心脏停跳制剂的制作方法
专利名称：心脏停跳制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及心脏手术。其更准确地涉及在心脏手术期间能够使用的心脏停跳制 剂。
背景技术：
临床上已经使用许多技术来停搏和保护心脏，并随后在心脏上和心脏中进行手 术。尽管钾和冷被认为是实现该目标的标准方法，但在最近的几十年中已经提出了几种实 施方法。然而，有趣的是没有一种方法被心脏外科医生协会全体成员一致接受，虽然心脏手 术在今天被认为比在几十年前更安全，但是所有的心脏麻痹技术已经显示出缺陷。事实上， 即使心脏停跳策略被用于在心脏打开过程期间保护心肌，但是人们仍然认为心脏组织仍然 受到缺血伤害以及再输注伤害。
发明内容
本发明涉及含有至少镁和钾的心脏停跳制剂。有利地，所述制剂初始由两种单独的溶液制成，第一种含有所述镁组分，第二种含 有局部麻醉剂，例如普鲁卡因。在一个优选的实施方案中，所述两种溶液含有以下组分溶液 A -镁-钾-木糖醇溶液B:-普鲁卡因缓冲所述溶液使得两种溶液混合后的pH在5. 5-7. 0之间。有利地，使用以下分子溶液A:-七水硫酸镁-氯化钾-木糖醇溶液B:-盐酸普鲁卡因变体可以包括以下加入的组分-腺苷变体也可以使用-塞罗卡因和/或奴佛卡因和/或与制剂中使用的组分相容的任何其他局部麻醉 剂，以替代普鲁卡因-甘露醇和/或与制剂中使用的其他组分相容的任何糖，以替代木糖醇-氯化镁，替代硫酸镁
对于一剂，有利地使用以下范围的量 溶液A:-七水硫酸镁 3-5g-氯化钾0. 1-l.Og-木糖醇I-IOg溶液B:-盐酸普鲁卡因 0.1-1. Og使用水以使终体积(溶液A+溶液B)为20到250ml。 用一水柠檬酸将溶液A缓冲到pH 5. 5-7. 0。
优选使用以下制剂溶液A 七水硫酸镁4g16. 2mmol氯化钾 0. 746g 10. Ommol木糖醇 4. 5g 29.6mmol 一水柠檬酸 1. 06 Ig 5. Ommol注射用水使终体积为95ml 溶液B 盐酸普鲁卡因0. 3g 1. Immol注射用水使终体积为5ml混合的即时使用的溶液的pH为6. 0。制剂是高渗的，混合的即时使用的溶液的克分子渗透压浓度为约850mOSmOl/l。药理实验进行了几个药理试验并获得了本发明的制剂。经过几次不成功的尝试后，获得能 够保持几个月稳定和无菌的制剂成为可能。另外本发明的制剂具有优点避免普鲁卡因和 硫酸盐之间的已知的不相容。重要的是，这些试验已经证实在2-8°C和在溶液A和B混合后 的最初的60分钟内，不牵涉这种不相容性。与以前的心脏停跳液相比，本发明的制剂具有更高的钾浓度。实验性试验和临床 试验都证实了当存在木糖醇和/或柠檬酸时钾的生物利用率降低。由此通过增加心脏停跳 液中的钾的初始浓度，保证了实现心脏停跳作用所需的浓度。另外，临床试验已经证实没有 钾的过量用药。与以前的心脏停跳液相比，溶液的pH也降低到6. 0，有趣地并且有益地是，这增加 了普鲁卡因的效果。制备以无菌的方式制备溶液A并将其95ml储存在小瓶中。溶液B也以无菌的方式制 备并单独储存在避光的5ml注射器。手术条件在外科手术过程前至少3-4个小时，将溶液储存在2-8 °C。通过将注射器中的物质 (溶液B，5ml)注射到小瓶(溶液A，95ml)中获得即时使用的溶液(100ml)。在混合后60 分钟内，优选地在混合后15分钟内施用所得到的该混合物。临床试验在几个患者中试验本发明的制剂。甚至在超过3000个患者中试验了这些化合物 的组合，并与常规的心脏停跳液相比显示了明显的优点。不仅简化了施用，而且心脏停跳几 乎是即时的，这使得外科医师能够即时进行外科手术过程。实际上，在大多数的其他心脏停跳策略中，外科医师不得不施用更多的大量溶液并等待达5分钟，直到认为心脏适于手术。 另外，本发明的溶液能够停止心跳和保护心脏通常45-60分钟以上，然而其他心脏停跳液 通常需要每20分钟重复施用。临床结果也显著地优越，因为能够减少几种术后并发症，例 如减少术后心律失常的发病率。更重要的是，本发明的制剂能够整合到新的体外循环(ECC) 机器的概念中，旨在减少或消除这类装置导致的创伤。最近在一个研究中这得到了证实，该 研究尤其显示显著减少了 ECC后炎症反应。观察到了术后心肌酶水平的显著减少。这证实 了更好的心肌保护。本发明提供的优点与其他的本领域的现有的心脏停跳液相比，本发明的心脏停跳制剂显示几个显著 的优点，具体为1.以两种单独的溶液呈现能够防止硫酸盐和普鲁卡因之间的已知的不相容的结^ ο2.在2_8°C混合两种溶液能够防止在至少一个小时内异常的微粒形成。3.制备能够在灭菌前在室温下进行。接着，这两种溶液被认为能够在室温下稳定 9个月以上。这应当认为是显著的优点，因为这增强了制备并且产品能够被贮藏和便于整个
物流管理。4.向冠状动脉即时注射新鲜混合的制剂能够立即停止心脏跳动。5.因为溶液浓缩在小的体积(仅仅100ml)中，防止了血液稀释。6.延长了心脏停跳效果，并且通常保持至少60分钟。7.由于制剂能够被外科医师亲自直接和快速地注射到主动脉中，简化了施用。8.制剂特别适于冠状动脉搭桥术。已经在医院进行了几个研究。这些研究包括了 几千个患者。它们都证实了能够实现显著更好的心肌保护。实际上，实践表明，与其他的心 脏停跳液相比，术后心肌酶(即心脏细胞伤害的标志物)的水平降低。
权利要求
1.心脏停跳制剂，其包含镁和钾。
2.根据权利要求1的心脏停跳制剂，其还包含糖和局部麻醉剂，所述糖与所述制剂的 其他组分相容。
3.根据权利要求2的心脏停跳制剂，其中所述糖是木糖醇，所述麻醉剂是普鲁卡因。
4.根据前述权利要求之一的心脏停跳制剂，其中镁是七水硫酸镁。
5.根据前述权利要求1-3之一的心脏停跳制剂，其中镁是盐酸镁。
6.根据前述权利要求之一并由至少两种单独的溶液组成的心脏停跳制剂。
7.根据权利要求6的心脏停跳制剂，其中所述单独的溶液适于在施用前即时混合。
8.根据权利要求7的心脏停跳制剂，其中所述溶液在2-8°C混合。
9.根据权利要求6-8任一项的心脏停跳制剂，其中所述溶液之一包含 -镁-钾 -糖而另一溶液包含 -局部麻醉剂。
10.根据权利要求9的心脏停跳制剂，其中使用以下的准确的组分 在第一溶液中-七水硫酸镁 -氯化钾 -木糖醇 在另一溶液中 -盐酸普鲁卡因。
11.根据权利要求10的心脏停跳制剂，其中使用以下量，优选地对于IOOml的总的水体 积使用以下量对于第一溶液 -七水硫酸镁 4g -氯化钾0. 746g-木糖醇4. 5g对于第二溶液 -盐酸普鲁卡因0.3g。
全文摘要
本发明涉及心脏停跳制剂。根据本发明的优选实施方案，制剂由两种溶液制成，第一种含有硫酸镁、钾和木糖醇，另一种含有普鲁卡因。
文档编号A61K33/00GK102131510SQ200980132667
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月10日 优先权日2008年8月22日
发明者亨德里克·特瓦埃尔莱, 埃里克·盖加斯, 蒂埃里·卡雷尔 申请人:伯尔尼大学
技术领域：
本发明涉及心脏手术。其更准确地涉及在心脏手术期间能够使用的心脏停跳制 剂。
背景技术：
临床上已经使用许多技术来停搏和保护心脏，并随后在心脏上和心脏中进行手 术。尽管钾和冷被认为是实现该目标的标准方法，但在最近的几十年中已经提出了几种实 施方法。然而，有趣的是没有一种方法被心脏外科医生协会全体成员一致接受，虽然心脏手 术在今天被认为比在几十年前更安全，但是所有的心脏麻痹技术已经显示出缺陷。事实上， 即使心脏停跳策略被用于在心脏打开过程期间保护心肌，但是人们仍然认为心脏组织仍然 受到缺血伤害以及再输注伤害。
发明内容
本发明涉及含有至少镁和钾的心脏停跳制剂。有利地，所述制剂初始由两种单独的溶液制成，第一种含有所述镁组分，第二种含 有局部麻醉剂，例如普鲁卡因。在一个优选的实施方案中，所述两种溶液含有以下组分溶液 A -镁-钾-木糖醇溶液B:-普鲁卡因缓冲所述溶液使得两种溶液混合后的pH在5. 5-7. 0之间。有利地，使用以下分子溶液A:-七水硫酸镁-氯化钾-木糖醇溶液B:-盐酸普鲁卡因变体可以包括以下加入的组分-腺苷变体也可以使用-塞罗卡因和/或奴佛卡因和/或与制剂中使用的组分相容的任何其他局部麻醉 剂，以替代普鲁卡因-甘露醇和/或与制剂中使用的其他组分相容的任何糖，以替代木糖醇-氯化镁，替代硫酸镁
对于一剂，有利地使用以下范围的量 溶液A:-七水硫酸镁 3-5g-氯化钾0. 1-l.Og-木糖醇I-IOg溶液B:-盐酸普鲁卡因 0.1-1. Og使用水以使终体积(溶液A+溶液B)为20到250ml。 用一水柠檬酸将溶液A缓冲到pH 5. 5-7. 0。
优选使用以下制剂溶液A 七水硫酸镁4g16. 2mmol氯化钾 0. 746g 10. Ommol木糖醇 4. 5g 29.6mmol 一水柠檬酸 1. 06 Ig 5. Ommol注射用水使终体积为95ml 溶液B 盐酸普鲁卡因0. 3g 1. Immol注射用水使终体积为5ml混合的即时使用的溶液的pH为6. 0。制剂是高渗的，混合的即时使用的溶液的克分子渗透压浓度为约850mOSmOl/l。药理实验进行了几个药理试验并获得了本发明的制剂。经过几次不成功的尝试后，获得能 够保持几个月稳定和无菌的制剂成为可能。另外本发明的制剂具有优点避免普鲁卡因和 硫酸盐之间的已知的不相容。重要的是，这些试验已经证实在2-8°C和在溶液A和B混合后 的最初的60分钟内，不牵涉这种不相容性。与以前的心脏停跳液相比，本发明的制剂具有更高的钾浓度。实验性试验和临床 试验都证实了当存在木糖醇和/或柠檬酸时钾的生物利用率降低。由此通过增加心脏停跳 液中的钾的初始浓度，保证了实现心脏停跳作用所需的浓度。另外，临床试验已经证实没有 钾的过量用药。与以前的心脏停跳液相比，溶液的pH也降低到6. 0，有趣地并且有益地是，这增加 了普鲁卡因的效果。制备以无菌的方式制备溶液A并将其95ml储存在小瓶中。溶液B也以无菌的方式制 备并单独储存在避光的5ml注射器。手术条件在外科手术过程前至少3-4个小时，将溶液储存在2-8 °C。通过将注射器中的物质 (溶液B，5ml)注射到小瓶(溶液A，95ml)中获得即时使用的溶液(100ml)。在混合后60 分钟内，优选地在混合后15分钟内施用所得到的该混合物。临床试验在几个患者中试验本发明的制剂。甚至在超过3000个患者中试验了这些化合物 的组合，并与常规的心脏停跳液相比显示了明显的优点。不仅简化了施用，而且心脏停跳几 乎是即时的，这使得外科医师能够即时进行外科手术过程。实际上，在大多数的其他心脏停跳策略中，外科医师不得不施用更多的大量溶液并等待达5分钟，直到认为心脏适于手术。 另外，本发明的溶液能够停止心跳和保护心脏通常45-60分钟以上，然而其他心脏停跳液 通常需要每20分钟重复施用。临床结果也显著地优越，因为能够减少几种术后并发症，例 如减少术后心律失常的发病率。更重要的是，本发明的制剂能够整合到新的体外循环(ECC) 机器的概念中，旨在减少或消除这类装置导致的创伤。最近在一个研究中这得到了证实，该 研究尤其显示显著减少了 ECC后炎症反应。观察到了术后心肌酶水平的显著减少。这证实 了更好的心肌保护。本发明提供的优点与其他的本领域的现有的心脏停跳液相比，本发明的心脏停跳制剂显示几个显著 的优点，具体为1.以两种单独的溶液呈现能够防止硫酸盐和普鲁卡因之间的已知的不相容的结^ ο2.在2_8°C混合两种溶液能够防止在至少一个小时内异常的微粒形成。3.制备能够在灭菌前在室温下进行。接着，这两种溶液被认为能够在室温下稳定 9个月以上。这应当认为是显著的优点，因为这增强了制备并且产品能够被贮藏和便于整个
物流管理。4.向冠状动脉即时注射新鲜混合的制剂能够立即停止心脏跳动。5.因为溶液浓缩在小的体积(仅仅100ml)中，防止了血液稀释。6.延长了心脏停跳效果，并且通常保持至少60分钟。7.由于制剂能够被外科医师亲自直接和快速地注射到主动脉中，简化了施用。8.制剂特别适于冠状动脉搭桥术。已经在医院进行了几个研究。这些研究包括了 几千个患者。它们都证实了能够实现显著更好的心肌保护。实际上，实践表明，与其他的心 脏停跳液相比，术后心肌酶(即心脏细胞伤害的标志物)的水平降低。
权利要求
1.心脏停跳制剂，其包含镁和钾。
2.根据权利要求1的心脏停跳制剂，其还包含糖和局部麻醉剂，所述糖与所述制剂的 其他组分相容。
3.根据权利要求2的心脏停跳制剂，其中所述糖是木糖醇，所述麻醉剂是普鲁卡因。
4.根据前述权利要求之一的心脏停跳制剂，其中镁是七水硫酸镁。
5.根据前述权利要求1-3之一的心脏停跳制剂，其中镁是盐酸镁。
6.根据前述权利要求之一并由至少两种单独的溶液组成的心脏停跳制剂。
7.根据权利要求6的心脏停跳制剂，其中所述单独的溶液适于在施用前即时混合。
8.根据权利要求7的心脏停跳制剂，其中所述溶液在2-8°C混合。
9.根据权利要求6-8任一项的心脏停跳制剂，其中所述溶液之一包含 -镁-钾 -糖而另一溶液包含 -局部麻醉剂。
10.根据权利要求9的心脏停跳制剂，其中使用以下的准确的组分 在第一溶液中-七水硫酸镁 -氯化钾 -木糖醇 在另一溶液中 -盐酸普鲁卡因。
11.根据权利要求10的心脏停跳制剂，其中使用以下量，优选地对于IOOml的总的水体 积使用以下量对于第一溶液 -七水硫酸镁 4g -氯化钾0. 746g-木糖醇4. 5g对于第二溶液 -盐酸普鲁卡因0.3g。
全文摘要
本发明涉及心脏停跳制剂。根据本发明的优选实施方案，制剂由两种溶液制成，第一种含有硫酸镁、钾和木糖醇，另一种含有普鲁卡因。
文档编号A61K33/00GK102131510SQ200980132667
公开日2011年7月20日 申请日期2009年8月10日 优先权日2008年8月22日
发明者亨德里克·特瓦埃尔莱, 埃里克·盖加斯, 蒂埃里·卡雷尔 申请人:伯尔尼大学
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