosentan potassium、法舒地尔(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost)、 KC-12615 (Daglutril)、KC-127922AB (Daglutril)、Liposomal treprostinil, PS-433540、 西他生坦钠(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸钠(Sodium Ferulate)、TBC-IlMl (西他生 坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-[[ (4-氯-3-甲基-异噁唑_5_基) 氨基]磺酰基]_噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔(Trapidil)、Ti^prostinil diethanolamine 或 Treprostinilsodium。ENAC(上皮钠通道阻断剂)为例如阿米洛利(Amiloride)、Benzamil、氨苯喋啶 (Triamterene)、552_02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 或 AER002。所有上述及下述第二活性成分可呈溶剂化物例如水合物形式。在一个具体方面，本发明提供了药物产品，其包含第一和第二活性成分的混合物。 可选择地，所述药物产品可为例如试剂盒，其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及说明对需要其的患者同时、先后或分开给药所述制剂的任选说明书。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二 -D-扁桃酸盐，所述第二活性成分选自非留类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；CCRl 拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；ΙΚΚ2 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；ρ38抑制剂；或PDE 抑制剂；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分选自非留类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；CCRl 拮抗剂； 趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；
IKK2 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38抑制剂；或PDE 抑制剂。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为非甾类糖皮质激素受体(GR)激动剂，例如W02006/046916中披露 的化合物。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为CCRl拮抗剂，例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化 合物[诸如N-(2-{(2S)-3-[{(3R)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷_3_基}氨基]_2_羟 基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[{(3S)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯 烷-3-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4-氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苯甲 酰基)哌啶-4-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R， 5S)-l-(4-氯苄基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧 基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2幻-3-{[(35，410-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨 基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-l-(4-氯 苄基)-3_甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[ (2R，4S，5S) (4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-l-(4-氯苄 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙 酸、(2- {[ (2S) -3- {[ (2S，4R，5R) -1- (4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-l-(4-氯苄 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} -2-羟基丙基]氧基} _4_氟苯基)丙酸 甲酯、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基丙氧基)-4-氯苯基乙酰 胺、N- [2- ({2S} -3- [ (1- [4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧基)~4~羟基 苯基]乙酰胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧 基)-4_氟苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[ (1-[4_氯苄基]哌 啶-4-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-羟基苯基]丙酰胺、(2- {[ (2S) -3- {[ 1- (4-氯 苄基)哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)甲磺酸、 N-5-氯-(2- {(2S) -3- [1- {(4-氯苄基)哌啶-4-基}氨基]_2_羟基丙氧基} _4_羟基苯 基)-N’ _环丙基-脲、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苄基)哌啶_4_基}氨基]_2_羟基丙氧 基}-苯基)-N，-乙基-脲、(2S)-1-(2-乙基苯氧基)-3- [ (1-[4-氯苄基]哌啶-4-基) 氨基]丙-2-醇、(2S)-l-[2-(-羟基乙基)苯氧基]-2-甲基-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)苯甲醛、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-N-环丙基苯甲酰胺、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯、^(2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H-螺 [1，3_苯并二氧杂环戊烯_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙 酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌啶]_1，-基)_2_羟基丙 基]氧基}-4_羟基-N-甲基苯甲酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯甲酸、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙酰胺、 2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基)_2_羟基丙基]氧 基} -4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氟_1’H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4’-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- {[ (2 S) -3- (5-氟-1，H，3H-螺 [1-苯并呋喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、 N-[2- ({(2S) -3-[ (2R) -5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，3，-吡咯烷]-1，-基]-2-羟基 丙基}氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4’-哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)脲、4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-ΓΗ， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}苯甲酸、 N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-1 ’-基)-2-羟基丙基]氧 基} -4-氟苯基)脲、N- (2- {[ (2S) -2-氨基-3- (5-氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌 啶]-1，_基)丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- [ (2S) -3- (5-氯螺[苯并呋喃-2 (3H)， 4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙氧基]-苯甲醛、(α S) -5-氯-α - [ [2- (2-羟基乙基)苯氧 基]甲基]-螺[苯并呋喃-2(3Η)，4，_哌啶]-1，-乙醇、(aS)-5_氯-α-[[2-(羟基甲基) 苯氧基]甲基]-螺[苯并呋喃-2 (3Η)，4，-哌啶]-1，-乙醇、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H， 3Η-螺[1-苯并呋喃-2，4，_哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-羟基苯基)乙 酰胺、2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3Η-螺[1-苯并呋喃-2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟 基丙基]氧基}-(4_{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、5-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1-苯 并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-(4-{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、 {2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟基 丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸、2-{2_氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4 ’ -哌啶]-1’ -基)-2-羟基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸、(2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1’ _基)-2-羟基丙基]氧基} -4- {[ (3S) -3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙 酸、5-氯-2-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟 基丙基]氧基}_4-(氰基甲氧基)苯甲酸、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸、 5-氯_2-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羟基丙 基]氧基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸、N-(2-{3-[5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基]丙氧基}苯基)乙酰胺、3-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)丙酸甲酯、N-(2-{[(2S)-3-({螺 [吲哚-2，4’-哌啶]-3(1!1)-酮}-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺 或(2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙基] 氧基}-4_氟苯基)甲磺酸或它们的药用盐(例如上述盐(诸如盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸 盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐))]、BX471 ((2R)-1-[ [2-[(氨基羰基)氨 基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)或CCX634。在另一个方面，CCRl拮抗剂为N-{2-[((2S)-3-{[l_(4-氯苄基)哌 啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基)氧基]-4_羟基苯基}乙酰胺或 2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟 基丙基]氧基}-4_[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸或它们的药用盐(例如盐 酸盐、硫酸盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐)。例如呈苯甲酸盐形式的 N- {2- [ ((2S) -3-{[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} _2_羟基-2-甲基丙基)氧基]_4_羟 基苯基}乙酰胺或呈游离酸形式的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲 基丙酸。 在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁 桃酸盐，所述第二活性成分为趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)，例如656933 (N-(2-溴 苯基)-N，- (4-氰基-1Η-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994 (4- ({[ ({[ (2R) -4- (3， 4_ 二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、 CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc,MLN-3701、MLN-3897、 Τ-487(Ν-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4_氧代-3，4-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_2_基]乙 基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)或Vicriviroc。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为皮质激素，例如二丙酸阿氯米松、阿氯米松、二丙酸倍氯米松、布地 奈德、丙酸布替可特、环索奈德、丙酸氯倍他索、去异丁酰基环索奈德、二氯乙酸依替泼诺、 氟轻松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、依碳酸氯替泼诺(局部用)或糠酸莫米松。在本发明一个实施方案中，所述皮质激素选自布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替 卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松或丙酸布替可特。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为皮质激素，例如布地奈德、糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。在本发明一个实施方案中，所述皮质激素为布地奈德。布地奈德及其制备参见例 如 Arzneimittel-Forschung(1979)，29(11)，1687-1690,DE2, 323，215 和 US3, 929，768。目
前可得到的布地奈德制剂以商品名“Entocort ’’销售。
在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸盐，所述第二活性成分为ΙΚΚ2抑制剂，例如2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-IH-吲 哚-5-羰基]-氨基}_3-(苯基-(吡啶-2-基)-氨基)-丙酸。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的组合，所述第一活性成分为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二-D-扁桃酸盐，所述第二活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，例如阿地溴铵、格隆溴铵(诸如 R，R-格隆溴铵、R，S-格隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)、氧托溴铵、哌仑西平、 替仑西平、噻托溴铵、3(R)-(2-羟基-2，2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3_苯氧基丙 基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物(参见W001/04118)或3 (R)-1-苯乙基-3-(9Η-咕 吨-9-羰基氧基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物或(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟 基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-l-(2-苯氧基乙基)-1_氮鐺二环[2.2.2]辛烷溴化物 (参见W001/04118)；或季铵盐(诸如[2-((S)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基 甲基]_ 二甲基-(3-苯氧基-丙基)_铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁 唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟 基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3，4_ 二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-铵盐、 [2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3，4_二氯-苄基氧基)-乙 基]-二甲基-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡离子为例如氯 离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为氧托溴铵或噻托溴铵。在本发明一个方面，所述毒蕈碱受体拮抗剂为长效毒蕈碱受体拮抗剂即活性持续 大于12小时的毒蕈碱受体拮抗剂。长效毒蕈碱受体拮抗剂的实例包括噻托溴铵。 在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐 (诸如二 -D-扁桃酸盐)，所述第二活性成分为噻托溴铵。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为噻托溴铵。
在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐 (诸如二-D-扁桃酸盐)，所述第二活性成分为格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵、R，S-格隆 溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟 基-2-氧 代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -氨基丙酰胺或其药用盐(诸 如二 -D-扁桃酸盐)，所述第二活性成分为(R)-I- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡离子为例如氯 离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸盐，所述第二活性成分为Ρ38抑制剂，例如W02005/042502,681323和856553中的化 合物、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]_3_甲基_5_(萘-2-基)_6_(吡 啶-4-基)-4 (3H)-嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、 SC-80036、SCI0469、6-氯-5- [ [ (2S, 5R) ~4~ [ (4-氟苯基)甲基]-2，5- 二甲基-哌嗪 基] 羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745 (5_ (2，6_ 二氯苯 基)-2-(苯基硫基)-6Η-嘧啶并[1，6-b]哒嗪-6-酮)。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二 -D-扁桃酸盐，所述第二活性成分为PDE抑制剂，诸如PDE4抑制剂，例如256066、阿罗 茶碱(3-(4_ 氯苯基)-3，7_ 二氢-1-丙基-IH-嘌呤-2，6-二酮)、AWD 12-281 (N-(3， 5- 二氯吡啶-4-基)-1-[ (4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α -氧代-IH-吲哚_3_乙酰胺)、 ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Caigene)、Celgene 化合物((β R) - β - (3，4- 二甲氧基苯 基)_1，3- 二氢-1-氧代-2Η-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(顺式-4-氰基-4-[3-(环 戊基氧基)-4_ 甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、W02006098353 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5_ 二氯吡啶_4_基)(7-甲氧基螺[1，3_苯并二氧杂环戊 烯-2，1，-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS 号为 185406-34-2)、Pfizer 化合物(2-(3，4-二 氟苯氧基)-5_氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)-吡 啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4- [ [2-羟 基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异 丁司特、IC 485、KF 31334、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特([2-(2，4-二氯苯甲 酰基)-6_[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、Merck化合物(N-环丙基-1， 4-二氢-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-l，8-二氮杂萘-3-甲酰胺)、 Oglemilast (N- (3，5- 二氯吡啶_4_基)_4_ (二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])-二苯并呋喃-1-甲酰胺)、0N06126、0RG 20241 (4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基)噻唑-2-甲 脒)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可碱(3，7- 二氢-3，7- 二甲基-1-(5-氧 代己基)_)-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、Pfizer化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯 甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK500, 001、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、 PLX-369 (W02006026754)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶 _4_ 基)_4_ (二 氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5-二氯- 1-氧化-吡啶-4-基)-8_甲氧 基-2-(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、 替托司特(6-[2-(3，4_ 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(9-环 戊基-7-乙基_6，9-二氢-3-(噻吩-2-基)-5!1-吡唑并[3，4_c] 1，2，4-三唑并[4，3_a] 批啶)、TPI 1100、UCB101333-3(N，2- 二环丙基-6-(六氢-IH-氮杂草-1-基)_5_ 甲 基-嘧啶-4-胺)、V-11294A (Napp)、VM554/VM565 (心福苷)或扎达维林(6-[4-( 二氟甲 氧基)-3-甲氧基苯基]-3 (2H)-哒嗪酮)；或PDE5抑制剂，例如Y -谷氨酰基[S-(2-碘苄 基)半胱氨酰基]甘氨酸、他达拉非、伐地那非、西地那非、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(咪 唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1，3- 二甲 基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)_1，5-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮或1-环 戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}。
在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸盐，所述第二活性成分为PDE4抑制剂，例如256066、阿罗茶碱(3-(4-氯苯基)-3，7-二 氢-1-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮),AffD 12-281 (N- (3，5- 二氯吡啶 _4_ 基)[ (4-氟苯基) 甲基]-5-羟基-α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004 (Bayer)、CDC_801 (Calgene)、 Celgene化合物((β R) - β - (3，4- 二甲氧基苯基)-1，3- 二氢-1-氧代-2Η-异吲哚-2-丙 酰胺)、西洛司特(顺式-4-氰基_4-[3-(环戊基氧基)-4_甲氧基苯基]-环己烷羧 酸)、W02006098353 (KyowaHakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5- 二氯吡 啶-4-基)-1-(7-甲氧基螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1’ -环戊烷]-4-基)乙酮(CAS 号为 185406-34-2)、Pfizer 化合物(2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式 _4_[ (2-羟 基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)_吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2_(3， 4-二氟苯氧基)-5_氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己 基]-吡唆-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特、IC 485、KF 31334、Kff-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特([2_(2，4_ 二氯苯甲酰基)_6_[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋 喃-3-基])-脲)、Merck化合物(N-环丙基-1，4- 二氢-4-氧代-I- [3-(吡啶-3-基乙炔 基)苯基]-)-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺)、0glemilast (N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)_4_ ( 二 氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])_ 二苯并呋喃_ 1 _甲酰胺)、0N06126、0RG20241(4-(3, 4-二甲氧基苯基)-N-羟基)噻唑-2-甲脒)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮 可可碱(3，7_ 二氢-3，7-二甲基-l-(5-氧代己基)-)-1Η-嘌呤-2，6-二酮)、Pfizer 化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]_2-(硫杂环 己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK500，001、吡拉米司特(3_(环戊基氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(TO2006026754)、罗氟 司特(3_(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5- 二氯-1-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰 胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(6-[2_(3，4_ 二乙氧基苯 基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(9-环戊基-7-乙基-6，9- 二氢-3-(噻 吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4-c]l，2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI 1100、UCB101333_3 (N， 2- 二环丙基_6-(六氢-IH-氮杂草-1-基)-5-甲基-嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、 VM554/VM565(心福苷)或扎达维林(6_[4_( 二氟甲氧基)_3_甲氧基苯基]_3 (2H)-哒嗪 酮)。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2 ，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸盐， 所述第二活性成分为PDE4抑制剂，例如AWD12-281 (N-(3，5- 二氯吡啶_4_基)-1_[(4_氟 苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)或罗氟司特。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为罗氟司特。本发明药物产品中的第一活性成分和第二活性成分可同时(simultaneously)、先 后(sequentially)或分开(separately)给药以治疗呼吸系统疾病。“同时”是指各活性成 分呈混合物形式，或它们可在同一吸入器的分开腔室中。“先后”是指各活性成分按任意顺 序给药，其中给药一种活性成分后，立即给药另一种活性成分。如果各活性成分分开给药， 则各活性成分仍然具有期望的效果，但当以该方式给药时，各活性成分的给药间隔一般小 于4小时，优选小于2小时，更优选小于30分钟，最优选小于10分钟，例如小于10分钟但 不是给药一种活性成分后立即给药另一种活性成分。本发明活性成分可通过口服或肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内或关节内)方式使 用常规系统剂型(诸如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、乳剂和无菌 注射水性或油性溶液剂或混悬剂)来给药。所述活性成分可按溶液剂、混悬剂、气雾剂和干 粉制剂形式经由口服给药而递送至肺和/或气道。这些剂型通常将包含一种或多种药用 成分，其可选自例如辅料、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节 齐U、表面活性剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。如本领域技术人员将理解的那样，给药所述活性 成分的最适当方法取决于多种因素。在另一个实施方案中，第一和第二活性成分经由单一药物组合物给药(即第一 和第二活性成分呈混合物形式)。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含第一活性 成分和第二活性成分的混合物，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β _氨基丙酰胺二 -D-扁桃酸盐，所述第二活性成分如上定义。所述药物组合物还任 选包含药用辅料、稀释剂或载体。本发明药物组合物可如下制备将第一活性成分与第二活性成分及药用辅料、稀释剂或载体混合。因此，本发明另一个方面提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将 第一活性成分和第二活性成分及药用辅料、稀释剂或载体混合。应理解的是，根据本发明给药的每种活性成分的治疗剂量将随所使用的具体活性 成分、给药活性成分的模式和待治疗的病症或障碍而变化。在本发明一个实施方案中，第一活性成分经由吸入给药。当经由吸入给药时，第 一活性成分(即N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2， 3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐形式、溶剂化 物形式或盐的溶剂化物形式)的剂量一般将为如下范围0.1微克(yg)至5000yg、0.1 至 1000 μ g、0. 1 M 500 μ g、0. 1 M 100 μ g、0. 1 至 50 μ g、0. 1 至 5 μ g、5 至 5000 μ g、5 至 1000 μ g、5 M 500μ g>5 M ΙΟΟ μ g、5 M 50μ g>5 M IOygUO M 5000 μ gUO M 1000 μ g、 10 至 500 μ g、10 至 100 μ g、10 至 50 μ g、20 至 5000 μ g、20 至 1000 μ g、20 至 500 μ g、20 至 100 μ g、20 至 50 μ g、50 至 5000 μ g、50 至 1000 μ g、50 至 500 μ g、50 至 100 μ g、100 至 5000yg、100至IOOOyg或100至500yg。所述剂量一般将每天以1至4次给药，优选为 每天一次或两次，最优选为每天一次。在本发明一个实施方案中，第二活性成分经由吸入给药。当经由吸入给药时，第 二活性成分的剂量一般将为如下范围0. 1微克(μ g)至5000 μ g、0. 1至1000 μ g、0. 1至 500 μ g、0. 1 M 100 μ g、0. 1 至 50 μ g、0. 1 至 5 μ g、5 至 5000 μ g、5 至 1000 μ g、5 至 500 μ g、5 至 100 μ g、5 至 50 μ g、5 至 10 μ g、10 至 5000 μ g、10 至 1000 μ g、10 至 500 μ g、10 至 100 μ g、 10 至 50 μ g、20 至 5000 μ g、20 至 1000 μ g、20 至 500 μ g、20 至 100 μ g、20 至 50 μ g、50 至 5000 μ g、50 至 1000 μ g、50 至 500 μ g、50 至 100 μ g、100 至 5000 μ g、100 至 1000 μ g 或 100 至500 μ g。所述剂量一般将每天以1至4次给药，优选为每天一次或两次，最优选为每天一 次。在另一个实施方案中，本发明提供了药物产品，其中第一活性成分与第二活性成 分的摩尔比为1 1000至1000 1，诸如1 100至100 1，例如1 50至50 1，例 如 1 20 至 20 1。在一个实施方案中，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成 分的组合，所述第一活性成分如上定义，所述第二活性成分如上定义，其中将每种活性成分 配制成用于吸入给药。在该实施方案的另一个方面，所述药物产品呈药物组合物形式，其包 含第一和第二活性成分的混合物，及将所述组合物配制成用于吸入给药。本发明活性成分优选以溶液剂、混悬剂、气雾剂或干粉(诸如附聚或有序的混合 物)制剂形式经由口服吸入给药而递送至肺和/或气道。例如，计量剂量吸入器装置可用 于给药活性成分，其分散在适合的推进剂中且具有或不具有其它赋形剂(诸如乙醇)、表面 活性剂、润滑剂、抗氧化剂或稳定剂。适合的推进剂包括烃推进剂、氯氟碳推进剂或氢氟烷 (例如七氟烷)推进剂或任意上述推进剂的混合物，所述推进剂例如在加压计量剂量吸入 器(PMDI)中。优选的推进剂是P134a和P227，它们各自可单独使用或与其它推进剂和/或 表面活性剂和/或其它赋形剂联用。还可使用呈单位剂量或多剂量制剂形式的雾化水性混 悬剂或优选为溶液剂，其具有或不具有适合的PH和/或张力调节剂。用于递送干粉的合适 装置是 Turbuhaler 。本发明药物产品可例如如下给药经由吸入器给药，所述吸入器在其分开的腔室中具有第一和第二活性成分，从而当给药时使各活性成分在吸入器的吸嘴中或在患者的口 中或既在吸入器的吸嘴中又在患者的口中混合(用于同时使用)；或当第一和第二活性成 分在分开的吸入器中时，经由分开的吸入器给药(用于分开使用或先后使用)；或当将吸入 器提供给患者时，第一和第二活性成分在吸入器中呈混合物形式(用于同时使用)。干粉吸入器可用于给药单独或与药用载体(诸如乳糖)组合的活性成分，在后一 情况下，活性成分与药用载体(诸如乳糖)的组合呈微细分散的粉末形式或有序的混合物 形式。干粉吸入器可为单剂量或多剂量且可使用干粉或含有粉末的胶囊。计量剂量吸 入器、雾化器和干粉吸入器装置是公知的且多种这些装置是可得到 的。本发明组合可用于治疗呼吸道疾病，诸如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管 哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括由阿司匹 林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度 的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性 支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾 病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗法 和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺 血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况 相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎； 常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普 通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。因此，本发明还提供了在治疗中同时、先后或分开使用的本发明药物产品。本发明还提供了本发明药物产品在制备用于治疗呼吸系统疾病尤其是慢性阻塞 性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺 病)的药物中的用途。本发明还提供了治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括对需要其的患者同时、 先后或分开给药(a)治疗有效剂量的上述第一活性成分；及(b)治疗有效剂量的上述第二活性成分。在另一个方面，本发明提供了上述药物产品、试剂盒或组合物在治疗呼吸系统疾 病尤其是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘； 例如慢性阻塞性肺病)中的用途。在本说明书上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非有相反的具体说明。术语 “治疗的”和“治疗地”应相应地解释。预防被认为与对以下患者的治疗特别相关，所述患者 患有所述病症或障碍的先前发作或被视为面临所述病症或障碍的增加风险。面临发展成具 体病症或障碍风险的患者通常包括具有所述病症或障碍家族史的那些患者或通过遗传学 测试或筛选被确定为特别易于发展成所述病症或障碍的那些患者。在另一个方面，本发明提供了 N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β-氨基丙酰胺的盐，其中所述盐为与选自以下的酸形成的盐萘-2-磺酸、马尿酸、硫酸、4-甲基苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、马来酸和糖精。本发明上述盐可用于治疗呼吸道疾病，诸如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气 管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括由阿司 匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重 度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染 性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关 疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗 法和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症； 肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情 况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻 炎；常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包 括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感 因此，本发明还提供了用于治疗的本发明上述盐。本发明还提供了本发明上述盐在制备用于治疗呼吸系统疾病尤其是慢性阻塞性 肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺病) 的药物中的用途。在本说明书上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非有相反的具体说明。术语 “治疗的”和“治疗地”应相应地解释。预防被认为与对以下患者的治疗特别相关，所述患者患有所述病症或障碍的先前 发作或被视为面临所述病症或障碍的增加风险。面临发展成具体病症或障碍风险的患者通 常包括具有所述病症或障碍家族史的那些患者或通过遗传学测试或筛选被确定为特别易 于发展成所述病症或障碍的那些患者。本发明还提供了治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降 低炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)风险的方法，所述方法包括对需 要其的患者给药治疗有效量的本发明上述盐。就上述治疗用途而言，所给药的剂量当然将随所使用的化合物、给药模式、所期望 的治疗和所适应的障碍而变化。例如，本发明上述盐的每天剂量当吸入时可为每千克体重 0. 05微克(μ g/kg)至每千克体重100微克(μ g/kg)。可选择地，如果本发明盐口服给药， 则本发明化合物的每天剂量可为每千克体重0.01微克(μ g/kg)至每千克体重100毫克 (mg/kg)。本发明上述盐可单独使用，但通常将以药物组合物形式给药，其中本发明上述盐 (活性成分)与药用辅料、稀释剂或载体混合。选择和制备合适药物制剂的常规操作参见 例如 “Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesigns”，Μ. Ε. Aulton, Churchill Livingstone,1988。基于给药模式，药物组合物包含的活性成分将为例如0. 05至99% w(重量百分 比)，诸如0. 05至80 % w,例如0. 10至70 % w,诸如0. 10至50 % w，其中所有重量百分比基 于总组合物。本发明还提供了药物组合物，其包含上述盐及药用辅料、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将本发明上述盐与 药用辅料、稀释剂或载体混合。本发明药物组合物可通过以下形式局部给药(例如给药至皮肤或给药至肺和 /或气道)例如乳膏剂、溶液剂、混悬液、七氟烷(HFA)气雾剂或干粉制剂(例如在称为 Turbuhaler 的吸入器装置中的制剂)；或通过以下形式全身给药例如口服给药的片剂、 胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂；或通过以下形式肠胃外给药溶液 剂或混悬剂；或通过以 下形式直肠给药栓剂；或经皮给药。本发明上述盐的干粉制剂或加压HFA气雾剂可通过口服吸入或经鼻吸入来给药。 就吸入而言，盐应是微细分散的。微细分散的盐具有例如小于10 μ m的质量中位直径且可 混悬在有分散剂辅助的推进剂混合物中，所述分散剂为诸如C8-C2tl脂肪酸或其盐(例如油 酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化表面活性剂、聚乙氧基化表面活性剂或其它药用分散剂。本发明上述盐还可通过干粉吸入器给药。吸入器可为单剂量吸入器或多剂量吸入 器且可为由呼吸驱动的干粉吸入器。一种可能性是将微细分散的本发明上述盐与载体物质混合，所述载体物质为例如 单糖、二糖、多糖、糖醇或其它多元醇。合适的载体为例如糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松 三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，微细分散的盐可用其它物质 包衣。还可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，其中每个胶囊含有所需剂量的活性成分。另一种可能性是将微细分散的粉末加工成球，所述球在吸入过程中破裂。可将该 球化粉末装填到多剂量吸入器(例如称为Turbuhaler 的那种吸入器)的药物贮库中，其中 给药单元对所需剂量进行计量，然后所述剂量被患者吸入。带有或不带有载体物质的活性 成分用该系统递送至患者。本发明上述盐还可与用于治疗一种或多种上述病症的其它化合物组合给药。因此，本发明还涉及组合疗法，其中本发明上述盐或包含本发明盐的药物组合物 或制剂与用于治疗一种或多种上述病症的其它治疗剂同时或先后给药，或本发明上述盐或 包含本发明盐的药物组合物或制剂与用于治疗一种或多种上述病症的其它治疗剂一起呈 组合制剂形式。在另一个方面，本发明提供了中间体N_[(苄基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基) 乙基]-β -氨基丙酸二环己基铵
O
V
Γ 丁 O^^^N^^^S
I
ο^ο ^N-[(苄基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]_β -氨基丙酸盐为制备N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐的重要中间体且N-[(苄基氧 基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]氨基丙酸的二环己基铵盐是结晶的。这允许在 过程中进行简便和有效的中间纯化。
具体实施方式
一般制备方法除非另有说明，起始物质可商购得到，所有溶剂和商购试剂为实验室级并按原样 使用，且如果需要，则反应在惰性气体(诸如氮气)气氛下进行。所给出的温度是指所使用 的温度，除非另有说明为内部温度。环境温度是指17至28°C。除非另有说明，溶液通过减 压(真空)蒸发例如使用Btichi Rotavapor 旋转蒸发器来浓缩。使用涂覆有硅胶(粒度<63μπι;孔隙率60A;表面积约500m2/g)的铝板或玻璃 板进行薄层色谱(TLC)且使用荧光(UV254)指示器。洗脱后，通过照射UV254或用适当的指 示剂(诸如碘(预吸附在硅胶上)、高锰酸钾水溶液或硝酸铵铈(IV)水溶液)显影对板进 行观察。指示剂制品的实例可参见“ExperimentalOrganic Chemistry preparative and Microscale" 2nd Ed. (Harwood, L. ，Moody, C. and Percy, J.)，WileyBlackwell, 1998。分析性HPLC使用如下仪器进行=Waters XBridge C8 3. 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 % 三氟乙酸水溶液、乙腈/0. 甲酸水溶液、乙腈/0. 乙酸铵水溶液或乙腈/0. 氨水 梯度洗脱)；Waters XBridge C18 3· 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 %氨水梯度洗脱)；Waters Symmetry C183. 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 %三氟乙酸水溶液梯度洗脱)；Waters Sunfire C8 3·5μπι柱(用乙腈/0. 三氟乙酸水溶液梯度洗脱)；或Phenomenex Gemini C18 3ym 柱(用乙腈/0. 三氟乙酸水溶液梯度洗脱)。洗脱峰的UV光谱使用Agilant Π00 系统 上的二极管阵列来测量。硅胶(粒度< 63 μ m ；孔隙率6θΑ;表面积约500m2/g)中压液相色谱(MPLC)使用 预装填的 Biotage FLASH 柱或等同柱例如 Thomson SINGLE StEP 、Biotage Isolute 、 Teledyne Isco RediS印 或Silicycle UltraPure硅胶柱在推荐的溶剂流速和样品载量 下进行。馏分纯度通过TLC或分析性HPLC来确定。制备性HPLC 使用 Phenomenex Gemini C18 5μπι柱、Waters Sunfire C18 5ym 柱、Waters XBridge C8 5 μ m柱或Waters XTerra 5 μ m来进行，除非另有说明，使用乙 腈/0. 1-0. 2%三氟乙酸水溶液、乙腈/0. 1-0. 2%乙酸铵水溶液或乙腈/0. 1-0. 2%氨水作 为洗脱剂。馏分根据UV光谱(波长为诸如220或254nm)检测来收集。馏分纯度通过TLC 或分析性HPLC来确定。1H 匪R 光谱在 Varian UnityInova 500MHz、400MHz 或 300MHz 仪器或 Bruker DPX 300 (300MHz)上记录。使用氯仿_d的中心峰(⑶Cl3 ； δ H7. 27ppm)、二甲基亚砜_d6的中心 峰(d6-DMS0 ； δ η2· 50ppm)或甲醇_d4的中心峰(CD3OD ； δ Η3· 31ppm)或四甲基甲硅烷的内标 (TMS ； δ H0. OOppm)作为基准。质谱在分析性 HPLC-Agilent MSD (+ve 和 _ve APCI 和 / 或电 喷雾(例如多模式))上记录。XPRD在PANalytical CubiX PRO仪器上进行，其中配置为θ - θ，扫描范围为2° 至40° 2 θ，暴露时间为100秒，增量为0.02°。X射线由在45kV和40mA下操作的铜制长小焦点管产生。铜X射线的波长为1.5418A。数据在零背景容器上收集，将约2mg化合物置于所述容器上。所述容器由单晶硅制成，所述单晶硅沿非衍射平面切割，然后在光学平面精 制机上抛光。在该平面上入射的X射线被布拉格(Bragg)消光所抵销。差示扫描量热法(DSC)热解曲线使用具有铝盘和带孔盖的TA QlOOODifferential Scanning Calorimeter来测量。样品重量为0. 3至5mg。操作在如下条件下进行氮气流 速为50ml/min且所研究的温度为25至300°C，其中升温恒速为每分钟10°C。所有其它操作使用标准实验室技术来进行，例如参见“Exper imentalOrgani c Chemistry :Preparative and Microscale，，2n Ed. (Harwood,L. ,Moody, C. and Percy, J·), WileyBlackwell,1998。在制备中使用的缩写或术语具有以下含义SCX 用磺酸吸附剂进行的固相萃取HPLC 高效液相色谱DMF :N，N-二甲基甲酰胺THF:四氢呋喃NMP =N-甲基吡咯烷酮HATU :0_ (7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸盐TFA:三氟乙酸TBME 叔丁基(甲基)醚IMS:工业含甲醇酒精CBZ:羰基氧基苄基制备1N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]_N_ (2_ {[2_ (4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢 _1， 3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-三氟乙酸盐
权利要求
1. 一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐，所述第二活性成分选自 非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂； 抗氧化剂； CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2拮抗剂；DPl拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2抑制剂；COX抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MPO抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；P38抑制剂；PDE抑制剂；PPAR γ激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)； 条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-[1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；或(R)-l-[(2-甲基-卩比啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。
2.权利要求1的药物产品，其中所述第一活性成分呈盐形式，所述盐为盐酸盐、氢溴酸 盐(诸如二氢溴酸盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸 盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯 磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、 甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸 盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺 酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1，2-二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟 基乙基磺酸盐)、均三甲苯-2-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、2，5- 二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、 L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、均三甲苯磺酸盐(均三 甲苯-2-磺酸盐)、萘磺酸盐(萘-2-磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐)、甲酸盐、 谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯 磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2，2’ - 二羟基_1，1’ - 二萘基甲烷_3，3’ - 二羧 酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。
3.权利要求1的药物产品，其中所述第一活性成分呈盐形式，所述盐为二-D-扁桃酸Τττ . ο
4.权利要求1、2或3的药物产品，其中所述第二活性成分选自 非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；IKK2抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；P38抑制剂；或PDE抑制剂；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷X ；或(R)-l-[(2-甲基-卩比啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。
5.一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐，所述第二活性成分为噻托溴铵。
6.一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐，所述第二活性成分为格隆溴铵。
7.—种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢_1，3_苯 并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐，所述第二活性成分为 (R)-I- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-(哌啶基)-丙酰基氧基)氮 鐺-二环[2. 2. 2]辛烷，其中抗衡离子为氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯 磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富 马酸根或琥珀酸根。
8.权利要求1至7中任一项的产品在治疗中的用途。
9.权利要求1至7中任一项的产品在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病。
11.治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括对需要其的患者同时、先后或分开给药(a)治疗有效剂量的第一活性成分，其为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β-氨基丙酰胺或其盐；和(b)治疗有效剂量的第二活性成分，其为非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗 氧化剂；CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2拮抗剂；DPl拮 抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2抑制剂；COX抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮 抗剂；MPO抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38抑制剂；PDE抑制剂；PPARY激动剂；蛋白酶抑制 剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；条件 是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基 甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪_3_基 氨甲酰基甲基)"I"氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧 基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯 基)-环庚烷羰基氧基]"I"(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷X ； (R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基 氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶_3_基 氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-1_K2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰 基)-甲基]-3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示 药用一元酸或多元酸的阴离子。
12.—种试剂盒，其包含第一活性成分的制剂，所述第一活性成分在权利要求1中定义，第二活性成分的制剂，所述第二活性成分在权利要求1中定义，及任选的说明书，其说明对需要其的患者同时、先后或分开给药所述制剂。
13.一种药物组合物，其包含第一活性成分和第二活性成分的混合物，所述第一活性成 分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯 并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐，所述第二活性成分选自非甾类 糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗氧化剂；CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮 抗剂)；皮质激素；CRTh2拮抗剂；DPl拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2抑制剂；COX抑 制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MPO抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38抑制剂；PDE 抑制剂；PPARy激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC 阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R)-3-(1-苯基-环庚烷 羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯 基-环庚烷羰基氧基)"I"(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-[l-(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基](异噁唑_3_基氨甲 酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡 啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰 基)-甲基]-3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯 基-环庚烷羰基氧基)"I"(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；或 (R)-1-[ (2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。
14.呈药用盐形式的N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺，其中所述盐 为与选自以下的酸形成的盐萘-2-磺酸、马尿酸、硫酸、4-甲基苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、 苯磺酸、甲磺酸、马来酸和糖精。
15.一种药物组合物，其包含权利要求14的盐及药用辅料、稀释剂或载体。
16.权利要求14的盐，其用于治疗。
17.权利要求16的盐在制备用于治疗呼吸系统疾病特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻 炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺病)的药物中的用 途。
18.权利要求17的用途，其中所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气 肿或支气管炎。
19.治疗呼吸系统疾病或病症或降低呼吸系统疾病或病症风险的方法，所述方法包括 对需要其的患者给药治疗有效量的权利要求14的盐。
20.中间体N-[(苄基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]氨基丙酸二环己基铵
全文摘要
本发明提供了药物产品、试剂盒或组合物，所述药物产品、试剂盒或组合物包含第一活性成分，其为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-氨基丙酰胺或其盐，及选自以下的第二活性成分非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂、抗氧化剂、CCR1拮抗剂、趋化因子拮抗剂(非CCR1拮抗剂)、皮质激素、CRTh2拮抗剂、DP1拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶诱导剂、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、毒蕈碱性拮抗剂、p38抑制剂、PDE抑制剂、PPARγ激动剂、蛋白酶抑制剂、他汀类药物、血栓素拮抗剂、血管扩张剂或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；其在治疗呼吸系统疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘)中的用途；及N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-氨基丙酰胺的一些盐及可用于制备该药物活性物质及其盐的中间体。
文档编号A61P11/06GK102131505SQ200980132494
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月20日
发明者亚历山大.汉弗莱斯, 凯瑟琳.E.威利, 安德鲁.J.沃茨, 斯蒂芬.康诺利, 阿德里安.费希尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及两种或更多种药物活性物质的用于治疗呼吸系统疾病(例如慢性阻 塞性肺病(COPD)或哮喘)的组合、N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺的一 些盐及可用于制备该药物活性物质及其盐的中间体。
背景技术：
肺的主要功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原和致 癌物在内的环境。源于生活方式选择和遗传组成相互作用的宿主因素影响对上述暴露的响 应。肺损伤或肺感染可导致很多种呼吸系统疾病。多种这些疾病具有很大的公共卫生重要 性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺病、肺癌、结核 病、纤维化、尘肺、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常见的呼吸系统疾病是哮喘。一般将哮喘定义为气道炎性病症，其临床症状由 间歇性气流阻塞引起。其临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽。其是一种慢性能力丧失性病 症且患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家人口中有15%的儿童和5%的成 人患有哮喘。因此，治疗应旨在控制症状，从而使正常的生活成为可能同时为治疗根本性炎 症提供基础。COPD是表示一大类可干扰正常呼吸的肺病的术语。现行的临床指南将COPD定义 为以不完全可逆的气流受限为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗 粒和气体的异常炎性响应相关。上述颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸 烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；上述症状源于多种细胞组 成(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病 症是慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎是支气管的长期炎症，这引起粘液生成增加及其它变化。患者的症 状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎可引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和阻 塞、呼吸困难和能力丧失。肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末端的慢性肺病。肺丧失其弹性，因此肺的 这些区域变大。这些变大的区域困住陈旧的气体且不能使其与新鲜的空气有效交换。这导 致呼吸困难且可导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。用于治疗呼吸系统疾病的治疗剂包括皮质激素。皮质激素(也称为糖皮质类固醇 或糖皮质激素)是强效的抗炎剂。尽管不清楚皮质激素的确切作用机理，但皮质激素治疗 的最终结果是，炎症细胞进入支气管粘膜下层的数目、活性和运动性是降低的，这使气道反 应性降低。皮质激素还可减少支气管上皮层脱落、降低血管渗透性和减少粘液分泌。尽管 皮质激素治疗可产生重要的益处，但这些药物的功效经常远远不能令人满意，特别是在治 疗COPD中。而且，尽管使用留类可实现治疗效果，但期望的是，能够以低剂量使用留类以使可与常规给药相关的不良副作用的发生和严重性最小化。最近的研究还已突出了在患有呼 吸系统疾病的患者中出现留类耐药性的问题。例如，已发现患有哮喘的吸烟者对短期吸入 性皮质激素疗法是不敏感的，但吸烟者和非吸烟者之间的响应差异在吸入高剂量皮质激素 的情况下似乎是减小的(Tomlinson et al.，Thorax 2005 ；60 :282_287)。用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗剂是支气管扩张剂。支气管扩张剂可通过松 弛支气管平滑肌、减少气道阻塞、降低肺充气过度和减少呼吸短促来用于缓解呼吸系统疾 病的症状。临床使用的支气管扩张剂类型包括β 2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱受体拮抗 剂和甲基黄嘌呤。支气管扩张剂主要用于缓解症状，但它们不被认为可改变呼吸系统疾病 的自然历史。N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1， 3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺及其二-D-扁桃酸盐、二氢溴酸 盐和二(三氟乙酸盐)是0 2肾上腺素受体激动剂且参见？07682007/004861。与对肾上 腺素能α ID、肾上腺素能β 1和多巴胺D2的活性相比，所述化合物及其盐就激动β 2肾上 腺素受体而言显示出至少5倍的选择性。包含02肾上腺素受体激动剂和皮质激素的组合产品是可得到的。一种上述 产品是布地奈德(budesonide)和富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)的组合(由 AstraZeneca销售且商品名为Symbicort )，已证实其可有效控制哮喘和COPD且改善很多 患者的生活质量。鉴于呼吸系统疾病(诸如哮喘和C0PD)的复杂性，任意一种调节剂可令人满意地 单独治疗呼吸系统疾病是不可能的。此外，尽管使用β 2肾上腺素受体激动剂和皮质激素的 组合治疗带来了显著的患者益处，但在医药上仍然需要用于呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD 的新疗法，特别是具有疾病调节潜力的疗法。
发明内容
因此，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述 第一活性成分为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2， 3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐，所述第二活 性成分选自非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗氧化剂；CCRl 拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2 拮抗剂；DPl 拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2 抑制剂；COX 抑制剂；脂氧合酶抑制剂；
白三烯受体拮抗剂；MPO 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38 抑制剂；PDE 抑制剂；PPAR Y 激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物(Statin)；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。上述放弃的化合物描述在W02008/059245和PCT/SE2009/050525中。本发明药物产品包含第一活性成分和第二活性成分且其可包含第三活性成分。第三活性成分可选自所列的第二活性成分，但通常可具有不同的作用机理。因此，例如第二 活性成分可为毒蕈碱性拮抗剂且第三活性成分可为非留类糖皮质激素受体激动剂、皮质激 素、CCRl拮抗剂或PDE4抑制剂。在一个具体方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成 分的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其 盐，所述第二活性成分选自非留类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；
抗氧化剂；CCRl 拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2 拮抗剂；DPl 拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2 抑制剂；COX 抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MPO 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38 抑制剂；PDE 抑制剂；PPAR Y 激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)。第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基_2_氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐且可呈 溶剂化物(诸如水合物)形式。在本发明另一个方面，N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺的合 适盐为例如盐酸盐、氢溴酸盐(诸如二氢溴酸盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺 酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油 酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、 苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1， 5- 二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5_磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1，2- 二磺酸盐或乙-1-(磺 酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、均三甲苯-2-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、 2，5- 二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、 丙二酸盐、均三甲苯磺酸盐(均三甲苯-2-磺酸盐)、萘磺酸盐(萘-2-磺酸盐)、樟脑磺酸 盐(樟脑-10-磺酸盐)、甲酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨 基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2，2’_ 二羟基-1， 1’ - 二萘基甲烷-3，3’ - 二羧酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。在本发明另一个方面，N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)_ β-氨基丙酰胺的 合适盐为例如盐酸盐、氢溴酸盐(诸如二氢溴酸盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、 富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、 烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸 盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5- 二磺 酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1，2- 二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺 酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、均三甲苯-2-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、2，5- 二 氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、已二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸 盐、均三甲苯磺酸盐(均三甲苯-2-磺酸盐)、萘磺酸盐(萘-2-磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟 脑-10-磺酸盐)、甲酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基) 乙 酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2，2’_ 二羟基-1，1’-二 萘基甲烷_3，3’ - 二羧酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其中第一活性成分为N-环己 基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -氨基丙酰胺二 -D-扁桃酸盐。第一和第二活性成分可同时给药(经由单一药物制剂给药{即所述活性成分呈混 合物形式}或经由分开的药物制剂给药)或经由分开的药物制剂先后给药或经由分开的药 物制剂分开给药。非留类糖皮质激素受体(GR)激动剂为例如W02006/046916中披露的化合物。抗氧化剂为例如别嘌醇(Allopurinol)、厄多司坦(Erdosteine)、甘露醇、N-乙酰 基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酰胺 或烟酸(Niacin)。CCRl拮抗剂为例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化合物或其药用
盐(诸如盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐)、 BX471((2R)-l-[[2-[(氨基羰基)氨基]_4_氯苯氧基]乙酰基]_4_[ (4-氟苯基)甲 基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)或CCX634。此外，CCRl拮抗剂为例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化合 物[诸如N-(2-{(2S)-3-[{(3R)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷_3_基}氨基]_2_羟 基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[{(3S)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯 烷-3-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苯甲 酰基)哌啶-4-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R， 5S)-l-(4-氯苄基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧 基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2幻-3-{[(35，41 )-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨 基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-l-(4-氯 苄基)-3_甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[ (2R，4S，5S) (4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-l-(4-氯苄 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2- {[ (2S) -3- {[ (2S，4R，5R)-1-(4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-l-(4-氯苄 基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} -2-羟基丙基]氧基} ~4~氟苯基)丙酸 甲酯、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基丙氧基)-4-氯苯基乙酰 胺、N- [2- ({2S} -3- [ (1- [4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧基)~4~羟基 苯基]乙酰胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧 基)-4_氟苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌 啶-4-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-羟基苯基]丙酰胺、(2- {[ (2S) -3- {[ 1- (4-氯 苄基)哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)甲磺酸、 N-5-氯-(2- {(2S) -3- [1- {(4-氯苄基)哌啶-4-基}氨基]_2_羟基丙氧基} _4_羟基苯 基)-N’ -环丙基-脲、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苄基)哌啶_4_基}氨基]_2_羟基丙氧 基}-苯基)-N，-乙基-脲、(2S)-l-(2-乙基苯氧基)-3-[(1-[4-氯苄基]哌啶-4-基) 氨基]丙-2-醇、(2S)-l-[2-(-羟基乙基)苯氧基]-2-甲基-3-[(l-[4-氯苄基]哌 啶-4-基)氨基]丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)苯甲醛、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-N-环丙基苯甲酰胺、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯、^(2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H-螺 [1，3_苯并二氧杂环戊烯_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙 酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌啶]_1，-基)_2_羟基丙 基]氧基}-4_羟基-N-甲基苯甲酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯甲酸、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙酰胺、 2-{[2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基)_2_羟基丙基]氧 基} -4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氟_1’H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4’-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- {[ (2S) -3- (5-氟-1，H，3H-螺 [1-苯并呋喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、 N-[2- ({(2S) -3-[ (2R) -5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，3，-吡咯烷]-1，-基]-2-羟基 丙基}氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4 ’-哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)脲、4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-ΓΗ， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}苯甲酸、 N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-1 ’-基)-2-羟基丙基]氧 基} -4-氟苯基)脲、N- (2- {[ (2S) -2-氨基-3- (5-氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌 啶]-1，_基)丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- [ (2S) -3- (5-氯螺[苯并呋喃-2 (3H)， 4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙氧基]-苯甲醛、(α S) -5-氯-α -[ [2- (2-羟基乙基)苯氧 基]甲基]-螺[苯并呋喃-2(3Η)，4，_哌啶]-1，-乙醇、(aS)-5_氯-α-[[2_(羟基甲基) 苯氧基]甲基]-螺[苯并呋喃-2 (3Η)，4，-哌啶]-1，-乙醇、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4，_哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-羟基苯基)乙 酰胺、2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟 基丙基]氧基}-(4_{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯 并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-(4-{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、 {2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟基 丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸、2-{2_氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸、(2-氯-5-{[(25)-3-(5- 氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1’ _基)-2-羟基丙基]氧基} -4- {[ (3S) -3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙 酸、5-氯-2-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟 基丙基]氧基}_4-(氰基甲氧基)苯甲酸、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸、 5-氯_2-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羟基丙 基]氧基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸、N-(2-{3-[5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基]丙氧基}苯基)乙酰胺、3-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_苯并呋 喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_氟苯基)丙酸甲酯、N-(2-{[(2S)-3-({螺 [吲哚-2，4’-哌啶]-3(1!1)-酮}-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺 或(2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙基] 氧基}-4_氟苯基)甲磺酸或它们的药用盐(例如上述盐(诸如盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸 盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐))]、BX471 ((2R)-1-[ [2-[(氨基羰基)氨 基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)或CCX634。此外，CCRl拮抗剂为例如N-{2-[((2S)-3-{[l_(4-氯苄基)哌啶_4_基]氨 基}-2_羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见W02003/051839)或 2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羟 基丙基]氧基}_4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸(参见PCT公开文本 W02008/010765)或它们的药用盐(例如盐酸盐、硫酸盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐 或琥珀酸盐)。趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)为例如656933(N-(2-溴苯基)-N，_(4_氰 基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗 啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、Cyan0VirinN、 E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc、MLN-3701、MLN-3897、Τ-487 (Ν-{1-[3_(4-乙 氧基苯基)-4_氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲 基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)或Vicriviroc。皮质激素为例如二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)、阿氯米松、二 丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、环索奈德(Ciclesonide)、丙酸氯倍他索(Clobetasolpropionate)、去 异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替泼诺(Etiprednol dicloacetate)、氟轻松(Fluocinolone acetonide)、糠酸氟替卡松(Fluticasone Furoate)、丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)、依碳酸氯替拨诺(Loteprednoletabonate)(局部用)或糠酸莫米松(Mometasone furoate)。CRTh2 拮抗剂为例如 W02004/106302 或 W02005/018529 中的化合物。DPl 拮抗剂为例如 L888839 或 MK0525。组蛋白脱乙酰酶诱导剂为例如ADC4022、氨茶碱(Aminophylline)、甲基黄嘌呤 (Methylxanthine)或茶碱(Theophylline)。
IKK2抑制剂为例如2- {[2- (2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-IH-吲哚_5_羰基]-氨 基}-3-(苯基-(吡啶-2-基)-氨基)-丙酸。COX抑制剂为例如塞来考昔(Celecoxib)、双氯芬酸钠(Diclofenacsodium)、 依托度酸(Etodolac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚美辛(Indomethacin)、尼美舒利 (Nimesulide)、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞考昔钠(Parecoxib sodium)、 Piceatannol、吡罗昔康(Piroxicam)、罗非考昔(Rofecoxib)或伐地考昔(Valdecoxib)。脂氧合酶抑制剂为例如Ajulemic acid、达布非酮(Darbufelone)、甲磺酸达布非 if (Darbufelone mesilate)、赖氛酸右布洛芬(一7_K合物)(Dexibuprofenlysine (monohyd rate)) > Etalocib sodium、Licofelone、林那司牛寺(Linazolast)、氣蔡中白林(Lonapalene) > 马索罗酚(Masoprocol)、MN-OOU 替泊沙林(Tepoxalin), UCB-35440、Veliflapon, ZD-2138、ZD-4007 或齐留通(Zileuton) ((士)-1-(1-苯并[b]噻吩 _2_ 基乙基)-1-羟基 脲)。白三烯受体拮抗剂为例如阿鲁司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast) (CGP45715A)、孟鲁司特(Montelukast)、孟鲁斯特钠(Montelukast sodium)、 昂唑司特(Ontazolast)、普仑司特(Pranlukast)、普仑司特水合物(一钠盐) (Pranlukasthydrate (mono Na salt))、维鲁司特(Verlukast) (MK-679)或扎鲁司特 (Zafirlukast)。MPO抑制剂为例如异羟肟酸衍生物(N- (4-氯-2-甲基-苯基)~4~苯 基-4-[[(4-(丙-2-基)苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺hPiceatarmol或白 藜声酉享(Resveratrol)。毒蕈碱性拮抗剂为例如阿地溴铵(Aclidinium bromide)、格隆溴铵 (Glycopyrrolate)(诸如R，R-格隆溴铵、R，S-格隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)、 氧托溴铵(Oxitropium bromide)、哌仓西平(Pirenzepine)、替仓西平(Telenzepine)、 噻托溴铵(Tiotropium bromide)、3(R)-(2_ 羟基-2，2- 二(噻吩-2-基)乙酰氧 基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物(参见W001/04118) ,3 (R) -I-苯 乙基-3-(9H-咕吨-9-羰基氧基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物或(3R) _3_[ (2S)-2-环 戊基-2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛 烷溴化物(参见W001/04118)；或季铵盐(诸如[2-((S)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁 唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)_铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯 基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟 基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3，4_ 二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-铵盐、 [2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3，4_ 二氯-苄基氧基)-乙 基]-二甲基-铵盐、[2-(4_氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡离子为例如氯 离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根)。在本 发明一个方面，毒蕈碱性拮抗剂为阿地溴铵、格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵、 R，S-格隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S, S-格隆溴铵)、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平或噻托溴 铵。在本发明另一个方面，毒蕈碱性拮抗剂为格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵、R，S-格 隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)或噻托溴铵。在另一个方面，毒蕈碱性拮抗剂为(R)-1-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) _2_苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷(参见W02008/075005)； 其中抗衡离子为例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸 根、磷酸根、乙酸根、枸橼酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸 根。p38抑制剂为例如W02005/042502、681323和856553中的化合物、 AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]_3_甲基_5_(萘-2-基)_6_(吡 啶-4-基)-4(3H)_ 嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、 SC-80036、SCI0469、6-氯-5- [ [ (2S, 5R) ~4~ [ (4-氟苯基)甲基]-2，5- 二甲基-哌嗪 基] 羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745 (5_ (2，6_ 二氯苯 基)-2-(苯基硫基)-6Η-嘧啶并[1，6-b]哒嗪-6-酮)。PDE抑制剂诸如PDE4抑制剂为例如256066、阿罗茶碱(Arofylline) (3-(4-氯苯基)-3，7- 二氢-1-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、AffD 12-281 (N-(3, 5- 二 氯吡啶-4-基)-1-[(4_氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、 ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene 化合物((β R) - β -(3，4_ 二甲氧基苯 基)_1，3- 二氢-1-氧代-2Η-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(顺式-4-氰 基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、W02006098353 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5_ 二氯吡啶_4_基)(7-甲氧基螺[1，3_苯并 二氧杂环戊烯-2，1，-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS号为185406-34-2)、Pfizer化合物(2-(3， 4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)_吡 啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[ [2-羟 基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司 特(Ibudilast)、IC 485,KF 31334.KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特(Lirimilast) ([2-(2，4_ 二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、Merck化 合物(N-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-l，8-二氮杂 萘-3-甲酰胺),Oglemilast (N- (3，5- 二氯吡啶_4_基)_4_ ( 二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰 基)氨基])-二苯并呋喃-1-甲酰胺),0N06126,0RG 20241 (4- (3,4- 二甲氧基苯基)-N-羟 基)噻唑-2-甲脉)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可碱(Pentoxifylline) (3，7- 二氢-3，7- 二甲基-1- (5-氧代己基)-)-IH-嘌呤_2，6- 二酮)、Pfizer化合物 (5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK 500，001、吡拉米司特(Piclamilast) (3-(环戊基氧 基)-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(TO2006026754)、罗氟司 特(Roflumilast) (3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲 酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5- 二氯-1-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹 啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(Tetomilast) (6- [2- (3，4- 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(Tof imi last) (9-环戊基-7-乙基-6，9-二氢-3-(噻吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4_c] 1，2，4-三唑并[4， 3-a]吡啶)、TPI 1100,UCB 101333-3 (N，2-二环丙基-6-(六氢-IH-氮杂草-1-基)-5-甲 基-嘧啶-4-胺)、V-11294A (Napp)、VM554/VM565 (心福苷(Vernalis))或扎达维林 (Zardaverine) (6_ [4_ ( 二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3 (2Η)-哒嗪酮)。
PDE5抑制剂为例如Y-谷氨酰基[S-(2_碘苄基)半胱氨酰基]甘氨酸、他达 拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4_苯基-甲基氨 基-6-氯-2-(咪唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、 1，3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)_1，5-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_酮 或1-环戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。PPARy激动剂为例如卩比格列酮(Pioglitazone)、盐酸吡格列酮 (Pioglitazonehydrochloride)> ^ ^ M ^ ^ M M (Rosiglitazone Maleate)> 马 来酸罗格列酮((-)_对映异构体且游离碱)、马来酸罗格列酮/盐酸二甲双胍 (Metforminhydrochloride)或 Tesaglitizar0蛋白酶抑制剂为例如α 1-抗胰蛋白酶抑制剂、ΕΡΙ-ΗΝΕ4、UT-77、ZD-0892或 W02006/004532、W02005/026123、W02002/0744767 或 W02002/074751 中的化合物；或 TACE 抑制剂(例如 DPC-333、Sch-709156 或多西环素(Doxycycline))。他汀类药物为例如阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他 tT (Pravastatin)(Rosuvastatin)(Simvastgitiri)。血栓素拮抗剂为例如雷马曲班(Ramatroban)或塞曲司特(Seratrodast)。血管扩张剂为例如A-306552、安贝生坦(Ambrisentan)、Avosentan、BMS-248360、 BMS-346567、BMS-465149、BMS-509701、波生坦(Bosentan)、BSF_302146(安贝生坦)、 降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-related Peptide), Daglutril、达卢生坦 (Darusentan)、Fandosentan potassium、法舒地尔(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost)、 KC-12615 (Daglutril)、KC-127922AB (Daglutril)、Liposomal treprostinil, PS-433540、 西他生坦钠(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸钠(Sodium Ferulate)、TBC-IlMl (西他生 坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基-4，6-二甲基苯基)-3-[[ (4-氯-3-甲基-异噁唑_5_基) 氨基]磺酰基]_噻吩-2-甲酰胺)、TBC-3711、曲匹地尔(Trapidil)、Ti^prostinil diethanolamine 或 Treprostinilsodium。ENAC(上皮钠通道阻断剂)为例如阿米洛利(Amiloride)、Benzamil、氨苯喋啶 (Triamterene)、552_02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 或 AER002。所有上述及下述第二活性成分可呈溶剂化物例如水合物形式。在一个具体方面，本发明提供了药物产品，其包含第一和第二活性成分的混合物。 可选择地，所述药物产品可为例如试剂盒，其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及说明对需要其的患者同时、先后或分开给药所述制剂的任选说明书。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二 -D-扁桃酸盐，所述第二活性成分选自非留类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；CCRl 拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；ΙΚΚ2 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；ρ38抑制剂；或PDE 抑制剂；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-[l_(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧 基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分选自非留类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；CCRl 拮抗剂； 趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；
IKK2 抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38抑制剂；或PDE 抑制剂。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为非甾类糖皮质激素受体(GR)激动剂，例如W02006/046916中披露 的化合物。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为CCRl拮抗剂，例如W02001/062728或W02001/098273中披露的化 合物[诸如N-(2-{(2S)-3-[{(3R)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯烷_3_基}氨基]_2_羟 基丙氧基}-4_氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[{(3S)-l-[(4-氯苯基)甲基]吡咯 烷-3-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4-氟苯基)乙酰胺、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苯甲 酰基)哌啶-4-基}氨基]-2-羟基丙氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺、(2-{[(2S)-3-{[(2R， 5S)-l-(4-氯苄基)-2，5_ 二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧 基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2幻-3-{[(35，410-1-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-4-基]氨 基}-2-羟基-2-甲基丙基]氧基}-4-氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(3R，4R)-l-(4-氯 苄基)-3_甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[ (2R，4S，5S) (4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2R，4R，5S)-l-(4-氯苄 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙 酸、(2- {[ (2S) -3- {[ (2S，4R，5R) -1- (4-氯苄基)-2，5- 二甲基哌啶-4-基]氨基} -2-羟 基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、(2-{[(2S)-3-{[(2S，4S，5R)-l-(4-氯苄 基)-2，5-二甲基哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)乙酸、 (2- {[ (2S) -3- {[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} -2-羟基丙基]氧基} _4_氟苯基)丙酸 甲酯、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基丙氧基)-4-氯苯基乙酰 胺、N- [2- ({2S} -3- [ (1- [4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧基)~4~羟基 苯基]乙酰胺、N-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基-2-甲基丙氧 基)-4_氟苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-[5-氯-[2-({2S}-3-[ (1-[4_氯苄基]哌 啶-4-基)氨基]-2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-羟基苯基]丙酰胺、(2- {[ (2S) -3- {[ 1- (4-氯 苄基)哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基]氧基}-4_氟苯基)甲磺酸、 N-5-氯-(2- {(2S) -3- [1- {(4-氯苄基)哌啶-4-基}氨基]_2_羟基丙氧基} _4_羟基苯 基)-N’ _环丙基-脲、N-(2-{(2S)-3-[l-{(4-氯苄基)哌啶_4_基}氨基]_2_羟基丙氧 基}-苯基)-N，-乙基-脲、(2S)-1-(2-乙基苯氧基)-3- [ (1-[4-氯苄基]哌啶-4-基) 氨基]丙-2-醇、(2S)-l-[2-(-羟基乙基)苯氧基]-2-甲基-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]丙-2-醇、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶_4_基)氨基]_2_羟 基-2-甲基丙氧基)苯甲醛、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-N-环丙基苯甲酰胺、2-({2S}-3-[(l-[4-氯苄基]哌啶-4-基)氨基]_2_羟基 丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯、^(2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H-螺 [1，3_苯并二氧杂环戊烯_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙 酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌啶]_1，-基)_2_羟基丙 基]氧基}-4_羟基-N-甲基苯甲酰胺、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯甲酸、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)乙酰胺、 2-{[(2幻-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基)_2_羟基丙基]氧 基} -4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氟_1’H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4’-哌 啶]-1，_基)-2-羟基丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- {[ (2 S) -3- (5-氟-1，H，3H-螺 [1-苯并呋喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺、 N-[2- ({(2S) -3-[ (2R) -5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，3，-吡咯烷]-1，-基]-2-羟基 丙基}氧基)-4_羟基苯基]乙酰胺、N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4’-哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4_羟基苯基)脲、4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-ΓΗ， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}苯甲酸、 N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4’-哌啶]-1 ’-基)-2-羟基丙基]氧 基} -4-氟苯基)脲、N- (2- {[ (2S) -2-氨基-3- (5-氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌 啶]-1，_基)丙基]氧基} -4-羟基苯基)乙酰胺、2- [ (2S) -3- (5-氯螺[苯并呋喃-2 (3H)， 4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙氧基]-苯甲醛、(α S) -5-氯-α - [ [2- (2-羟基乙基)苯氧 基]甲基]-螺[苯并呋喃-2(3Η)，4，_哌啶]-1，-乙醇、(aS)-5_氯-α-[[2-(羟基甲基) 苯氧基]甲基]-螺[苯并呋喃-2 (3Η)，4，-哌啶]-1，-乙醇、N- (2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H， 3Η-螺[1-苯并呋喃-2，4，_哌啶]-1，-基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-羟基苯基)乙 酰胺、2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3Η-螺[1-苯并呋喃-2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟 基丙基]氧基}-(4_{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、5-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1-苯 并呋喃-2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-(4-{乙酰基氨基}苯氧基)乙酸、 {2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟基 丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}乙酸、2-{2_氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4 ’ -哌啶]-1’ -基)-2-羟基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸、(2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2，4，-哌 啶]-1’ _基)-2-羟基丙基]氧基} -4- {[ (3S) -3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)乙 酸、5-氯-2-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟 基丙基]氧基}_4-(氰基甲氧基)苯甲酸、2-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-5_氯-4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲酸、 5-氯_2-{[(25)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4’ -哌啶]_1’ -基)_2_ 羟基丙 基]氧基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酸、N-(2-{3-[5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃_2， 4，-哌啶]-1，-基]丙氧基}苯基)乙酰胺、3-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-氟苯基)丙酸甲酯、N-(2-{[(2S)-3-({螺 [吲哚-2，4’-哌啶]-3(1!1)-酮}-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-羟基苯基)乙酰胺 或(2- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃_2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙基] 氧基}-4_氟苯基)甲磺酸或它们的药用盐(例如上述盐(诸如盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸 盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐))]、BX471 ((2R)-1-[ [2-[(氨基羰基)氨 基]-4-氯苯氧基]乙酰基]-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)或CCX634。在另一个方面，CCRl拮抗剂为N-{2-[((2S)-3-{[l_(4-氯苄基)哌 啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基)氧基]-4_羟基苯基}乙酰胺或 2-{2-氯-5-{[(25)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2，4，-哌啶]_1，-基)_2_ 羟 基丙基]氧基}-4_[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲基丙酸或它们的药用盐(例如盐 酸盐、硫酸盐、(半)富马酸盐、苯甲酸盐、糠酸盐或琥珀酸盐)。例如呈苯甲酸盐形式的 N- {2- [ ((2S) -3-{[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} _2_羟基-2-甲基丙基)氧基]_4_羟 基苯基}乙酰胺或呈游离酸形式的2-{2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1’ H，3H-螺[1_苯并呋 喃_2，4’ -哌啶]-1’ -基)-2_羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2_甲 基丙酸。 在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁 桃酸盐，所述第二活性成分为趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)，例如656933 (N-(2-溴 苯基)-N，- (4-氰基-1Η-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994 (4- ({[ ({[ (2R) -4- (3， 4_ 二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、 CCX-915、Cyanovirin N、E-921、INCB-003284、INCB-9471、Maraviroc,MLN-3701、MLN-3897、 Τ-487(Ν-{1-[3-(4-乙氧基苯基)-4_氧代-3，4-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶_2_基]乙 基}-N-(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)或Vicriviroc。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为皮质激素，例如二丙酸阿氯米松、阿氯米松、二丙酸倍氯米松、布地 奈德、丙酸布替可特、环索奈德、丙酸氯倍他索、去异丁酰基环索奈德、二氯乙酸依替泼诺、 氟轻松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、依碳酸氯替泼诺(局部用)或糠酸莫米松。在本发明一个实施方案中，所述皮质激素选自布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替 卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松或丙酸布替可特。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为皮质激素，例如布地奈德、糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。在本发明一个实施方案中，所述皮质激素为布地奈德。布地奈德及其制备参见例 如 Arzneimittel-Forschung(1979)，29(11)，1687-1690,DE2, 323，215 和 US3, 929，768。目
前可得到的布地奈德制剂以商品名“Entocort ’’销售。
在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸盐，所述第二活性成分为ΙΚΚ2抑制剂，例如2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-IH-吲 哚-5-羰基]-氨基}_3-(苯基-(吡啶-2-基)-氨基)-丙酸。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的组合，所述第一活性成分为N-环己基-Ν3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二-D-扁桃酸盐，所述第二活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，例如阿地溴铵、格隆溴铵(诸如 R，R-格隆溴铵、R，S-格隆溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)、氧托溴铵、哌仑西平、 替仑西平、噻托溴铵、3(R)-(2-羟基-2，2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3_苯氧基丙 基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物(参见W001/04118)或3 (R)-1-苯乙基-3-(9Η-咕 吨-9-羰基氧基)-1_氮鐺二环[2. 2. 2]辛烷溴化物或(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟 基-2-(噻吩-2-基)乙酰氧基]-l-(2-苯氧基乙基)-1_氮鐺二环[2.2.2]辛烷溴化物 (参见W001/04118)；或季铵盐(诸如[2-((S)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基 甲基]_ 二甲基-(3-苯氧基-丙基)_铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁 唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵盐、[2-((R)_环己基-羟 基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3，4_ 二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-铵盐、 [2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3，4_二氯-苄基氧基)-乙 基]-二甲基-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲 基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡离子为例如氯 离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为氧托溴铵或噻托溴铵。在本发明一个方面，所述毒蕈碱受体拮抗剂为长效毒蕈碱受体拮抗剂即活性持续 大于12小时的毒蕈碱受体拮抗剂。长效毒蕈碱受体拮抗剂的实例包括噻托溴铵。 在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐 (诸如二 -D-扁桃酸盐)，所述第二活性成分为噻托溴铵。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为噻托溴铵。
在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐 (诸如二-D-扁桃酸盐)，所述第二活性成分为格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵、R，S-格隆 溴铵、S，R-格隆溴铵或S，S-格隆溴铵)。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟 基-2-氧 代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β -氨基丙酰胺或其药用盐(诸 如二 -D-扁桃酸盐)，所述第二活性成分为(R)-I- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯 基-2-(哌啶-1-基)-丙酰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷；其中抗衡离子为例如氯 离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼 酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸盐，所述第二活性成分为Ρ38抑制剂，例如W02005/042502,681323和856553中的化 合物、AMG548(2-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]_3_甲基_5_(萘-2-基)_6_(吡 啶-4-基)-4 (3H)-嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH 797804、R1503、 SC-80036、SCI0469、6-氯-5- [ [ (2S, 5R) ~4~ [ (4-氟苯基)甲基]-2，5- 二甲基-哌嗪 基] 羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺、VX702或VX745 (5_ (2，6_ 二氯苯 基)-2-(苯基硫基)-6Η-嘧啶并[1，6-b]哒嗪-6-酮)。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分 的组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟 基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺 二 -D-扁桃酸盐，所述第二活性成分为PDE抑制剂，诸如PDE4抑制剂，例如256066、阿罗 茶碱(3-(4_ 氯苯基)-3，7_ 二氢-1-丙基-IH-嘌呤-2，6-二酮)、AWD 12-281 (N-(3， 5- 二氯吡啶-4-基)-1-[ (4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α -氧代-IH-吲哚_3_乙酰胺)、 ΒΑΥ19-8004 (Bayer)、CDC-801 (Caigene)、Celgene 化合物((β R) - β - (3，4- 二甲氧基苯 基)_1，3- 二氢-1-氧代-2Η-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(顺式-4-氰基-4-[3-(环 戊基氧基)-4_ 甲氧基苯基]-环己烷羧酸)、W02006098353 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5_ 二氯吡啶_4_基)(7-甲氧基螺[1，3_苯并二氧杂环戊 烯-2，1，-环戊烷]-4-基)乙酮(CAS 号为 185406-34-2)、Pfizer 化合物(2-(3，4-二 氟苯氧基)-5_氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)-吡 啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2- (3，4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4- [ [2-羟 基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-吡啶-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异 丁司特、IC 485、KF 31334、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特([2-(2，4-二氯苯甲 酰基)-6_[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋喃-3-基])-脲)、Merck化合物(N-环丙基-1， 4-二氢-4-氧代-1-[3-(吡啶-3-基乙炔基)苯基]-)-l，8-二氮杂萘-3-甲酰胺)、 Oglemilast (N- (3，5- 二氯吡啶_4_基)_4_ (二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])-二苯并呋喃-1-甲酰胺)、0N06126、0RG 20241 (4-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基)噻唑-2-甲 脒)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可碱(3，7- 二氢-3，7- 二甲基-1-(5-氧 代己基)_)-IH-嘌呤-2，6- 二酮)、Pfizer化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯 甲酰基)氨基]环己基]-2-(硫杂环己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK500, 001、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、 PLX-369 (W02006026754)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶 _4_ 基)_4_ (二 氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5-二氯- 1-氧化-吡啶-4-基)-8_甲氧 基-2-(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、 替托司特(6-[2-(3，4_ 二乙氧基苯基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(9-环 戊基-7-乙基_6，9-二氢-3-(噻吩-2-基)-5!1-吡唑并[3，4_c] 1，2，4-三唑并[4，3_a] 批啶)、TPI 1100、UCB101333-3(N，2- 二环丙基-6-(六氢-IH-氮杂草-1-基)_5_ 甲 基-嘧啶-4-胺)、V-11294A (Napp)、VM554/VM565 (心福苷)或扎达维林(6-[4-( 二氟甲 氧基)-3-甲氧基苯基]-3 (2H)-哒嗪酮)；或PDE5抑制剂，例如Y -谷氨酰基[S-(2-碘苄 基)半胱氨酰基]甘氨酸、他达拉非、伐地那非、西地那非、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(咪 唑-1-基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(吡啶-3-基)-喹唑啉、1，3- 二甲 基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)_1，5-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮或1-环 戊基-3-乙基-6-(3-乙氧基-吡啶-4-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}。
在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃 酸盐，所述第二活性成分为PDE4抑制剂，例如256066、阿罗茶碱(3-(4-氯苯基)-3，7-二 氢-1-丙基-IH-嘌呤-2，6- 二酮),AffD 12-281 (N- (3，5- 二氯吡啶 _4_ 基)[ (4-氟苯基) 甲基]-5-羟基-α -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)、BAY19-8004 (Bayer)、CDC_801 (Calgene)、 Celgene化合物((β R) - β - (3，4- 二甲氧基苯基)-1，3- 二氢-1-氧代-2Η-异吲哚-2-丙 酰胺)、西洛司特(顺式-4-氰基_4-[3-(环戊基氧基)-4_甲氧基苯基]-环己烷羧 酸)、W02006098353 (KyowaHakko Kogyo Co. Ltd. Japan)中的化合物、2_ (3，5- 二氯吡 啶-4-基)-1-(7-甲氧基螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1’ -环戊烷]-4-基)乙酮(CAS 号为 185406-34-2)、Pfizer 化合物(2-(3，4-二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式 _4_[ (2-羟 基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)_吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer化合物(2_(3， 4-二氟苯氧基)-5_氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己 基]-吡唆-3-甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特、IC 485、KF 31334、Kff-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、利米司特([2_(2，4_ 二氯苯甲酰基)_6_[(甲基磺酰基)氧基]苯并呋 喃-3-基])-脲)、Merck化合物(N-环丙基-1，4- 二氢-4-氧代-I- [3-(吡啶-3-基乙炔 基)苯基]-)-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺)、0glemilast (N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)_4_ ( 二 氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])_ 二苯并呋喃_ 1 _甲酰胺)、0N06126、0RG20241(4-(3, 4-二甲氧基苯基)-N-羟基)噻唑-2-甲脒)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮 可可碱(3，7_ 二氢-3，7-二甲基-l-(5-氧代己基)-)-1Η-嘌呤-2，6-二酮)、Pfizer 化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]_2-(硫杂环 己烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、Pfizer UK500，001、吡拉米司特(3_(环戊基氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4_甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369(TO2006026754)、罗氟 司特(3_(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH 351591 (N-(3，5- 二氯-1-氧化-吡啶-4-基)_8_甲氧基_2_(三氟甲基)-喹啉-5-甲酰 胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(6-[2_(3，4_ 二乙氧基苯 基)-噻唑-4-基]-吡啶-2-甲酸)、妥非司特(9-环戊基-7-乙基-6，9- 二氢-3-(噻 吩-2-基)-5H-吡唑并[3，4-c]l，2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI 1100、UCB101333_3 (N， 2- 二环丙基_6-(六氢-IH-氮杂草-1-基)-5-甲基-嘧啶-4-胺)、V-11294A(Napp)、 VM554/VM565(心福苷)或扎达维林(6_[4_( 二氟甲氧基)_3_甲氧基苯基]_3 (2H)-哒嗪 酮)。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2 ，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸盐， 所述第二活性成分为PDE4抑制剂，例如AWD12-281 (N-(3，5- 二氯吡啶_4_基)-1_[(4_氟 苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺)或罗氟司特。在另一个方面，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的 组合，所述第一活性成分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-D-扁桃酸 盐，所述第二活性成分为罗氟司特。本发明药物产品中的第一活性成分和第二活性成分可同时(simultaneously)、先 后(sequentially)或分开(separately)给药以治疗呼吸系统疾病。“同时”是指各活性成 分呈混合物形式，或它们可在同一吸入器的分开腔室中。“先后”是指各活性成分按任意顺 序给药，其中给药一种活性成分后，立即给药另一种活性成分。如果各活性成分分开给药， 则各活性成分仍然具有期望的效果，但当以该方式给药时，各活性成分的给药间隔一般小 于4小时，优选小于2小时，更优选小于30分钟，最优选小于10分钟，例如小于10分钟但 不是给药一种活性成分后立即给药另一种活性成分。本发明活性成分可通过口服或肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内或关节内)方式使 用常规系统剂型(诸如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、乳剂和无菌 注射水性或油性溶液剂或混悬剂)来给药。所述活性成分可按溶液剂、混悬剂、气雾剂和干 粉制剂形式经由口服给药而递送至肺和/或气道。这些剂型通常将包含一种或多种药用 成分，其可选自例如辅料、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节 齐U、表面活性剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。如本领域技术人员将理解的那样，给药所述活性 成分的最适当方法取决于多种因素。在另一个实施方案中，第一和第二活性成分经由单一药物组合物给药(即第一 和第二活性成分呈混合物形式)。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含第一活性 成分和第二活性成分的混合物，所述第一活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β _氨基丙酰胺二 -D-扁桃酸盐，所述第二活性成分如上定义。所述药物组合物还任 选包含药用辅料、稀释剂或载体。本发明药物组合物可如下制备将第一活性成分与第二活性成分及药用辅料、稀释剂或载体混合。因此，本发明另一个方面提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将 第一活性成分和第二活性成分及药用辅料、稀释剂或载体混合。应理解的是，根据本发明给药的每种活性成分的治疗剂量将随所使用的具体活性 成分、给药活性成分的模式和待治疗的病症或障碍而变化。在本发明一个实施方案中，第一活性成分经由吸入给药。当经由吸入给药时，第 一活性成分(即N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2， 3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐形式、溶剂化 物形式或盐的溶剂化物形式)的剂量一般将为如下范围0.1微克(yg)至5000yg、0.1 至 1000 μ g、0. 1 M 500 μ g、0. 1 M 100 μ g、0. 1 至 50 μ g、0. 1 至 5 μ g、5 至 5000 μ g、5 至 1000 μ g、5 M 500μ g>5 M ΙΟΟ μ g、5 M 50μ g>5 M IOygUO M 5000 μ gUO M 1000 μ g、 10 至 500 μ g、10 至 100 μ g、10 至 50 μ g、20 至 5000 μ g、20 至 1000 μ g、20 至 500 μ g、20 至 100 μ g、20 至 50 μ g、50 至 5000 μ g、50 至 1000 μ g、50 至 500 μ g、50 至 100 μ g、100 至 5000yg、100至IOOOyg或100至500yg。所述剂量一般将每天以1至4次给药，优选为 每天一次或两次，最优选为每天一次。在本发明一个实施方案中，第二活性成分经由吸入给药。当经由吸入给药时，第 二活性成分的剂量一般将为如下范围0. 1微克(μ g)至5000 μ g、0. 1至1000 μ g、0. 1至 500 μ g、0. 1 M 100 μ g、0. 1 至 50 μ g、0. 1 至 5 μ g、5 至 5000 μ g、5 至 1000 μ g、5 至 500 μ g、5 至 100 μ g、5 至 50 μ g、5 至 10 μ g、10 至 5000 μ g、10 至 1000 μ g、10 至 500 μ g、10 至 100 μ g、 10 至 50 μ g、20 至 5000 μ g、20 至 1000 μ g、20 至 500 μ g、20 至 100 μ g、20 至 50 μ g、50 至 5000 μ g、50 至 1000 μ g、50 至 500 μ g、50 至 100 μ g、100 至 5000 μ g、100 至 1000 μ g 或 100 至500 μ g。所述剂量一般将每天以1至4次给药，优选为每天一次或两次，最优选为每天一 次。在另一个实施方案中，本发明提供了药物产品，其中第一活性成分与第二活性成 分的摩尔比为1 1000至1000 1，诸如1 100至100 1，例如1 50至50 1，例 如 1 20 至 20 1。在一个实施方案中，本发明提供了药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成 分的组合，所述第一活性成分如上定义，所述第二活性成分如上定义，其中将每种活性成分 配制成用于吸入给药。在该实施方案的另一个方面，所述药物产品呈药物组合物形式，其包 含第一和第二活性成分的混合物，及将所述组合物配制成用于吸入给药。本发明活性成分优选以溶液剂、混悬剂、气雾剂或干粉(诸如附聚或有序的混合 物)制剂形式经由口服吸入给药而递送至肺和/或气道。例如，计量剂量吸入器装置可用 于给药活性成分，其分散在适合的推进剂中且具有或不具有其它赋形剂(诸如乙醇)、表面 活性剂、润滑剂、抗氧化剂或稳定剂。适合的推进剂包括烃推进剂、氯氟碳推进剂或氢氟烷 (例如七氟烷)推进剂或任意上述推进剂的混合物，所述推进剂例如在加压计量剂量吸入 器(PMDI)中。优选的推进剂是P134a和P227，它们各自可单独使用或与其它推进剂和/或 表面活性剂和/或其它赋形剂联用。还可使用呈单位剂量或多剂量制剂形式的雾化水性混 悬剂或优选为溶液剂，其具有或不具有适合的PH和/或张力调节剂。用于递送干粉的合适 装置是 Turbuhaler 。本发明药物产品可例如如下给药经由吸入器给药，所述吸入器在其分开的腔室中具有第一和第二活性成分，从而当给药时使各活性成分在吸入器的吸嘴中或在患者的口 中或既在吸入器的吸嘴中又在患者的口中混合(用于同时使用)；或当第一和第二活性成 分在分开的吸入器中时，经由分开的吸入器给药(用于分开使用或先后使用)；或当将吸入 器提供给患者时，第一和第二活性成分在吸入器中呈混合物形式(用于同时使用)。干粉吸入器可用于给药单独或与药用载体(诸如乳糖)组合的活性成分，在后一 情况下，活性成分与药用载体(诸如乳糖)的组合呈微细分散的粉末形式或有序的混合物 形式。干粉吸入器可为单剂量或多剂量且可使用干粉或含有粉末的胶囊。计量剂量吸 入器、雾化器和干粉吸入器装置是公知的且多种这些装置是可得到 的。本发明组合可用于治疗呼吸道疾病，诸如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管 哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括由阿司匹 林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度 的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性 支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾 病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗法 和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺 血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况 相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎； 常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普 通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。因此，本发明还提供了在治疗中同时、先后或分开使用的本发明药物产品。本发明还提供了本发明药物产品在制备用于治疗呼吸系统疾病尤其是慢性阻塞 性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺 病)的药物中的用途。本发明还提供了治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括对需要其的患者同时、 先后或分开给药(a)治疗有效剂量的上述第一活性成分；及(b)治疗有效剂量的上述第二活性成分。在另一个方面，本发明提供了上述药物产品、试剂盒或组合物在治疗呼吸系统疾 病尤其是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘； 例如慢性阻塞性肺病)中的用途。在本说明书上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非有相反的具体说明。术语 “治疗的”和“治疗地”应相应地解释。预防被认为与对以下患者的治疗特别相关，所述患者 患有所述病症或障碍的先前发作或被视为面临所述病症或障碍的增加风险。面临发展成具 体病症或障碍风险的患者通常包括具有所述病症或障碍家族史的那些患者或通过遗传学 测试或筛选被确定为特别易于发展成所述病症或障碍的那些患者。在另一个方面，本发明提供了 N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β-氨基丙酰胺的盐，其中所述盐为与选自以下的酸形成的盐萘-2-磺酸、马尿酸、硫酸、4-甲基苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、苯磺酸、甲磺酸、马来酸和糖精。本发明上述盐可用于治疗呼吸道疾病，诸如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气 管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括由阿司 匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重 度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染 性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关 疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗 法和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症； 肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情 况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻 炎；常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包 括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感 因此，本发明还提供了用于治疗的本发明上述盐。本发明还提供了本发明上述盐在制备用于治疗呼吸系统疾病尤其是慢性阻塞性 肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺病) 的药物中的用途。在本说明书上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非有相反的具体说明。术语 “治疗的”和“治疗地”应相应地解释。预防被认为与对以下患者的治疗特别相关，所述患者患有所述病症或障碍的先前 发作或被视为面临所述病症或障碍的增加风险。面临发展成具体病症或障碍风险的患者通 常包括具有所述病症或障碍家族史的那些患者或通过遗传学测试或筛选被确定为特别易 于发展成所述病症或障碍的那些患者。本发明还提供了治疗炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)或降 低炎性疾病或病症(包括可逆性阻塞性气道疾病或病症)风险的方法，所述方法包括对需 要其的患者给药治疗有效量的本发明上述盐。就上述治疗用途而言，所给药的剂量当然将随所使用的化合物、给药模式、所期望 的治疗和所适应的障碍而变化。例如，本发明上述盐的每天剂量当吸入时可为每千克体重 0. 05微克(μ g/kg)至每千克体重100微克(μ g/kg)。可选择地，如果本发明盐口服给药， 则本发明化合物的每天剂量可为每千克体重0.01微克(μ g/kg)至每千克体重100毫克 (mg/kg)。本发明上述盐可单独使用，但通常将以药物组合物形式给药，其中本发明上述盐 (活性成分)与药用辅料、稀释剂或载体混合。选择和制备合适药物制剂的常规操作参见 例如 “Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesigns”，Μ. Ε. Aulton, Churchill Livingstone,1988。基于给药模式，药物组合物包含的活性成分将为例如0. 05至99% w(重量百分 比)，诸如0. 05至80 % w,例如0. 10至70 % w,诸如0. 10至50 % w，其中所有重量百分比基 于总组合物。本发明还提供了药物组合物，其包含上述盐及药用辅料、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将本发明上述盐与 药用辅料、稀释剂或载体混合。本发明药物组合物可通过以下形式局部给药(例如给药至皮肤或给药至肺和 /或气道)例如乳膏剂、溶液剂、混悬液、七氟烷(HFA)气雾剂或干粉制剂(例如在称为 Turbuhaler 的吸入器装置中的制剂)；或通过以下形式全身给药例如口服给药的片剂、 胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂；或通过以下形式肠胃外给药溶液 剂或混悬剂；或通过以 下形式直肠给药栓剂；或经皮给药。本发明上述盐的干粉制剂或加压HFA气雾剂可通过口服吸入或经鼻吸入来给药。 就吸入而言，盐应是微细分散的。微细分散的盐具有例如小于10 μ m的质量中位直径且可 混悬在有分散剂辅助的推进剂混合物中，所述分散剂为诸如C8-C2tl脂肪酸或其盐(例如油 酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化表面活性剂、聚乙氧基化表面活性剂或其它药用分散剂。本发明上述盐还可通过干粉吸入器给药。吸入器可为单剂量吸入器或多剂量吸入 器且可为由呼吸驱动的干粉吸入器。一种可能性是将微细分散的本发明上述盐与载体物质混合，所述载体物质为例如 单糖、二糖、多糖、糖醇或其它多元醇。合适的载体为例如糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松 三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，微细分散的盐可用其它物质 包衣。还可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，其中每个胶囊含有所需剂量的活性成分。另一种可能性是将微细分散的粉末加工成球，所述球在吸入过程中破裂。可将该 球化粉末装填到多剂量吸入器(例如称为Turbuhaler 的那种吸入器)的药物贮库中，其中 给药单元对所需剂量进行计量，然后所述剂量被患者吸入。带有或不带有载体物质的活性 成分用该系统递送至患者。本发明上述盐还可与用于治疗一种或多种上述病症的其它化合物组合给药。因此，本发明还涉及组合疗法，其中本发明上述盐或包含本发明盐的药物组合物 或制剂与用于治疗一种或多种上述病症的其它治疗剂同时或先后给药，或本发明上述盐或 包含本发明盐的药物组合物或制剂与用于治疗一种或多种上述病症的其它治疗剂一起呈 组合制剂形式。在另一个方面，本发明提供了中间体N_[(苄基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基) 乙基]-β -氨基丙酸二环己基铵
O
V
Γ 丁 O^^^N^^^S
I
ο^ο ^N-[(苄基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]_β -氨基丙酸盐为制备N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻 唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐的重要中间体且N-[(苄基氧 基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]氨基丙酸的二环己基铵盐是结晶的。这允许在 过程中进行简便和有效的中间纯化。
具体实施方式
一般制备方法除非另有说明，起始物质可商购得到，所有溶剂和商购试剂为实验室级并按原样 使用，且如果需要，则反应在惰性气体(诸如氮气)气氛下进行。所给出的温度是指所使用 的温度，除非另有说明为内部温度。环境温度是指17至28°C。除非另有说明，溶液通过减 压(真空)蒸发例如使用Btichi Rotavapor 旋转蒸发器来浓缩。使用涂覆有硅胶(粒度<63μπι;孔隙率60A;表面积约500m2/g)的铝板或玻璃 板进行薄层色谱(TLC)且使用荧光(UV254)指示器。洗脱后，通过照射UV254或用适当的指 示剂(诸如碘(预吸附在硅胶上)、高锰酸钾水溶液或硝酸铵铈(IV)水溶液)显影对板进 行观察。指示剂制品的实例可参见“ExperimentalOrganic Chemistry preparative and Microscale" 2nd Ed. (Harwood, L. ，Moody, C. and Percy, J.)，WileyBlackwell, 1998。分析性HPLC使用如下仪器进行=Waters XBridge C8 3. 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 % 三氟乙酸水溶液、乙腈/0. 甲酸水溶液、乙腈/0. 乙酸铵水溶液或乙腈/0. 氨水 梯度洗脱)；Waters XBridge C18 3· 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 %氨水梯度洗脱)；Waters Symmetry C183. 5 μ m柱(用乙腈/0. 1 %三氟乙酸水溶液梯度洗脱)；Waters Sunfire C8 3·5μπι柱(用乙腈/0. 三氟乙酸水溶液梯度洗脱)；或Phenomenex Gemini C18 3ym 柱(用乙腈/0. 三氟乙酸水溶液梯度洗脱)。洗脱峰的UV光谱使用Agilant Π00 系统 上的二极管阵列来测量。硅胶(粒度< 63 μ m ；孔隙率6θΑ;表面积约500m2/g)中压液相色谱(MPLC)使用 预装填的 Biotage FLASH 柱或等同柱例如 Thomson SINGLE StEP 、Biotage Isolute 、 Teledyne Isco RediS印 或Silicycle UltraPure硅胶柱在推荐的溶剂流速和样品载量 下进行。馏分纯度通过TLC或分析性HPLC来确定。制备性HPLC 使用 Phenomenex Gemini C18 5μπι柱、Waters Sunfire C18 5ym 柱、Waters XBridge C8 5 μ m柱或Waters XTerra 5 μ m来进行，除非另有说明，使用乙 腈/0. 1-0. 2%三氟乙酸水溶液、乙腈/0. 1-0. 2%乙酸铵水溶液或乙腈/0. 1-0. 2%氨水作 为洗脱剂。馏分根据UV光谱(波长为诸如220或254nm)检测来收集。馏分纯度通过TLC 或分析性HPLC来确定。1H 匪R 光谱在 Varian UnityInova 500MHz、400MHz 或 300MHz 仪器或 Bruker DPX 300 (300MHz)上记录。使用氯仿_d的中心峰(⑶Cl3 ； δ H7. 27ppm)、二甲基亚砜_d6的中心 峰(d6-DMS0 ； δ η2· 50ppm)或甲醇_d4的中心峰(CD3OD ； δ Η3· 31ppm)或四甲基甲硅烷的内标 (TMS ； δ H0. OOppm)作为基准。质谱在分析性 HPLC-Agilent MSD (+ve 和 _ve APCI 和 / 或电 喷雾(例如多模式))上记录。XPRD在PANalytical CubiX PRO仪器上进行，其中配置为θ - θ，扫描范围为2° 至40° 2 θ，暴露时间为100秒，增量为0.02°。X射线由在45kV和40mA下操作的铜制长小焦点管产生。铜X射线的波长为1.5418A。数据在零背景容器上收集，将约2mg化合物置于所述容器上。所述容器由单晶硅制成，所述单晶硅沿非衍射平面切割，然后在光学平面精 制机上抛光。在该平面上入射的X射线被布拉格(Bragg)消光所抵销。差示扫描量热法(DSC)热解曲线使用具有铝盘和带孔盖的TA QlOOODifferential Scanning Calorimeter来测量。样品重量为0. 3至5mg。操作在如下条件下进行氮气流 速为50ml/min且所研究的温度为25至300°C，其中升温恒速为每分钟10°C。所有其它操作使用标准实验室技术来进行，例如参见“Exper imentalOrgani c Chemistry :Preparative and Microscale，，2n Ed. (Harwood,L. ,Moody, C. and Percy, J·), WileyBlackwell,1998。在制备中使用的缩写或术语具有以下含义SCX 用磺酸吸附剂进行的固相萃取HPLC 高效液相色谱DMF :N，N-二甲基甲酰胺THF:四氢呋喃NMP =N-甲基吡咯烷酮HATU :0_ (7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸盐TFA:三氟乙酸TBME 叔丁基(甲基)醚IMS:工业含甲醇酒精CBZ:羰基氧基苄基制备1N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]_N_ (2_ {[2_ (4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢 _1， 3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺二-三氟乙酸盐
权利要求
1. 一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐，所述第二活性成分选自 非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂； 抗氧化剂； CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2拮抗剂；DPl拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2抑制剂；COX抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MPO抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；P38抑制剂；PDE抑制剂；PPAR γ激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)； 条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-[1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；或(R)-l-[(2-甲基-卩比啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。
2.权利要求1的药物产品，其中所述第一活性成分呈盐形式，所述盐为盐酸盐、氢溴酸 盐(诸如二氢溴酸盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸 盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯 磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、 甲酸盐、羟乙酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸 盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺 酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1，2-二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙磺酸盐(2-羟 基乙基磺酸盐)、均三甲苯-2-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、2，5- 二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、 L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、均三甲苯磺酸盐(均三 甲苯-2-磺酸盐)、萘磺酸盐(萘-2-磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐)、甲酸盐、 谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯 磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2，2’ - 二羟基_1，1’ - 二萘基甲烷_3，3’ - 二羧 酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。
3.权利要求1的药物产品，其中所述第一活性成分呈盐形式，所述盐为二-D-扁桃酸Τττ . ο
4.权利要求1、2或3的药物产品，其中所述第二活性成分选自 非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；IKK2抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；P38抑制剂；或PDE抑制剂；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷 X ；(R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷X ；或(R)-l-[(2-甲基-卩比啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。
5.一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐，所述第二活性成分为噻托溴铵。
6.一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并 噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐，所述第二活性成分为格隆溴铵。
7.—种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为 N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-Ν42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢_1，3_苯 并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其药用盐，所述第二活性成分为 (R)-I- [2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-(哌啶基)-丙酰基氧基)氮 鐺-二环[2. 2. 2]辛烷，其中抗衡离子为氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯 磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、枸橼酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富 马酸根或琥珀酸根。
8.权利要求1至7中任一项的产品在治疗中的用途。
9.权利要求1至7中任一项的产品在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病。
11.治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括对需要其的患者同时、先后或分开给药(a)治疗有效剂量的第一活性成分，其为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙 基]-N42-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙 基)-β-氨基丙酰胺或其盐；和(b)治疗有效剂量的第二活性成分，其为非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗 氧化剂；CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮抗剂)；皮质激素；CRTh2拮抗剂；DPl拮 抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2抑制剂；COX抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮 抗剂；MPO抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38抑制剂；PDE抑制剂；PPARY激动剂；蛋白酶抑制 剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；条件 是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基 甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(哒嗪_3_基 氨甲酰基甲基)"I"氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧 基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯 基)-环庚烷羰基氧基]"I"(异噁唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环 [2. 2. 2]辛烷X ； (R)-1-[ (5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)_甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基 氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶_3_基 氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X;或(R)-1_K2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰 基)-甲基]-3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示 药用一元酸或多元酸的阴离子。
12.—种试剂盒，其包含第一活性成分的制剂，所述第一活性成分在权利要求1中定义，第二活性成分的制剂，所述第二活性成分在权利要求1中定义，及任选的说明书，其说明对需要其的患者同时、先后或分开给药所述制剂。
13.一种药物组合物，其包含第一活性成分和第二活性成分的混合物，所述第一活性成 分为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯 并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或其盐，所述第二活性成分选自非甾类 糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；抗氧化剂；CCRl拮抗剂；趋化因子拮抗剂(非CCRl拮 抗剂)；皮质激素；CRTh2拮抗剂；DPl拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶诱导剂；IKK2抑制剂；COX抑 制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MPO抑制剂；毒蕈碱性拮抗剂；p38抑制剂；PDE 抑制剂；PPARy激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；血栓素拮抗剂；血管扩张剂；或ENAC 阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；条件是所述毒蕈碱性拮抗剂不为(R)-3-(1-苯基-环庚烷 羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯 基-环庚烷羰基氧基)"I"(哒嗪-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3- [1- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二 环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-[l-(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基](异噁唑_3_基氨甲 酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡 啶-2-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰 基)-甲基]-3- (1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯 基-环庚烷羰基氧基)"I"(吡啶-3-基氨甲酰基甲基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；或 (R)-1-[ (2-甲基-吡啶-4-基氨甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮 鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示药用一元酸或多元酸的阴离子。
14.呈药用盐形式的N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-{[2-(4-羟基-2-氧 代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺，其中所述盐 为与选自以下的酸形成的盐萘-2-磺酸、马尿酸、硫酸、4-甲基苯磺酸、萘-1，5- 二磺酸、 苯磺酸、甲磺酸、马来酸和糖精。
15.一种药物组合物，其包含权利要求14的盐及药用辅料、稀释剂或载体。
16.权利要求14的盐，其用于治疗。
17.权利要求16的盐在制备用于治疗呼吸系统疾病特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻 炎、肺气肿或支气管炎(诸如慢性阻塞性肺病或哮喘；例如慢性阻塞性肺病)的药物中的用 途。
18.权利要求17的用途，其中所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气 肿或支气管炎。
19.治疗呼吸系统疾病或病症或降低呼吸系统疾病或病症风险的方法，所述方法包括 对需要其的患者给药治疗有效量的权利要求14的盐。
20.中间体N-[(苄基氧基)羰基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]氨基丙酸二环己基铵
全文摘要
本发明提供了药物产品、试剂盒或组合物，所述药物产品、试剂盒或组合物包含第一活性成分，其为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-氨基丙酰胺或其盐，及选自以下的第二活性成分非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂、抗氧化剂、CCR1拮抗剂、趋化因子拮抗剂(非CCR1拮抗剂)、皮质激素、CRTh2拮抗剂、DP1拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶诱导剂、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、毒蕈碱性拮抗剂、p38抑制剂、PDE抑制剂、PPARγ激动剂、蛋白酶抑制剂、他汀类药物、血栓素拮抗剂、血管扩张剂或ENAC阻断剂(上皮钠通道阻断剂)；其在治疗呼吸系统疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘)中的用途；及N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-氨基丙酰胺的一些盐及可用于制备该药物活性物质及其盐的中间体。
文档编号A61P11/06GK102131505SQ200980132494
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月18日 优先权日2008年6月20日
发明者亚历山大.汉弗莱斯, 凯瑟琳.E.威利, 安德鲁.J.沃茨, 斯蒂芬.康诺利, 阿德里安.费希尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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