新型表鬼臼毒素的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺、烷基-脲或烷基-磺酰胺衍生物、其制备方...的制作方法
专利名称：新型表鬼臼毒素的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺、烷基-脲或烷基-磺酰胺衍生物、其制备方 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及在4-位被任选经取代的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺或烷基-磺酰 胺或烷基-脲链取代的新型鬼白毒素(podophyllotoxin)衍生物、其制备方法及其作为药 物，特别地作为抗癌剂的用途。
背景技术：
本发明的化合物衍生自鬼臼霉素，鬼臼霉素是一种已知作为治疗癌症的治疗剂 的天然木脂素(Iignane)。其它合成衍生物，例如依托泊苷或替尼泊苷，属于治疗剂库 (therapeutic arsenal)的一部分，特别是用于治疗小细胞肺癌。这些不同化合物通过抑制 拓扑异构酶II的催化剂活性起作用。因此，在4’ -脱甲基鬼白毒素主链的4 β -位的烷基胺取代代表精胺或亚精胺烷基 酰胺单元，或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基酰胺单元。同样地，该取代代表精胺或亚精 胺烷基-磺酰胺单元，或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基磺酰胺单元。进一步，该取代代 表精胺或亚精胺烷基脲单元，或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基脲单元。已知4'-脱甲基表鬼臼毒素衍生物是2-拓扑异构酶抑制剂。它们的细胞毒 素和抗肿瘤活性特别地采用依托泊苷，TOP 53 (Drugs of the Future 1996，21，1136)， GL 331(Medicinal Research Reviews,1997,17,367)禾口 NK 611 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1996，38，217和Ml)进行显示和揭示。已经描述了具有在鬼臼毒素的4 β -位 直接连接苄胺类型胺链的化合物(J.Med. Chem. 1991，34，3346)。专利申请FR 2 810 321公 开了用于治疗癌症的氨基甲酸酯-或硫代氨基甲酸酯-型鬼臼毒素衍生物。也已经描述了 4β-位为酰胺的化合物(US 6 566 393 ；Acta Pharmaceutica Sinica(Yaoxue Xuebao)， 1993,28,422 ；Acta Chem. Scand. 1993,47,1190 ；Anti-Cancer Drug Design 2001,16, 305)。已经描述了在 4β-位为脲的化合物(Heterocycles 1994,39, (1),361 J. Med. Chem. 2002，45，2294)。专利EP 0 876 374公开了使鬼臼毒素脱甲基化的方法，其容易地得到4’-脱甲基 表鬼白毒素，4’ -脱甲基表鬼白毒素是制备依托泊苷和替尼泊苷的合成中间体。国际申请WO 03/0拟876公开了具有抗癌活性的鬼臼毒素的4 3-4”-[{2”-苯甲 酰基取代的}苯胺基]衍生物。提供更有效治疗的需要促进了对具有不同作用机制的新分子的寻找，因此这种分 子靶向目前治疗效果不好或不能治疗的肿瘤类型，并且避免了耐药性的问题。这些新产物的获得也使得开发包括共同治疗的试验设计，其对于某些肿瘤更为有 效。本发明的新化合物提供了克服该问题的方式。在专利申请WO 2005/100363中描述的化合物具有在鬼臼霉素单元的4 β-位的乙酰胺结构部分，所述结构部分连接胺或多胺链。我们合成了具有烷基酰胺、脲或磺酰胺结构 部分的其它衍生物，并证实了其细胞毒素和抗癌活性。
发明内容
本发明涉及通式1的化合物
权利要求
1.通式1的化合物
2.根据权利要求1的通式1的化合物，其特征在于R= H。
3.根据权利要求1或2的通式1的化合物，其特征在于当R= H和A = CO(CH2)n时， Rl和R2不同时为H，其中η = 2、3或4。
4.根据权利要求1至3中任意项的通式1的化合物，其特征在于m= 3或4，p = 3或 4，和 q = 3。
5.根据权利要求1至4中任意项的通式1的化合物，其特征在于其选自下述化合物 化合物1 :3- (2- 二甲基氨基乙基氨基)-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丙酰胺，化合物2 4- (2- 二甲基氨基乙基氨基)-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丁酰胺，化合物3 :3-[(2_ 二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物4 4-[(2- 二甲基氨基乙基)_甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物5 :3- 二甲基氨基-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3_d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-丙酰胺，化合物6 :4- 二甲基氨基-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8， 8a，9-六氢呋喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3_d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-丁酰胺，化合物7 5- 二甲基氨基戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6， 8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2, 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯_5_基]-酰胺，化合物8 3- (2- 二乙基氨基乙基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丙酰胺，化合物9 :4-(- 二乙基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丁酰胺，化合物10 :3-(2- 二乙基氨基丙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丙酰胺，化合物11 :4-(2- 二乙基氨基丙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丁酰胺，化合物12 3- (2-氨基乙基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙 酰胺，化合物13 3- (3-氨基丙基氨基)N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a, 6，8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰 胺，化合物14 3- (4-氨基丁基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙 酰胺，化合物15 4- (3-氨基丙基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁 酰胺，化合物16 :4- (4-氨基丁基氨基)N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a， 6，8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰 胺，化合物17 :5-(4-氨基丁基氨基)戊酸N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-酰胺，化合物18 :3- {3-[4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物19 :3- {3- [3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物20 3- {4- W- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物21 :4- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物22 4- {3- [3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物23 4- {4- W- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物M 5- {3-[4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}戊酸N-[9- (4-羟 基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4' :6，7]萘并[2， 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺，化合物25 5- {3-[3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基}戊酸N-[9- (4-羟 基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4' :6，7]萘并[2， 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺，化合物沈5- {4-[4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}戊酸N-[9- (4-羟 基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4' :6，7]萘并[2， 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺，化合物27 :3-[3-(4-氨基丁基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物观3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物四3-[3-(3-氨基丙基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物30 3-[4-(4-氨基丁基氨基)_ 丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物31 4-[3-(4-氨基丁基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物32 4-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物33 4-[3-(3-氨基丙基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物34 :4- [4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-N- [9- (4-羟基_3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物35 5- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]戊酸N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物36 5-[4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物37 5-[3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物38 5- [4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]戊酸N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物39 1- (4-氨基丁基)-3- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6， 8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2, 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯_5_基]-脲，化合物40 :1-[4-(3_氨基丙基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物41 :1-[3-(4_氨基丁基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物42 :1-[3-(3_氨基丙基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物43 :1-[4-(4_氨基丁基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物44 1- {2- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-乙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物45 1- {2- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-乙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物46 1- {4- [4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物47 1- {3- [3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物48 1- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物49 1-[2-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-乙 基}-3-[9-(4_羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物50 1-[3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-丙 基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物55 :5- [ (2- 二甲基氨基乙基)-甲基氨基]戊酸N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物56 4-氨基-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六 氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物57 5-氨基戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a， 9-六氢呋喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-酰胺，化合物58 3- (5-氨基戊基氨基)-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙 酰胺，化合物64 1-[4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-丁 基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物65 1-(5-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-戊 基)-3-[9-(4_羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物66 1- {3- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物67:1- {4- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丁基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物68 1- {4- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丁基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，或其无机或有机酸加成盐。
6.根据权利要求5的通式1的化合物，其特征在于其选自化合物14至50、64至68或 其无机或有机酸加成盐。
7.根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物，其用作药物。
8.根据权利要求7的式1的化合物，其用作旨在用于治疗癌症，特别地用于抗癌治疗液 体肿瘤和实体瘤的药物，所述液体肿瘤和实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、 膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、白血球过多症特别是淋巴瘤 和骨髓瘤、ENT癌和脑癌。
9.一种药物组合物，其特征在于其包含至少一种根据权利要求1至6中任意项的式1 的化合物和适于口服或肠胃外给药的赋形剂。
10.根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物在制备旨在用于抗癌治疗液体肿瘤 和实体瘤的药物中的用途，所述液体肿瘤和实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺 癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、白血球过多症特别是淋巴 瘤和骨髓瘤、ENT癌和脑癌。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于式1的化合物与其它抗癌治疗剂联合使 用，所述其它抗癌治疗剂可以是细胞毒素剂或细胞抑制剂，特别地使用钼衍生物、紫杉烷、 长春胺或5-FU，对于治疗对常见治疗剂有耐受性的肿瘤的目的而言，其特别地增强了疗效。
12.一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CO(CH2)n和R = H，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤(a)下式3的化合物
13. 一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CONH(CH2)n，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤 (a)下式8的化合物
14. 一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CONH(CH2)n，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤(a)如权利要求13中所定义的式8的化合物与光气或三光气反应，以得到中间体活化 的羰基化化合物，(b)以保护形式的SH2N-(CH2)n-NRlaR2a的胺，其中Rla代表氢原子、烷基或胺保 护基，R2a为如权利要求12中所定义，条件是当R2a = C1^4烷基或(CH2)m-NR3aR4a时，Rla 不代表H，与由前述步骤获得的中间体活化的羰基化化合物进行烷基化反应，以得到下式IOc的 化合物
15. 一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CO(CH2)n，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤 (a)下式6的化合物
全文摘要
本发明涉及在4-位被任选经取代的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺或烷基-脲或烷基-磺酰胺链取代的新型鬼臼毒素衍生物、其制备方法及其作为药物如抗癌剂的用途。式1，其中-R代表氢或C1-4烷基，-A代表CO(CH2)n或CONH(CH2)n，其中n＝2、3、4或5，-R1和R2如本文中所述。
文档编号A61K31/36GK102131814SQ200980132593
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月19日 优先权日2008年8月19日
发明者A·克鲁琴斯基, J-M·巴雷, T·安贝尔, Y·居米斯基 申请人:皮埃尔法布雷医药公司
技术领域：
本发明涉及在4-位被任选经取代的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺或烷基-磺酰 胺或烷基-脲链取代的新型鬼白毒素(podophyllotoxin)衍生物、其制备方法及其作为药 物，特别地作为抗癌剂的用途。
背景技术：
本发明的化合物衍生自鬼臼霉素，鬼臼霉素是一种已知作为治疗癌症的治疗剂 的天然木脂素(Iignane)。其它合成衍生物，例如依托泊苷或替尼泊苷，属于治疗剂库 (therapeutic arsenal)的一部分，特别是用于治疗小细胞肺癌。这些不同化合物通过抑制 拓扑异构酶II的催化剂活性起作用。因此，在4’ -脱甲基鬼白毒素主链的4 β -位的烷基胺取代代表精胺或亚精胺烷基 酰胺单元，或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基酰胺单元。同样地，该取代代表精胺或亚精 胺烷基-磺酰胺单元，或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基磺酰胺单元。进一步，该取代代 表精胺或亚精胺烷基脲单元，或更通常是(多)氨基烷基氨基烷基脲单元。已知4'-脱甲基表鬼臼毒素衍生物是2-拓扑异构酶抑制剂。它们的细胞毒 素和抗肿瘤活性特别地采用依托泊苷，TOP 53 (Drugs of the Future 1996，21，1136)， GL 331(Medicinal Research Reviews,1997,17,367)禾口 NK 611 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1996，38，217和Ml)进行显示和揭示。已经描述了具有在鬼臼毒素的4 β -位 直接连接苄胺类型胺链的化合物(J.Med. Chem. 1991，34，3346)。专利申请FR 2 810 321公 开了用于治疗癌症的氨基甲酸酯-或硫代氨基甲酸酯-型鬼臼毒素衍生物。也已经描述了 4β-位为酰胺的化合物(US 6 566 393 ；Acta Pharmaceutica Sinica(Yaoxue Xuebao)， 1993,28,422 ；Acta Chem. Scand. 1993,47,1190 ；Anti-Cancer Drug Design 2001,16, 305)。已经描述了在 4β-位为脲的化合物(Heterocycles 1994,39, (1),361 J. Med. Chem. 2002，45，2294)。专利EP 0 876 374公开了使鬼臼毒素脱甲基化的方法，其容易地得到4’-脱甲基 表鬼白毒素，4’ -脱甲基表鬼白毒素是制备依托泊苷和替尼泊苷的合成中间体。国际申请WO 03/0拟876公开了具有抗癌活性的鬼臼毒素的4 3-4”-[{2”-苯甲 酰基取代的}苯胺基]衍生物。提供更有效治疗的需要促进了对具有不同作用机制的新分子的寻找，因此这种分 子靶向目前治疗效果不好或不能治疗的肿瘤类型，并且避免了耐药性的问题。这些新产物的获得也使得开发包括共同治疗的试验设计，其对于某些肿瘤更为有 效。本发明的新化合物提供了克服该问题的方式。在专利申请WO 2005/100363中描述的化合物具有在鬼臼霉素单元的4 β-位的乙酰胺结构部分，所述结构部分连接胺或多胺链。我们合成了具有烷基酰胺、脲或磺酰胺结构 部分的其它衍生物，并证实了其细胞毒素和抗癌活性。
发明内容
本发明涉及通式1的化合物
权利要求
1.通式1的化合物
2.根据权利要求1的通式1的化合物，其特征在于R= H。
3.根据权利要求1或2的通式1的化合物，其特征在于当R= H和A = CO(CH2)n时， Rl和R2不同时为H，其中η = 2、3或4。
4.根据权利要求1至3中任意项的通式1的化合物，其特征在于m= 3或4，p = 3或 4，和 q = 3。
5.根据权利要求1至4中任意项的通式1的化合物，其特征在于其选自下述化合物 化合物1 :3- (2- 二甲基氨基乙基氨基)-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丙酰胺，化合物2 4- (2- 二甲基氨基乙基氨基)-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丁酰胺，化合物3 :3-[(2_ 二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物4 4-[(2- 二甲基氨基乙基)_甲基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物5 :3- 二甲基氨基-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3_d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-丙酰胺，化合物6 :4- 二甲基氨基-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8， 8a，9-六氢呋喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3_d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-丁酰胺，化合物7 5- 二甲基氨基戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6， 8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2, 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯_5_基]-酰胺，化合物8 3- (2- 二乙基氨基乙基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丙酰胺，化合物9 :4-(- 二乙基氨基乙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丁酰胺，化合物10 :3-(2- 二乙基氨基丙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丙酰胺，化合物11 :4-(2- 二乙基氨基丙基氨基)-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-丁酰胺，化合物12 3- (2-氨基乙基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙 酰胺，化合物13 3- (3-氨基丙基氨基)N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a, 6，8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰 胺，化合物14 3- (4-氨基丁基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙 酰胺，化合物15 4- (3-氨基丙基氨基)-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁 酰胺，化合物16 :4- (4-氨基丁基氨基)N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a， 6，8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰 胺，化合物17 :5-(4-氨基丁基氨基)戊酸N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧 基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4 ‘ :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊 烯-5-基]-酰胺，化合物18 :3- {3-[4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物19 :3- {3- [3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物20 3- {4- W- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物21 :4- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物22 4- {3- [3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物23 4- {4- W- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物M 5- {3-[4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基}戊酸N-[9- (4-羟 基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4' :6，7]萘并[2， 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺，化合物25 5- {3-[3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基氨基}戊酸N-[9- (4-羟 基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4' :6，7]萘并[2， 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺，化合物沈5- {4-[4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基氨基}戊酸N-[9- (4-羟 基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3 ‘ ,4' :6，7]萘并[2， 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯-5-基]-酰胺，化合物27 :3-[3-(4-氨基丁基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物观3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物四3-[3-(3-氨基丙基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物30 3-[4-(4-氨基丁基氨基)_ 丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丙酰胺，化合物31 4-[3-(4-氨基丁基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物32 4-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物33 4-[3-(3-氨基丙基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物34 :4- [4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-N- [9- (4-羟基_3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物35 5- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]戊酸N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物36 5-[4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物37 5-[3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物38 5- [4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]戊酸N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物39 1- (4-氨基丁基)-3- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6， 8，8a，9-六氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2, 3-d] [1,3]间二氧杂环戊烯_5_基]-脲，化合物40 :1-[4-(3_氨基丙基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物41 :1-[3-(4_氨基丁基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物42 :1-[3-(3_氨基丙基氨基)-丙基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物43 :1-[4-(4_氨基丁基氨基)-丁基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯 基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-脲，化合物44 1- {2- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-乙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物45 1- {2- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-乙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物46 1- {4- [4- (4-氨基丁基氨基)-丁基氨基]-丁基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物47 1- {3- [3- (3-氨基丙基氨基)-丙基氨基]-丙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物48 1- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物49 1-[2-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-乙 基}-3-[9-(4_羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物50 1-[3-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-丙 基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物55 :5- [ (2- 二甲基氨基乙基)-甲基氨基]戊酸N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-酰胺，化合物56 4-氨基-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六 氢呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丁酰胺，化合物57 5-氨基戊酸N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a， 9-六氢呋喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-酰胺，化合物58 3- (5-氨基戊基氨基)-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5， fe，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-丙 酰胺，化合物64 1-[4-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-丁 基]-3-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物65 1-(5-{3-[4-(3-氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-丙基氨基}-戊 基)-3-[9-(4_羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物66 1- {3- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丙基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物67:1- {4- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-丁基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二 甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，化合物68 1- {4- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丁基} -3- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧基-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-脲，或其无机或有机酸加成盐。
6.根据权利要求5的通式1的化合物，其特征在于其选自化合物14至50、64至68或 其无机或有机酸加成盐。
7.根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物，其用作药物。
8.根据权利要求7的式1的化合物，其用作旨在用于治疗癌症，特别地用于抗癌治疗液 体肿瘤和实体瘤的药物，所述液体肿瘤和实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、 膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、白血球过多症特别是淋巴瘤 和骨髓瘤、ENT癌和脑癌。
9.一种药物组合物，其特征在于其包含至少一种根据权利要求1至6中任意项的式1 的化合物和适于口服或肠胃外给药的赋形剂。
10.根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物在制备旨在用于抗癌治疗液体肿瘤 和实体瘤的药物中的用途，所述液体肿瘤和实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺 癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、白血球过多症特别是淋巴 瘤和骨髓瘤、ENT癌和脑癌。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于式1的化合物与其它抗癌治疗剂联合使 用，所述其它抗癌治疗剂可以是细胞毒素剂或细胞抑制剂，特别地使用钼衍生物、紫杉烷、 长春胺或5-FU，对于治疗对常见治疗剂有耐受性的肿瘤的目的而言，其特别地增强了疗效。
12.一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CO(CH2)n和R = H，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤(a)下式3的化合物
13. 一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CONH(CH2)n，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤 (a)下式8的化合物
14. 一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CONH(CH2)n，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤(a)如权利要求13中所定义的式8的化合物与光气或三光气反应，以得到中间体活化 的羰基化化合物，(b)以保护形式的SH2N-(CH2)n-NRlaR2a的胺，其中Rla代表氢原子、烷基或胺保 护基，R2a为如权利要求12中所定义，条件是当R2a = C1^4烷基或(CH2)m-NR3aR4a时，Rla 不代表H，与由前述步骤获得的中间体活化的羰基化化合物进行烷基化反应，以得到下式IOc的 化合物
15. 一种用于制备根据权利要求1至6中任意项的式1的化合物的方法，其中A = CO(CH2)n，其中η为如权利要求1中所定义，该方法包括下述连续步骤 (a)下式6的化合物
全文摘要
本发明涉及在4-位被任选经取代的(多)氨基烷基氨基烷基酰胺或烷基-脲或烷基-磺酰胺链取代的新型鬼臼毒素衍生物、其制备方法及其作为药物如抗癌剂的用途。式1，其中-R代表氢或C1-4烷基，-A代表CO(CH2)n或CONH(CH2)n，其中n＝2、3、4或5，-R1和R2如本文中所述。
文档编号A61K31/36GK102131814SQ200980132593
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月19日 优先权日2008年8月19日
发明者A·克鲁琴斯基, J-M·巴雷, T·安贝尔, Y·居米斯基 申请人:皮埃尔法布雷医药公司
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