改善哺乳动物免疫系统的营养组合物的制作方法
专利名称：改善哺乳动物免疫系统的营养组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有包含亮氨酸的蛋白质物质、ω-3多不饱和脂肪酸和免疫调节 剂的组合物。本发明还涉及适用于改善哺乳动物免疫功能的组合物的用途。
背景技术：
哺乳动物体内免疫系统的主要功能是保护机体免受病原感染以及根除恶性细胞 (癌变前细胞)。免疫功能是多层的并涉及许多不同的细胞类型。物理和化学屏障构成了 对病原的第一层防御，一个尤其重要的方面在于粘膜上皮细胞如胃肠衬(细胞)。除了免疫 细胞之外，非免疫细胞如上皮细胞在第一层防御中起到重要作用。先天免疫系统主要由自 然杀伤(NK)细胞、吞噬白细胞如粒细胞和巨噬细胞、以及抗原呈递细胞如树突细胞构成， 其提供对病原的快速作用的非适应性第二层防御。在与天然细胞的相互作用中，T细胞和 B细胞构成了适应性免疫系统，这是第三层防御。它提供了适应性的、高度特异性细胞或体 液免疫反应，而且这会导致免疫学记忆的形成。免疫功能下降的后果是人体对传染源的防御能力(下降)。免疫功能下降的特征 在于免疫细胞数量减少，或免疫细胞的功能改变，其导致免疫细胞抵抗病原的效率降低。与 癌症、肿瘤生长、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、HIV-感染(即，血清反应阳性)、AIDS、肾 病、肾衰竭、心力衰竭相关的几种疾病状态，以及特征为高血浆和/或血清水平的促炎细胞 因子的疾病状态都会引起患者的免疫功能下降。尤其是在患有这些疾病或药物成瘾的人群中，免疫功能下降高于导致对于生存机 会或预期寿命的预后较差。在许多情况下，已经表明死亡的诱因是另外的感染，而不是疾病 或药物成瘾本身。而且，免疫功能下降会使生活质量变差。其次，感染并发症的存在会导致 对患者的既定治疗方案发生改变(例如，手术或药物治疗(例如，化学疗法)会被推迟)。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种适于改善免疫功能的组合物。具体而言，本发明的 一个目的是提供一种用于这种目的的营养组合物。改善的免疫功能在本文中被具体定义为 对急性病原刺激的反应能力增强，其导致对外源病原或自体触发物(autologous trigger) (如赘生性细胞)的防御性免疫反应增强。因此，改善的免疫功能，尤其是改善的急性免疫功能，可以是改善的细胞介导的免 疫功能、改善的体液免疫性、或它们的组合。改善的细胞介导的免疫功能可通过多种方式进行测定-对回忆抗原(recallantigen)或机体对以前致敏或接种疫苗的抗原的体内迟 发型超敏反应(包括接触性超敏)应答增强。-响应于病原相关、病原模拟、促有丝分裂刺激或机体对以前致敏或接种疫苗的抗 原的细胞增殖、细胞因子产生、突发性氧化反应(oxidative burst response)或吞噬活性增强。例如可通过测定血清中的抗体水平和/或一种或多种其他标记(例如，补体蛋白 的产生)水平来确定体液免疫性的改善。响应于病原刺激或疫苗接种的抗体产生的增加是 体液免疫性改善的标志。现在，已经发现可通过采用含有蛋白质物质的特定组合物来治疗受试者，尤其是 患有免疫功能下降或具有发展免疫功能下降风险的受试者，从而使免疫功能，尤其是急性 免疫功能得到改善。因此，本发明涉及一种营养组合物，包含a)至少18en%的蛋白质物质；b)基于总蛋白质物质，至少12wt%的亮氨酸；c)脂质部分，含有选自由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二 碳五烯酸组成的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸；d)免疫调节剂。化合物的能量值(en^ )是基于该化合物的可消化部分(尤其是在人体内)提供 的能量。具体而言，该能量值是基于蛋白质物质、脂质和可消化碳水化合物的贡献，其采用 以下换算因子对于可消化碳水化合物和蛋白质物质为4kcal/g，而对于脂质为^ical/g。这种组合物尤其适用于改善哺乳动物的免疫功能。当提到一种含有所述组分a)、 b)、c)和d)且用于特定目的的组合物时，其具体是指所述组分a)、b)、c)和d)旨在以组合 的形式用于此目的。因此，所述组分中的每一种都被认为在完成此目的中发挥作用。由此， 本发明具体涉及一种组合物，其中所述组分a)、b)、c)和d)的组合用于改善哺乳动物的免 疫功能。具体而言，本发明的组合物可以用于因增强对急性病原刺激的反应能力而改善免 疫功能。更具体而言，本发明提供了一种用于增强对外源病原或自体触发物(如赘生性细 胞)的保护性免疫反应的组合物。因此，根据本发明的组合物尤其可以用作预防用药，例 如，以避免感染或降低感染或另一免疫相关疾病的严重程度。在一种具体实施方式
中，根据本发明的组合物用于治疗中性粒细胞减少，特别是 化学疗法所致的中性粒细胞减少。包含蛋白质物质和免疫调节剂的组合物本身在本领域内是已知的。例如，WO 2007/145520涉及含有甘氨酸(免疫调节剂)和转铁蛋白的抗炎组合物。该组合物可选地含 有抗炎性多不饱和脂肪酸。提到了这类组合物用于治疗炎症的用途，但是并没有具体提及 改善免疫功能。该组合物可选地含有亮氨酸。其所陈述的目的是为了处理肌肉萎缩(muscle wasting)0优选地，该组合物的感官特性使得普遍能够愉快地接受这种服用。优选地，该组合物易于经过胃。优选地，在摄入该产品后，该组合物的可消化组分易于利用。根据本发明的组合物尤其可用于改善哺乳动物体内Tl辅助细胞1 (Thl)介导的免 疫反应。应该理解，改善Thl-介导的免疫反应可以包括改善细胞疫苗接种反应；在对病原 的急性反应或抗肿瘤免疫反应中IgG亚类抗体生产(例如，人体中IgGl，小鼠中IgGh)的Thl-诱导的生产增加；血清中抗原特异性或总IgE抗体减少；对病毒或细菌病原或病原模 拟物质的细胞免疫反应改善；在对病原、拟病原物质的急性反应中或在局部抗肿瘤免疫反 应中IL-2、IFN- γ或IL-12生产增加。根据本发明的组合物也可用于获得选自下组中的效果提高自然杀伤(NK)细胞 的活性或增加其数量；增加病原特异性或肿瘤特异性IgA、IgG或IgM抗体生产；使IgA、IgG 或IgM抗体浓度低于正常水平的哺乳动物血液中的所述抗体水平增加至正常范围值；使治 疗或疾病所致白细胞数量减少的哺乳动物体内的白细胞总数增加；使治疗或疾病所致吞噬 细胞数量减少的哺乳动物体内的吞噬细胞数量或活性增加；改善对病原、病原感染细胞或 肿瘤细胞的细胞介导的细胞毒性反应；通过增加slgA分泌而改善粘膜上皮细胞的屏障功 能；使肠黏液生产增加；降低上皮细胞渗透性或使得除局部免疫细胞非感染摄入微生物之 外的微生物跨上皮细胞迁移减少；通过增加有益菌如双歧杆菌或乳酸杆菌的数量或提高其 活性、通过改善所述肠道菌群的定植抗力(colonization resistance)、通过减少所述肠道 菌群中潜在病原生物的数量、或降低肠内容物的PH值来改善所述肠道菌群的组成。在一种实施方式中，本发明的组合物可以用于预防或治疗由于衰老、疾病、失调或 创伤，优选疾病、失调或创伤所致的免疫功能下降。免疫功能下降本身可具体表现为选自由感染、发炎、脉管并发症、伤口愈合不良、 粘膜炎和口炎组成的组中的症状。非意愿性体重减轻(involuntary weight loss)和肌肉衰减综合征可能会进一步 损害哺乳动物的免疫功能。本发明的组合物具体可用于治疗患有选自癌症、肿瘤生长、糖尿病、慢性阻塞性肺 病、HIV-感染、肾病、肾衰竭、心力衰竭、以及特征为高血浆和/或血清水平的促炎性细胞因 子的疾病状态的组中的疾病或失调的哺乳动物。最优选地，该疾病是癌症。在本发明组合物用于治疗创伤的实施方式中，该创伤具体可以选自由手术、药物 治疗、化疗和放射治疗(所致的创伤)组成的组。如以下实施例中所示，基于将本发明组合物喂饲给带瘤小鼠的实验，本发明人认 识到，本发明的组合物对于改善哺乳动物的免疫系统是有效的。实验中示出了，与免疫功能 下降相关的几种生理和免疫参数中的至少一种受到正面影响，这表明哺乳动物的免疫反应 较好。尤其是，超敏反应(体内细胞免疫反应)可得以改善。而且，基于实验结果认识到， 与胸腺功能有关的一种或多种免疫功能可得以改善(例如，T-淋巴细胞成熟、成熟的天然 T淋巴细胞的胸腺输出或对自身免疫性的保护改善)。与对照组相比于，在用本发明组合物 治疗的测试动物中的胸腺重量增加被认为是这种免疫功能得到改善的指征。进一步认识到，本发明的组合物在预期寿命延长和/或生活质量提高方面可提供 更好的预后。改善生活质量的因素具体为疲劳减少、体力增强、并发症如病毒和/或细菌 感染(尤其是，口腔、咽喉、肠道、伤口和肺部的病毒和/或细菌感染)减少、视力和/或听 力丧失减少、更好的一般条件(general condition)和心情压抑的时间减少。还发现，本发明的组合物可减少脂肪和脂质储存的浪费。因此，本发明人认识到， 本发明的组合物可尤其用于治疗患有不希望的体重损失(3个月内超过5%)的哺乳动物或 正面临这种损失的严重风险的哺乳动物。具体而言，该组合物适用于提高免疫疗法在正接受抗癌免疫疗法或计划在两个月内开始接受抗癌免疫疗法的哺乳动物中的功效。免疫调节剂免疫调节剂是指能够改变免疫系统功能的药剂。在一种优选的实施方式中，免疫调节剂选自由免疫系统调节性难消化碳水化合 物、乳铁蛋白、甘氨酸、免疫系统调节性药物、和免疫系统调节性细菌或其碎片(或片段， fragment)组成的组中的免疫调节剂。免疫调节剂典型地以有效量存在，这取决于组合物中所存在的具体的一种或多种 免疫调节剂。具体而言，在本发明的组合物中存在一种或多种免疫调节性难消化碳水化合物。在一种优选的组合物中，免疫调节性难消化碳水化合物选自由半乳寡糖(GOS)和 低聚果糖(果寡糖，F0S)组成的组。具体而言，半乳寡糖选自由短链半乳寡糖、长链半乳寡糖、或它们的组合组成的组。具体而言，低聚果糖选自由短链低聚果糖、长链低聚果糖、或它们的组合组成的组。优选的组合物包含半乳寡糖和低聚果糖。优选地，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为至少1 1，更优选至少5 1。优选地， 半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为20 1或更低，更优选为12 1或更低。在一种优选的实 施方式中，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为1 1 20 1，优选为5 1 12 1。在 一种尤其优选的实施方式中，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为约9 1。寡糖(低聚糖)是指含有2至25个糖残基(或糖基，saccharide residues)的 链。长链寡糖(低聚糖)是指含有10至25个糖残基的寡糖(低聚糖)链。短链寡糖 (低聚糖)是指含有2至9个糖残基的寡糖(低聚糖)链，例如，2至5个残基或6至9个残基。难消化碳水化合物是在人肠中保持基本上不被消化的碳水化合物。具体而言，在 分析装置(analysis setting)中采用标准消化酶在20至120min内释放的糖少于10%的 情况下，这种碳水化合物就被认为是难消化的，这通过恩奎斯特(Enquist)方法测定。在一种具体实施方式
中，难消化的碳水化合物选自由聚合度(DP)为2至50的半 乳甘露聚糖、DP为2至60的木聚糖、具有超过30wt%的半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸部分且分 子量为520-2200道尔顿的低聚物、及它们的任意组合组成的组。在一种实施方式中，基于总干物质，难消化的碳水化合物含量为至少lwt%，至少 2wt%或至少3wt%。在一种实施方式中，基于总干物质，难消化的碳水化合物含量总计为 15wt%或更少，优选12wt%或更少，更优选IOwt^或更少。在一种具体实施方式
中，基于 总干物质，难消化的碳水化合物含量范围为至15wt%，优选2wt%至12wt%，更优选 3wt%M IOwt % ο在一种实施方式中，本发明的组合物包含一种或多种选自由预防或治疗中性粒细 胞减少(粒细胞减少)的生长因子和癌症患者中治疗相关的免疫系统功能失调的生长因子 组成的组中的免疫调节剂。具体而言，这些因子选自由1)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其衍生物，如非格司亭、优保津(Neupogen)、培非司亭和聚乙二醇化非格司亭(Neulasta)， 2)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，如沙格司亭、白细胞(杀菌)素(白血球溶菌 素，Leukin)、莫拉司亭，和3)干细胞因子(SCF)，如安西司亭和StemGem(—种基因工程造 血细胞因子)组成的组。在一种实施方式中，本发明的组合物含有选自由适于预防或治疗患有中性粒细胞 减少或接受抗癌治疗的癌症患者中的感染的抗生素组成的组中的一种或多种免疫调节剂， 该抗癌治疗使得癌症患者易受感染。在一种实施方式中，本发明的组合物包含选自由免疫系统调节性细菌或其衍生物 组成的组、选自由益生菌(probiotic bacteria)、细菌碎片(bacterial fragment)、CpG寡 核苷酸和热激蛋白组成的组中的一种或多种免疫调节剂。利用免疫调节剂进行治疗的实例为抗癌免疫疗法干预。这种干预的目的在于刺激 哺乳动物免疫系统以建立对癌细胞的有效免疫反应，其作为主要治疗或作为辅助治疗以根 除残余的癌细胞。在本发明一种具体实施方式
中，根据本发明的组合物包含在W02005/039597 (N. V. Nutricia)中公开的中性和酸性寡糖(低聚糖)的混合物，该专利以其全文结合于本文 中作为参考。更具体而言，这种酸性寡糖(低聚糖)的聚合度(DP)为1至5000，优选1至 1000,更优选2至250，甚至更优选2至50，最优选2至10。如果使用具有不同聚合度的酸性 寡糖(低聚糖)的混合物，则这种酸性寡糖(低聚糖)混合物的平均DP优选为2至1000， 更优选3至250，甚至更优选3至50。这种酸性寡糖(低聚糖)可以是同质或异质碳水化合 物。这种酸性寡糖(低聚糖)可以由果胶、果胶酸盐(pectate)、藻酸盐、软骨素、透明质酸、 肝素、乙酰肝素(h印arane)、细菌性碳水化合物、唾液聚糖(sialoglycan)、岩藻依聚糖、岩 藻寡糖(fucooligosaccharide)或卡拉胶来制备，且优选由果胶或藻酸盐来制备。这种酸 性寡糖可以通过WO 01/60378中描述的方法进行制备，其结合于本文中作为参考。这种酸 性寡糖优选由高甲氧基化的果胶制备，这种果胶的特征在于甲氧基化度超过50%。正如本 文中所使用的，“甲氧基化度”(也称之为DE或在“酯化度”)意在代表在聚半乳糖醛酸链中 所含有的游离羧酸基被酯化(例如，甲基化)的程度。这种酸性寡糖(低聚糖)的特征优 选为甲氧基化度超过20 %，优选超过50 %、甚至更优选超过70 %。优选地，这种酸性寡糖的 甲基化度超过20%，优选超过50%、甚至更优选超过70%。这种酸性寡糖优选以IOmg/天 至IOOg/天，优选IOOmg/天至50g/天，甚至更优选0. 5g/天至20g/天的量给予。本发明中所使用的术语中性寡糖(低聚糖)是指单糖单元聚合度超过2，更优选 超过3，甚至更优选超过4，最优选超过10的糖类，其在肠内不被消化或通过人体上消化道 (小肠和胃)中存在的酸或消化酶仅被部分消化，但通过人肠内菌群而被发酵并优选无酸 性基团。这种中性寡糖在结构(化学)上不同于酸性寡糖。正如本发明中所使用的术语中 性寡糖优选是指寡糖的聚合度低于60，优选低于40，甚至更优选低于20，最优选低于10个 单糖单元的糖类。术语单糖单元是指具有封闭环结构的单元，优选己糖，例如，吡喃糖或呋 喃糖形式。基于其中所含的单糖单元的总数计算，中性寡糖(低聚糖)优选包含至少90%， 更优选至少95%选自由甘露糖、阿拉伯糖、果糖、岩藻糖、鼠李糖、半乳糖、β-D-吡喃半乳 糖、核糖、葡萄糖、木糖及它们的衍生物组成的组中的单糖单元。合适的中性寡糖(低聚糖) 优选通过肠道菌群而被发酵。优选这种寡糖(低聚糖)选自由以下的糖组成的组纤维二糖(4-0- β -D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、纤维糊精((4-0- β -D-吡喃葡萄糖基)n-D-葡 萄糖)、β -环糊精(α -1-4-连接的D-葡萄糖环状分子；α -环糊精-六聚体、β -环糊 精-七聚体和Y -环糊精-八聚体)、难消化糊精、龙胆低聚糖(gentiooligosaccharide) (β -1-6连接的葡萄糖残基，有一些是1-4键连接的葡萄糖残基的混合物)、低聚葡萄糖 (a-D-葡萄糖的混合物)、异麦芽寡糖(线性α-1-6连接的，有一些是1_4键连接的葡萄 糖残基)、异麦芽糖(6-0-α-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)；异麦芽三糖(6-0-a-D-吡 喃葡萄糖基-(1-6) - α -D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、潘糖(6-0- α -D-吡喃葡萄糖 基-(1-6) - α -D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5_0_ α -D-吡喃葡 萄糖基-D-吡喃果糖苷)、帕拉金糖或异麦芽酮糖(6-0-α -D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)、 G6-a -葡糖基蔗糖(theanderose) (0- α -D-吡喃葡萄糖基-(1_6) _0_ α -D-吡喃葡萄糖 基-(l-2)-B-D-呋喃果糖苷)、D-琼脂糖、塔格糖(D-来苏-己酮糖，D-lyxo-hexulose), 低聚乳果糖(lactosucrose) (0_ β -D-吡喃半乳糖基_ (1_4) _0_ α -D-吡喃葡萄糖 基-(1-2)-β -D-呋喃果糖苷)，包括棉籽糖、水苏糖以及其他大豆寡糖(0- α -D-吡喃半 乳糖基-(1-6)-a-D-吡喃葡萄糖基-β-D-呋喃果糖苷)的α-半乳寡糖、β _半乳寡糖 或反式半乳-寡糖(β -D-吡喃半乳糖基-(1-6)-D-吡喃葡萄糖基]η-(1-4)-a -D葡 萄糖)、乳果糖(4-0-β -D-吡喃半乳糖基-D-果糖)、4’ -半乳糖乳糖(0-D-吡喃半乳糖 基-(1-4)-0-β -D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)、合成的半乳寡糖(新半乳二糖 (neogalactobiose)、异半乳二糖(isogalactobiose)、半乳蔗糖(galsucrose)、异乳糖 I、 II和III)、莱万(Levan)型果聚糖(β _D_ (2 — 6)-呋喃果糖基)η α -D-吡喃葡糖酸苷)、菊 糖型果聚糖(β -D- (O — 1)-呋喃果糖基)η_ α -D-吡喃葡糖酸苷)、If- β -呋喃果糖基蔗 果四糖(β -D- (O — 1)-呋喃果糖基)η- β -D-呋喃果糖苷)、低聚木糖(B-D- ((1 — 4)-木 糖)n、lafin0Se (—种不溶于膳食纤维但溶于水的低聚糖)、低聚乳果糖(lactosucrose)和 HiifSWl^H (arab inoo 1 i gosacchari de)。根据另一优选实施方式，该中性寡糖(低聚糖)选自由果聚糖、低聚果糖、难消化 糊精半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)、低聚木糖、阿拉伯树胶-寡糖、低聚葡萄糖、低聚甘露 糖、低聚海藻糖及它们的混合物组成的组。最优选地，这种中性寡糖选自由低聚果糖、半乳 寡糖和反式半乳寡糖组成的组。合适的寡糖(低聚糖)及其生产方法进一步描述于Laere K. J. M. (Laere, K. J. M. ,Degradation of structurally different non-digestibleoligosaccharides by intestinal bacteria :glycosylhydrolases of Bi. adolescentis. PhD-thesis(2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen,荷兰)中，其全部内容结合于本文中 作为参考。例如，反式半乳寡糖(TOS)以商标名VivinalTM(Borculo Domo Ingredients, 荷兰)进行销售。可以是由玉米淀粉热解而生产的难消化糊精含有如天然淀粉中存在的 α (1 — 4)和α (1 — 6)葡萄糖苷键，并且含有1 — 2和1 — 3键和左旋葡聚糖。由于这 些结构特性，难消化糊精含有充分开发的能够被人消化酶部分水解的支化颗粒。许多其他 商业来源的难消化寡糖(低聚糖)易于获得且为技术人员所知。例如，反式半乳寡糖可以 获自日本东京的 Yakult Honsha Co.。大豆寡糖可获自 Ajinomoto U. S. A. Inc. (Teaneck, N. J)的分公司 Calpis Corporation。在另一优选实施方式中，根据本发明的组合物包含DP为2至250的酸性寡糖(低聚糖)，其由果胶、藻酸盐及它们的混合物制备；和中性寡糖，其选自由果聚糖、低聚果糖、 难消化糊精、包括反式半乳寡糖的半乳寡糖、低聚木糖、阿拉伯树胶-寡糖、低聚葡萄糖、低 聚甘露糖、低聚海藻糖及它们的混合物组成的组。在另一优选实施方式中，根据本发明的组合物包含两种化学结构不同的中性寡 糖。发现与两种化学结构不同的中性寡糖(低聚糖)联合给予酸性寡糖(低聚糖)提供了 最佳的协同免疫刺激效应。根据本发明的组合物优选包含-上文中定义的酸性寡糖(低聚糖)；-半乳糖系的中性寡糖(低聚糖)(其中超过50%的单糖单元是半乳糖单元)，优 先选自由半乳寡糖和反式半乳寡糖组成的组；和-果糖和/或葡萄糖系的中性寡糖(低聚糖)(其中超过50%的单糖单元是果糖和 /或葡萄糖，优选果糖单元)，优选菊糖、果聚糖和/或低聚果糖，最优选长链低聚果糖(平 均DP为10至60)。酸性和中性寡糖(低聚糖)的混合物优选按照IOmg/天至IOOg/天，优选IOOmg/ 天至25g/天，甚至更优选0. 5g/天至20g/天的量给予。蛋白质物质蛋白质物质由以氨基酸形成的部分形成。本文中所使用的术语氨基酸包括氨基酸 残基(例如，肽中的)。具体而言，术语“蛋白质物质”包括游离的氨基酸、氨基酸盐、氨基酸 酯、结合至结合分子的氨基酸残基和肽，肽包括蛋白质。同样，当提及特定氨基酸(例如亮 氨酸)时，这意味着包括作为盐、以结合的形式、以及游离的特定氨基酸存在的特定氨基酸 (残基)。肽是指两个或多个经由一个或多个肽键连接的氨基酸的组合。当氨基酸被引入到 肽中时，氨基酸被称为氨基酸残基。肽包括寡肽和多肽，多肽包括蛋白质。多肽是指包含14个或更多个氨基酸残基的肽链。寡肽是指包含2至13个氨基酸 残基的肽链。本发明的组合物中存在的手性氨基酸可以是L-型或D-型。通常，本发明组合物 中存在的手性氨基酸是L-型。在一种实施方式中，根据本发明的液体组合物包含至少7g/100ml，优选至少 8g/100ml，更优选至少9g/100ml，最优选至少10g/100ml的蛋白质物质。本发明组合物中的蛋白质物质提供了总组合物的至少18en%，优选至少20en%， 更优选至少22en%。本发明组合物中的蛋白质物质通常提供了总组合物的50en%或更少， 优选40en %或更少，或更优选32en %或更少。蛋白质物质优选包含选自由乳清、酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆和小麦组成的组中的 至少一种蛋白质来源，优先选自由乳清和酪蛋白组成的组中的至少一种蛋白质来源。所述 蛋白质来源或其部分可以被改性，尤其是通过(部分)水解而被改性。乳清是指能够从乳清中分离出来的球形蛋白的来源。具体而言，球形乳清蛋白 (globular whey protein)可选自β-乳球蛋白、α -乳清蛋白和血清白蛋白，包括它们的 混合物。包含乳清蛋白的混合物的实例为乳清分离物和乳清浓缩物。在一种实施方式中，蛋白质物质包含乳清，尤其是，基于蛋白质物质至少IOwt. %,优选基于蛋白质物质至少15wt. %。通常，乳清部分基于蛋白质物质为50wt. %或更少，尤 其是，基于蛋白质物质为40wt. %或更少。具体而言，在液体组合物的情况下，基于蛋白质物质，变性乳清的浓度优选不超过 35wt. %。这对于在储存期间避免发生凝胶化的风险是有利的。乳清的存在可以提供许多优点。在氨基酸的释放速率和形成机体可摄取的氨基酸 的趋势方面(基本上同时进行)，乳清显示出有利的释放行为。有利的氨基酸释放行为可以通过(稍微)水解至少部分乳清，通常达到高达20% 的蛋白质被水解成游离氨基酸的程度，优选达到高达10%的蛋白质被水解成游离氨基酸的 程度，而得到进一步增强。对于所述增强效应，通常50wt%或更少的乳清，尤其是10wt%至50wt%或更少的 乳清被(稍微)水解。如果需要，可从水解物中去除游离氨基酸或其部分。合适的技术是已知的，例如， 过滤、色谱或吸附。作为乳清蛋白的来源，优选选择乳清部分包含少于20wt%的酪蛋白糖巨肽 (GMP)，更优选少于IOwt %。β-乳球蛋白含量优选大于40wt%，更优选围46衬％至80衬％。这是有利的，因 为β-乳球蛋白具有相对高的亮氨酸含量。当作为完整蛋白(整体蛋白，intact protein)使用酪蛋白时，该酪蛋白优选含有 高浓度β酪蛋白，尤其是超过36g/100g酪蛋白，更具体地是38 70g/100g酪蛋白。在一种实施方式中，至少部分蛋白质物质以游离氨基酸、其盐的形式或作为与除 蛋白质或肽之外的结合分子的结合体的形式存在，其结合体能够在十二指肠和/或回肠中 的胆汁组分和/或胰腺分泌物的影响下分解成游离氨基酸(或其盐)和结合化合物。在一 种实施方式中，基于蛋白质物质，这种形式的氨基酸，尤其是盐或游离形式的氨基酸的量高 达 15wt%，优选 0. 5wt% 14wt%。基于蛋白质物质，肽含量(寡肽、多肽、蛋白质)通常为至少50wt%，至少60wt% 或至少75wt%。基于蛋白质物质的肽的wt %通常高达99wt%，优选高达Mwt %，更优选 89wt%。肽含量较高(彡50wt% )的组合物的一个优点在于，该组合物的味道、或另一种 感官特性，通常在服用(口服)时更加容易接受。另外，身体摄取的氨基酸会更加循序渐进 (gradual)0在一种具体实施方式
中，该组合物包含以游离酸、盐、二肽或与除氨基酸、蛋白质、 或肽之外的结合化合物的结合体形式的亮氨酸，其结合体优选在肠(gut)或胃中或在肠上 皮细胞或肝吸收之后能够分解成游离氨基酸(或其盐)。基于总蛋白质亮氨酸，优选至少35wt %，更优选至少40wt %的亮氨酸以肽(寡肽、 多肽、蛋白质)，优选多肽和/或(完整)蛋白质的形式而存在。基于总蛋白质亮氨酸，高达100wt%，优选高达80wt%的亮氨酸以肽(寡肽、多肽、 蛋白质)，更优选一种或多种多肽和/或一种或多种(完整)蛋白质的形式而存在。基于总蛋白质物质，本发明组合物中的亮氨酸含量为至少12wt%，至少13wt%， 至少16wt%或至少19wt%。通常亮氨酸含量为50wt%或更少，尤其是，基于总蛋白质物质，可以为30wt%或更少，25wt%或更少或23wt%或更少。在一种实施方式中，基于总蛋白质 物质，亮氨酸含量为12wt%至23wt%。有利的是，该组合物可以含有谷氨酰胺。如果存在谷氨酰胺的话，基于总蛋白质物质，谷氨酰胺含量为至少#t%，优选至 少5wt %。在一种实施方式中，基于总蛋白质物质，谷氨酰胺含量为4至20wt %，优选5至 IOwt %。有利的是，组合物可以含有胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物如N-乙酰半胱氨 酸的组中的一种或多种。基于总蛋白质物质，优选其含量为至少0.8wt%。基于总蛋白质 物质，胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物的含量通常为1 Iwt %或更少，尤其是Swt %或更 少。在一种实施方式中，基于总蛋白质物质，胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物的含量为 0. 8 至 8wt%。白细胞的谷胱甘肽体内平衡在免疫系统的功能中起作用。在载瘤的小鼠的实验 中，本发明人发现，肝脏的谷胱甘肽水平显著降低。出人意料的是，本发明人通过进一步的 实验揭示了，在本发明组合物中的谷氨酰胺和/或半胱氨酸的影响之下，肝细胞中的谷胱 甘肽水平发生至少部分正常化。尤其是在两种氨基酸都存在于组合物中时，获得了良好的结果。基于这些实验，本发明人意识到，优选以上述浓度的含有谷氨酰胺和/或半胱氨 酸的本发明组合物，在改善哺乳动物的免疫系统方面尤其有效。本发明人进一步意识到，本 发明组合物中存在谷氨酰胺和半胱氨酸在改善哺乳动物的免疫系统方面更加有效。在一种实施方式中，采用含有乳清蛋白和酪蛋白的本发明组合物，获得了谷氨酰 胺和/或半胱氨酸对哺乳动物免疫系统的有利影响。在根据本发明的组合物中，亮氨酸/(缬氨酸+异亮氨酸)的重量比一般为1.0或 更高，优选1.05或更高。在总产品中，必需氨基酸的含量通常为由必需氨基酸形成的蛋白质物质的至少 49wt %，优选 49wt % 至 80wt %，更优选 52wt % 至 70wt %。赖氨酸含量通常为7. 0至15g/100g蛋白质物质，优选7. 5至14g/100g蛋白质物质。脂质部分在本发明的组合物中，脂质部分通常提供总组合物的至少10en%，优选至少 20en%或更优选至少25en%。本发明的组合物中的脂质部分通常提供总组合物的50en% 或更少，优选40en %或更少，或更优选35en %或更少。术语“脂质部分”是指含有一种或多种脂质，包括脂肪酸、脂肪酸衍生物(包括甘 油三酯、甘油二酯和单甘油酯和磷脂)和含固醇代谢产物(如胆固醇)的部分。如上文所述，本发明的组合物包含选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸。本发明的组合物可进一步包含ω-3多不饱和脂肪酸和/或ω-6多不饱和脂肪 酸，尤其是含有18至沈个碳原子的那些，例如，亚麻酸(LA)、α -亚麻酸(ALA)、γ -亚麻酸 (GLA)、双高Y -亚麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)。
为了获得对免疫功能的有利影响，基于总脂质含量，ω-3不饱和脂肪酸的含量通 常为至少IOwt%，优选至少15wt%。在另一种实施方式中，本发明的组合物包含十八碳四烯酸(SDA)。据报道，在提高 组织EPA和DPA浓度方面，含有SDA的营养油是比现有的含ALA的油更有效的ω -3脂肪酸 的饮食来源。优选地，基于总脂质，该组合物中的脂质部分包含超过0. 5wt %的SDA，更优选 超过0. 6wt%的SDA，甚至更优选超过1. 2wt%的SDA。最大量或多或少地受到所使用的具 体来源(海产品油类型)的限制，但是SDA含量为2wt%至约5wt% (基于海产品油中的总 脂质)的海产品油是可商购获得的。优选地，基于总脂质，脂质部分中SDA的含量范围为 0. 5wt%至5wt%。优选SDA的量比二十二碳六烯酸(DHA)和/或亚油酸(LA)相对较高。 这使得含有较低量氧化产物的可口产品具有较高的功效和生产效率。因此，在根据本发明 的产品的有效实施方式中，SDA与DHA的重量比为至少0. 22，优选至少0. 25，更优选至少 0. 30。本发明的组合物可以具体是这样的组合物，其中至少55wt%的脂质部分，优选甘 油三酯油，包含至少^t%的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的一种或多种。在本发明的组合物中，基于总脂质含量，脂质部分包含低于30wt%，优选低于 22wt%的饱和脂肪酸。ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪酸的比率可在较宽的限制范围内选 择，例如，0.2至10、或0.4至3.0。具体而言，ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪 酸的比率低于1. 0，优选0. 97或更低，更优选0. 95或更低。该比率优选大于0. 5或更高，更 优选0. 6或更高。尤其是，优选该比率为0. 5至0. 97，更优选0. 6至0. 95。碳水化合物部分在一种实施方式中，本发明的组合物包含可消化碳水化合物部分，提供总组合物 的至少20en%，优选至少30en%或更优选至少38en%。本发明组合物中的可消化碳水化合物部分通常提供总组合物的70en%或更低，优 选60en%或更低，更优选48en%。术语“可消化碳水化合物”部分是指含有一种或多种可消化碳水化合物的部分。可消化碳水化合物包括麦芽葡萄糖(maltodextrose)、麦芽糖和葡萄糖。具体而 言，根据恩奎斯特方法(Enquist method)，在超过90%的碳水化合物在20min内被快速消 化的情况下，该碳水化合物就被认为是可消化的。尤其是，可以选择碳水化合物部分的组成以实现有利的碳水化合物摄取，并因此 在摄取后实现所需的胰岛素释放。因此，满足有关碳水化合物含量的以下一种或多种标准 的组合物被认为是尤其有利的。在一种实施方式中，小于75wt%的碳水化合物由蔗糖和麦芽葡萄糖含量的总和形 成。在一种实施方式中，基于碳水化合物的总重量的至少40wt%由缓慢消化的碳水化 合物形成，即，具体而言，不如麦芽葡萄糖、葡萄糖和麦芽糖消化得快的碳水化合物。在一种实施方式中，基于碳水化合物的总重量，根据本发明的组合物含有低于 60wt. %，优选20-50wt. %的快速可消化碳水化合物，尤其是麦芽葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖和 至少消化得够快的其他碳水化合物。
在一种实施方式中，基于碳水化合物总重量超过20wt%，优选22衬％至60wt. % 的碳水化合物由至少一种二糖构成。具体而言，在这样一种实施方式中，二糖优先选自由 蔗糖、海藻糖、帕拉金糖(palatinose)、乳糖和其他低升糖(low glycaemic) 二糖类组成的 组，更优先选自海藻糖和帕拉金糖。在一种实施方式中，除了葡萄糖之外，还存在至少一种单糖。优选所述单糖选自由 半乳糖、甘露糖和核糖组成的组。基于碳水化合物的总重量，优选所述(一种或多种)单糖 的总量为 0. 5wt. %M 30wt. %，更优选 5wt. %M 25wt. % 具体而言，核糖的存在是有利的，其优选与(内源性)叶酸组合，从而使蛋白质 合成增加。考虑到，这两种化合物的组合能够使哺乳动物体内鸟苷三磷酸的生产增加， 尤其是在营养不良患者中，导致经由真核细胞起始因子2B刺激的蛋白质合成增加。叶 酸可以以一种或多种以下形式提供游离叶酸、亚叶酸、甲酰化叶酸、甲基化叶酸，优选 以还原形式或作为单谷氨酸盐或多谷氨酸盐结合的衍生物提供。当存在叶酸时，其含量 通常为至少95μ g/lOOkcal碳水化合物，优选110-400 μ g/lOOkcal碳水化合物，更优选 125-300 μ g/100kcal 碳水化合物。考虑到，对于改善免疫功能，尤其是细胞免疫功能，这种组合物具有相对较低的升 糖指数是有利的。具有低升糖指数的组合物也被认为是有利的，因为其对于避免该数值升 高或至少降低该数值、降低感染的严重程度、或避免或至少降低有关感染的并发症(例如， 感染所致的发炎)具有较高的效率。另外，考虑到，根据本发明的组合物的低升糖指数可以 有助于避免炎症反应或降低其严重程度。具体而言，不受限于理论，认为给予具有较高升糖 指数的(传统)组合物后，血液中高葡萄糖峰值的出现会有助于慢性炎症的引发或使已有 的慢性炎症更严重。由此会导致对(细胞)免疫性的抑制。由于向受试者给予具有低升糖 指数的组合物一般会产生更加循序渐进的血糖释放，因此认为，与具有相对较高升糖指数 的产品相比，至少在具体的实施方式中，具有相对较低的升糖指数的组合物可以具有改善 的功效。因此，在一种具体实施方式
中，该组合物是一种具有低升糖指数的营养组合物。尤 其是，组合物的升糖指数低于阳，尤其是低于50，优选低于45是有利的。实际上，(含有可 消化碳水化合物的组合物的)升糖指数会高于零，而通常至少为1，尤其是至少为5。有关 如何确定组合物的升糖指数的细节将在下文的实施例中提供。技术人员基于本文披露的信息和公知常识能够配制具有相对较低的升糖指数的 组合物。具体而言，通过提高比葡萄糖消化得更慢的碳水化合物的百分比或通过增加单位 重量比葡萄糖提供更少的葡萄糖部分的碳水化合物，组合物(在其他相同条件下)的升糖 指数就会降低。比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的优选实例为异麦芽酮糖、果糖、半乳糖、 乳糖、海藻糖。而且，加入脂肪和纤维能够减缓胃排空。另外，纤维能够在肠中形成物理屏 障，降低吸收速率。来自蛋白质的氨基酸能够提高胰岛素释放(尤其是亮氨酸)，并由此提 高细胞的葡萄糖摄取。所有这些机制能够都有助于降低升糖指数。营养组合物营养组合物，是指含有优选在食物供给中发现的能够作为增补剂、功能食品或食 物成分上架销售的天然组分的组合物，即无需医师或兽医处方的组合物。营养组合物也可 以是旨在用于哺乳动物在医师或兽医监管之下的疾病或病状的膳食管理的医药食品。
根据本发明的组合物可以是液体(如饮料)形式、半液体(如酸奶或乳蛋糕)形 式、凝胶(如果冻蛋糕)形式或固体(如糖块或冰激凌)形式。在一种实施方式中，液体组合物由例如液体(例如，粘度低于约80mPa. s)、半液体 (例如，粘度超过约80mPa. s且低于约400mPa. s)、凝胶或固体的浓缩物制备。对于这种制 备，可以用水稀释浓缩物。具体而言，在给予该组合物之前才进行这种制备，例如，以即时模 ζ (instant-fashion) ^f0本发明的一种具体实施方式
是一种包含蛋白质物质、脂质、和可消化碳水化合物 的营养组合物，其中a)蛋白质物质含量提供总组合物的18en%至50en%，优选20en%至40en%，更优 选 22en%至 32en% ；b)脂质含量提供总组合物的1(^11%至50611%，优选20611%至40611%，更优选 25en%至 35en% ；c)可消化碳水化合物含量提供总组合物的20en%至70en%，优选30en%至 60en %，更优选 38en % 至 48en %。根据本发明的液体组合物的总能量值可以在，例如，0.2至4kcal/ml的较宽限 定范围内进行选择。通常至少为0. 3kcal/ml,尤其是至少0. 8kcal/ml,更特别为至少 1. 2kcal/ml。通常为3. Okcal/ml或更低，尤其是2. 6kcal/ml或更低，更特别为2. 4kcal/ ml或更低。在一种具体实施方式
中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0. 3至 3. Okcal/ml，优选 0. 8 至 2. 6kcal/ml，更优选 1. 2 至 2. 4kcal/ml。在另一具体实施方式
中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0.2至 1. Okcal/ml，优选 0. 4 至 0. 9kcal/ml。在确定所需能量值时起作用的因素一方面包括易于达到较高en^的蛋白质物质 而另一方面包括胃的快速排空(提高合成代谢反应)。根据本发明的半液体、凝胶或固体组合物的总能量值可以在，例如，1至15kcal/g 的较宽限制范围内选择。通常，至少为2. Okcal/g，优选至少为2. mccal/g，甚至更优选至少 为3. 2kcal/go通常为12kcal/g或更低，优选10kcal/g或更低，甚至更优选8. 0kcal/g或 更低。在一种具体实施方式
中，根据本发明的半液体、凝胶或固体组合物具有的能量值范围 为 3. 2 至 8. 0kcal/g。附加组分在一种实施方式中，该组合物可以含有一种或多种其他附加组分，如选自由矿物 质、微量元素和维生素组成的组中的至少一种组分，优先选自由钠、钾、氯、氟、碘、钙、磷、 镁、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Bi、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维 生素B6、叶酸、维生素B12、生物素、维生素C、硫辛酸、锌、铁、铜、锰、钼、硒和铬组成的组中 的至少一种组分。这些组分可以以高达每天服用的日常推荐剂量的浓度存在。锌优选以至少2. 8mg/100kcal碳水化合物，更优选5. 6至20mg/100kcal碳水化合 物，甚至更优选6至15mg/100kCal碳水化合物的浓度存在。缓释制剂在一种优选的实施方式中，根据本发明的组合物进一步包括在十二指肠和/或回肠中有效释放氨基酸的缓释制剂，所述制剂包含选自由游离酸形式的氨基酸、盐形式的氨 基酸、和与除蛋白质之外的结合化合物(conjugating compound)的结合物(conjugate)形 式的氨基酸组成的组中的至少一种组分，其中该结合物在十二指肠和/或回肠中能够在胆 汁组分和/或胰腺分泌物的影响下分解成游离氨基酸(或其盐)和结合化合物。缓释形式的氨基酸优选在液体、半液体或固体产品中悬浮。缓释制剂能够基于常规技术来制备。(一种或多种)氨基酸可以由在十二指肠/ 回肠(约PH 7)中存在的pH下溶解而在胃中(强酸性)不溶解的pH敏感材料所涂覆。这 种涂层一般在本领域内是已知的。结合分子的实例为与氨基酸形成不会在生理条件下被胃 蛋白酶分解、或至少不会被有效分解的特定肽的分子。实例为胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸 和肌氨酸。其他合适的结合分子包括磷脂、溶血磷脂和甘油。缓释制剂中优选存在的氨基酸优先选自亮氨酸和其他必需氨基酸，尤其是蛋氨 酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和赖氨酸，其中亮氨酸是尤其优选的。在一种有利的实施方式中，根据本发明的组合物在用药方案(drugregimen)中给 予。具体而言，该组合物能够用作药物的佐剂，该药物例如选自由抗癌药、抗逆转录病毒药 物、抗高血压药、抗血栓形成药物、抗抑郁药和抗糖尿病药组成的组。具体而言，与二甲双胍 或另一种抗糖尿病药物一起使利用该产品是有利的。尤其是，这些药物被认为在根据本发 明的组合物中是稳定的而且是非常有效的。所述药物可以存在于根据本发明的组合物中或 分开给予。本发明进一步涉及改善哺乳动物免疫系统的方法，包括给予一种包含至少ISen^ 的蛋白质物质，基于总蛋白质物质其亮氨酸含量为至少9. 5wt% ；脂质部分，包含选自由 二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA) 的组中的至少一种ω-3-多不饱和脂肪酸；以及免疫调节剂的营养组合物。本发明的组合物可以在医药专业人士的监督之下服用，或可以自行遵嘱服用 (self-administration)0该组合物可以肠内或口服给予。哺乳动物优选是人类。本发明现在将基于以下实施例进行举例说明。
具体实施例方式实施例实施例1材料和方法动物和饮食.6至7周龄的同源雄性CD2F1小鼠(BALB/cXDBA/2)获自Harlan Nederland (Horst，荷兰)。所有的实验方法都经过动物实验委员会(Animal Experimental Committee)的批准并遵守实验室动物护理的原则。动物单独安置于具有恒定室温和湿度的 气候控制动物护理设施中。所有动物都自由进食和饮水。到达后使动物适应一周并随后基 于体重进行随机化。实验被分成A-实验，设计用于测试单个成分的效果，和B-实验，设计 用于测试与根据本发明的组合物具有类似成分的完全混合物的效果。在A-实验和B-实验 两个实验中，将小鼠分成接受对照饮食的对照组(C)、接受对照饮食的载瘤对照组(TB)和载瘤实验组(TB-营养成分)。所示的数据得自采用相同动物特性和实验方法(除非另外指 出)实施的几个实验的组合。A-实验中的载瘤实验组接受基于 AIN93-M(Research Diet Services, Wijk bij Duurstede，荷兰)的饮食，这些饮食含有包含选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳 四烯酸和二十二碳五烯酸(TB-FO)的组中的ω-3多不饱和脂肪酸的鱼油，作为免疫调节 剂(TB-SOM)的特定寡糖混合物或作为药片提供的富含亮氨酸的高蛋白(TB-HPrleu)，以及 B-实验中的含有鱼油、特定寡糖混合物和高蛋白/亮氨酸(TB-SNC)的组合的饮食。最后一 种饮食在常量营养物组合物中不同于ΑΙΝ93-Μ从而实现针对产品技术原因而作为面团样 物质(dough)提供的更为人性化的饮食。A-实验中的对照饮食每kg食物包含126g蛋白质(100Wt%酪蛋白)、727g碳水 化合物和40g脂肪(100Wt%大豆油)。A-实验中的实验饮食通过加入22. Ig鱼油(提供 6. 9g EPA和 3. Ig DHA)/kg食物(TB-FO)、18g短链半乳寡糖(Vivinal GOS, Friesland Domo Foods, Zwolle，荷兰)和 2g 短链低聚果糖(Beneo p95，Orafti, Wi jchen，荷兰)/kg 食物 (TB-SOM)或151g酪蛋白/kg和16g亮氨酸/kg食物(TB-HPrleu)进行调配。B-实验中的对照饮食含有更多脂肪和更多西式(Western type)脂肪掺混物， 但是相对于实验A中的对照饮食，该饮食每kg食物是等热量和等氮量的126g蛋白质 (IOOwt^酪蛋白)、699g碳水化合物和52.6g脂肪(IOOwt^玉米油)。这种对照饮食并未 证实对所使用的动物模型中的免疫参数有任何影响(数据未示出)。实验B中的实验饮食 每kg食物含有210g蛋白质(189g整体蛋白，其中含有68w%酪蛋白和32w%乳清和21g游 离亮氨酸)、561g碳水化合物、52.5g脂肪(20. 2g玉米油、10. 2g菜籽油和22. Ig鱼油(提 供6. 9g EPA和3. Ig DHA)、18g短链半乳寡糖和2g短链低聚果糖。实验设计.小鼠结肠16腺癌细胞用于诱导小鼠中的恶病质。第O天(当天)在 全身麻醉(异氟烷/N20/02)下即刻接种肿瘤细胞(5 X IO5个细胞/0.2毫升)，皮下注射到 载瘤组中⑶2F1小鼠右腹股沟侧腹。对照组的动物接受O.aiil HBSS的假注射。每周3次 测量体重(BW)、食物摄取和肿瘤尺寸(长度和宽度)。为了研究对免疫系统的影响，测定了 对噁唑酮的接触过敏(CHS)，作为细胞(Thl依赖性的)免疫的体内模型。简而言之，在第8 天用150 μ L 3%噁唑酮溶液乙氧基亚甲基-2-苯基-2噁唑啉-5-酮，Sigma-Aldrich Chemie，Zwijndrecht，荷兰，300mg于7. 5ml 96%乙醇和2. 5mL丙酮中)施加于剃光的胸部 和腹部而使所有动物致敏。随后，在第13天，在全身麻醉下测量耳厚度并用25μ L 0. 8%的 噁唑酮溶液(32mg于:3ml 96%乙醇和1. OmL丙酮中)局部施用于耳廓而对所有动物实施半 抗原激发。在肿瘤接种之后第14天(激发之后Mh)，在全身麻醉下测量耳肿胀以确定Thl 免疫反应。在第20天，通过心脏穿刺采血并在肝素管(h印arin tube)中取样。在处死之 后，切除脾脏，称重并在冷培养基(含25mM HEPES和2mM的L-谷氨酰胺的RPMI-1640， Life-Technologies,Merelbeke,比利时，富含100U/mL青霉素/链霉素)中储存，并用10% 热灭活的胎牛血清(FCShi)进行免疫学分析。切除骨骼肌(m.胫骨前肌(mTA)、m.趾长伸肌 (mEDL)、m.比目鱼肌(mS)和m.腓肠肌(mG))、肿瘤、附睾脂肪、胸腺，称重并在-80°C下冷 冻(骨骼肌)。结果
生理恶病质和免疫参数
在肿瘤接种后第20天处死小鼠，并同时测量恶病质和免疫参数。合并采用单种营 养成分或组合(A-实验)的不同实验数据并示于表1中，而测试F0、S0M和高蛋白质/亮氨 酸的完全混合物的功效的实验(B-实验)数据如表2中所示。在实验A中，体重(BW)和胴 体重(CW = Bff-肿瘤重量(TW))由对照(C)组中的24. 4g(都)分别显著降低至载瘤对照 (TB)组的22. Sg和20. 7g，而在实验B中，观察到由C组中的25. 7g (都)分别降低至TB组 的20. Ig和18. 0g。这种降低可能是TB组中脂肪和骨骼肌的显著重量损失所致。食物摄取 已受到控制而并不会在实验A和实验B中受到影响(未公开数据)。相比于TB组中的动物，向饮食中加入一种单一营养成分并不会对BW或CW产生任 何显著影响。然而，含有F0、S0M和高蛋白质/亮氨酸的完全混合物的饮食将BW和CW从TB 组中的20. Ig和18. Og分别显著提高至TB-SNC组中的21. 9g和20. 3g(表2)，这表明小鼠 的恶病质状态减少。这通过对其他恶病质特性的积极效果如显著抑制附睾脂肪和骨骼肌重 量损失而得以强化，而在进食含有单一营养成分的饮食之后并不会产生这种强化。然而，在 加入FO和高蛋白质/亮氨酸的组合之后，附睾脂肪和骨骼肌mTA的重量损失已经显著降低 (未公开数据)。在实验A和实验B中，在分别进行47. 9%和61. 7%肿瘤接种之后，与C组相比，胸 腺重量显著下降，而脾脏重量超过TB组中的2倍。在向饮食中加入FO或F0、S0M和高蛋白 质/亮氨酸的完全混合物之后，观察到胸腺重量损失的显著抑制，同时没有任何单一营养 成分影响脾脏重量(表2)。表1示出了 口服给予鱼油、特定寡糖混合物或高蛋白/亮氨酸对载瘤小鼠中的生 理恶病质参数和免疫参数的影响。合并来自不同实验的数据并表示为对照(C)组(n = 40)、 载瘤对照(TB)组(n = 40)和补充鱼油(TB-F0，η = 10)、特定寡糖混合物(TB-S0M，η = 10)或高蛋白/亮氨酸(TB-HPrleu，n = 10)后的载瘤组的平均值士SEM。*与载瘤对照组 (TB)的显著差异(ρ < 0. 0125)。表2示出了 口服给予鱼油、特定寡糖混合物和高蛋白/亮氨酸的完全混合物对载 瘤小鼠中的生理恶病质参数和免疫参数的影响。数据表示为对照(C)组(n = 10)、载瘤对照(TB)组(n = 19)和口服给予特定营 养组合物之后的载瘤组(TB-SNC) (n = 20)的平均值士 SEM。*与载瘤对照组(TB)的显著 差异(ρ < 0.025)。a定义为GR-I高细胞，b基于正向和侧向散射曲线(F4/80du11和GR-11 tQ dull(两种细胞类型的名称))来定义，c定义为F4/80s细胞。表权利要求
1.用于改善哺乳动物免疫功能的营养组合物，包含(a)至少ISen^的蛋白质物质；(b)基于总蛋白质物质至少12wt%的亮氨酸；(c)脂质部分，包含选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五 烯酸的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸；(d)免疫调节剂。
2.根据权利要求1所述的营养组合物，其中，改善所述免疫功能包括以下效果中的至 少一种 改善Thl-介导的免疫反应； 使自然杀伤(NK)细胞的活性或数量增加； 使病原特异性或肿瘤特异性IgA、IgG或IgM抗体生产增加； 使IgA、IgG或IgM抗体低于正常水平的哺乳动物血液中的所述抗体浓度增加至正常 范围值； 使治疗或疾病所致白细胞数量下降的哺乳动物中的白细胞的总数增加； 使治疗或疾病所致吞噬细胞数量下降的哺乳动物中的吞噬细胞的数量或活性增加； 改善对病原、病原感染的细胞或肿瘤细胞的细胞介导的细胞毒性反应； 通过使SlgA分泌增加、使肠黏液生产增加、降低上皮细胞的通透性或减少除局部免 疫细胞的微生物非感染性摄取之外的跨上皮细胞的微生物易位，从而改善粘膜上皮细胞的 屏障功能； 通过提高有益菌如双歧杆菌或乳酸杆菌的数量或活性、改善所述肠道菌群的定植抗 力、减少所述肠道菌群中潜在病原生物的数量、或降低肠内容物的PH值，从而改善所述肠 道菌群的组成； 作为清除残余癌细胞的主要治疗或作为辅助治疗，形成针对癌细胞的有效免疫反应。
3.根据权利要求2所述的营养组合物，其中，改善Thl-介导的免疫反应包括以下的至 少一种 改善细胞疫苗接种反应； 使针对病原的急性反应或抗肿瘤免疫反应中IgG亚类抗体生产的Thl-诱导的生产增加； 使血清中的抗原特异性或总IgE抗体减少； 改善对病毒或细菌病原或模拟病原物质的细胞免疫反应； 使针对病原、模拟病原物质的急性反应或局部抗肿瘤免疫反应中的IL-2、IFN-Y或 IL-12的生产增加。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的营养组合物，其中，改善所述免疫功能涉及预防 或治疗由于或因年老、疾病、失调或创伤，优选疾病、失调或创伤所致的免疫功能下降。
5.根据权利要求4所述的营养组合物，其中，所述免疫功能下降本身表现为选自感染、 发炎、脉管并发症、伤口愈合不良、粘膜炎和口炎的组中的症状。
6.根据权利要求4所述的营养组合物，其中，所述疾病或失调选自癌症、肿瘤生长、糖 尿病、慢性阻塞性肺病、HIV-感染、肾病、肾衰竭、心力衰竭、以及特征为促炎细胞因子的高 血浆和/或血清水平的疾病状态的组中，最优选癌症。
7.根据权利要求4所述的营养组合物，其中，所述创伤选自手术、药物治疗、化疗和放 疗的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的营养组合物，用于增强接受抗癌免疫疗法或计 划在两个月的时间内启动抗癌免疫疗法的哺乳动物中的免疫疗法的功效。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的营养组合物，其中，所述免疫调节剂选自免疫系 统调节性难消化碳水化合物、乳铁蛋白、甘氨酸、免疫系统调节性药物、和免疫系统调节性 细菌或其碎片的组。
10.根据权利要求9所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物包括半乳寡糖。
11.根据权利要求10所述的营养组合物，其中，所述半乳寡糖包括短链半乳寡糖、长链 半乳寡糖、或它们的组合。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物包 括低聚果糖。
13.根据权利要求12所述的营养组合物，其中，所述低聚果糖包括短链低聚果糖、长链 低聚果糖、或它们的组合。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物包 括半乳寡糖和低聚果糖。
15.根据权利要求14所述的营养组合物，其中，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为1 1 至20 1，优选5 1至12 1，且最优选等于约9 1。
16.根据权利要求9所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物选自聚合度(DP) 为2至50的半乳甘露聚糖、DP为2至60的木聚糖、含有超过30wt%的半乳糖醛酸或葡萄 糖醛酸部分且分子量为520-2200道尔顿的低聚物、以及它们的任意组合的组。
17.根据权利要求9至16中任一项所述的营养组合物，其中，基于总干物质，所述难消 化碳水化合物的量为Iwt %至15wt%，优选2衬％至12wt%，更优选3衬％至IOwt %。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的营养组合物，其中，所述免疫系统调节性药物 是选自以下组中的药物 适用于预防或治疗癌症患者体内中性粒细胞减少(粒细胞减少)或治疗相关的免疫 系统功能失调的生长因子，尤其是1)粒细胞集落刺激因子及其衍生物，如非格司亭、优保 津、培非司亭和聚乙二醇化非格司亭，幻粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，如沙格司亭、白细 胞素和莫拉司亭，和3)干细胞因子，如安西司亭和StemGem ； 适用于预防或治疗中性粒细胞减少或进行抗癌治疗使其易受感染的癌症患者中的感 染的抗生素。
19.根据权利要求9至18中任一项所述的营养组合物，其中，所述免疫系统调节性细菌 或其衍生物选自益生菌、细菌碎片、CpG寡核苷酸和热激蛋白组成的组。
20.根据权利要求1至20中任一项所述的液体营养组合物，包含至少7g/100ml，优选 至少8g/100ml，更优选至少9g/100ml，最优选至少10g/100ml的蛋白质物质。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的营养组合物，其中，所述蛋白质物质源自选自 乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆蛋白和小麦蛋白的组，优选乳清蛋白和酪蛋白的组中 的至少一种蛋白质来源。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的营养组合物，其中，所述蛋白质物质包含至少15wt%的乳清蛋白。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的营养组合物，包含游离酸形式、盐形式、二肽 形式或与除氨基酸、蛋白质、或肽之外的结合化合物的结合体形式的亮氨酸，其结合体优选 在肠或胃中或在肠上皮细胞或肝中吸收之后能够分解为游离氨基酸(或其盐)。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的营养组合物，基于总蛋白质物质，含有 12 1%至23wt%的亮氨酸。
25.根据权利要求1至M中任一项所述的营养组合物，基于总蛋白质物质，含有 至20wt%，优选5衬％至IOwt %的谷氨酰胺。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的营养组合物，基于总蛋白质物质，含有至少 0. 7wt%，优选0. 8wt%至8wt%的胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物的组中的一种或多种。
27.根据权利要求1至沈中任一项所述的营养组合物，基于总脂质含量，含有至少 15wt%的ω-3多不饱和脂肪酸。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的营养组合物，其中至少55wt%的所述脂质部 分，优选所述组合物的制造中使用的甘油三酯油，含有至少的二十碳五烯酸和二十二 碳六烯酸中的一种或多种。
29.根据权利要求1至观中任一项所述的营养组合物，其中，基于总脂质含量，所述脂 质部分含有少于30wt%，优选少于22wt%的饱和脂肪酸。
30.根据权利要求1至四中任一项所述的营养组合物，其中，所述脂质部分进一步含有 至少一种ω-6多不饱和脂肪酸，并且其中ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪酸的 摩尔比低于1. 0，优选0. 5至0. 97，更优选0. 6至0. 95。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的营养组合物，包含蛋白质物质、脂质、和可消 化碳水化合物，其中a)所述蛋白质物质含量提供所述总组合物的18611% 5(^11%，优选2(^11% 4(^11%， 更优选22en% 32en% ；b)所述脂质含量提供所述总组合物的IOen%至50en %，优选20en %至40en %，更优选 25en%至 35en% ；c)所述可消化碳水化合物含量提供所述总组合物的20en%至70en%，优选30en%至 60en %，更优选 38en % 至 48en %。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的液体营养组合物，其具有的能量值范围为 0. 3 至 3. Okcal/ml，优选 0. 8 至 2. 6kcal/ml，更优选 1. 2 至 2. 4kcal/ml。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的液体营养组合物，其具有的能量值范围为 0. 2 至 1. Okcal/ml，优选 0. 4 至 0. 9kcal/ml。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的半液体、凝胶或固体营养组合物，其具有的能 量值范围为3. 2至8. 0kcal/go
35.根据权利要求1至34中任一项所述的营养组合物，进一步包含选自由矿物质、微量 元素和维生素组成的组中的至少一种组分，优先选自由钠、钾、氯、氟、碘、钙、磷、镁、维生素 A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Bi、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶 酸、维生素B12、生物素、维生素C、硫辛酸、锌、铁、铜、锰、钼、硒和铬组成的组中的至少一种 组分。
全文摘要
本发明涉及一种用于改善哺乳动物，优选人类的免疫功能的营养组合物，包含(a)至少18en％的蛋白质物质；(b)基于总蛋白质物质，至少12wt％的亮氨酸；(c)脂质部分，包含选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸；(d)免疫调节剂。
文档编号A61P37/04GK102131502SQ200980132718
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月23日 优先权日2008年6月23日
发明者克拉斯克·范诺伦, 科内鲁斯·约翰内斯·彼得鲁斯·范利姆普特, 罗伯特·约翰·约瑟夫·哈格曼, 阿德里安乌斯·拉姆贝图斯·贝特霍尔德斯·范赫尔福尔特, 阿简·保罗·福斯, 霍伊塞·法贝尔 申请人:N.V.努特里西阿公司
技术领域：
本发明涉及一种含有包含亮氨酸的蛋白质物质、ω-3多不饱和脂肪酸和免疫调节 剂的组合物。本发明还涉及适用于改善哺乳动物免疫功能的组合物的用途。
背景技术：
哺乳动物体内免疫系统的主要功能是保护机体免受病原感染以及根除恶性细胞 (癌变前细胞)。免疫功能是多层的并涉及许多不同的细胞类型。物理和化学屏障构成了 对病原的第一层防御，一个尤其重要的方面在于粘膜上皮细胞如胃肠衬(细胞)。除了免疫 细胞之外，非免疫细胞如上皮细胞在第一层防御中起到重要作用。先天免疫系统主要由自 然杀伤(NK)细胞、吞噬白细胞如粒细胞和巨噬细胞、以及抗原呈递细胞如树突细胞构成， 其提供对病原的快速作用的非适应性第二层防御。在与天然细胞的相互作用中，T细胞和 B细胞构成了适应性免疫系统，这是第三层防御。它提供了适应性的、高度特异性细胞或体 液免疫反应，而且这会导致免疫学记忆的形成。免疫功能下降的后果是人体对传染源的防御能力(下降)。免疫功能下降的特征 在于免疫细胞数量减少，或免疫细胞的功能改变，其导致免疫细胞抵抗病原的效率降低。与 癌症、肿瘤生长、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、HIV-感染(即，血清反应阳性)、AIDS、肾 病、肾衰竭、心力衰竭相关的几种疾病状态，以及特征为高血浆和/或血清水平的促炎细胞 因子的疾病状态都会引起患者的免疫功能下降。尤其是在患有这些疾病或药物成瘾的人群中，免疫功能下降高于导致对于生存机 会或预期寿命的预后较差。在许多情况下，已经表明死亡的诱因是另外的感染，而不是疾病 或药物成瘾本身。而且，免疫功能下降会使生活质量变差。其次，感染并发症的存在会导致 对患者的既定治疗方案发生改变(例如，手术或药物治疗(例如，化学疗法)会被推迟)。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种适于改善免疫功能的组合物。具体而言，本发明的 一个目的是提供一种用于这种目的的营养组合物。改善的免疫功能在本文中被具体定义为 对急性病原刺激的反应能力增强，其导致对外源病原或自体触发物(autologous trigger) (如赘生性细胞)的防御性免疫反应增强。因此，改善的免疫功能，尤其是改善的急性免疫功能，可以是改善的细胞介导的免 疫功能、改善的体液免疫性、或它们的组合。改善的细胞介导的免疫功能可通过多种方式进行测定-对回忆抗原(recallantigen)或机体对以前致敏或接种疫苗的抗原的体内迟 发型超敏反应(包括接触性超敏)应答增强。-响应于病原相关、病原模拟、促有丝分裂刺激或机体对以前致敏或接种疫苗的抗 原的细胞增殖、细胞因子产生、突发性氧化反应(oxidative burst response)或吞噬活性增强。例如可通过测定血清中的抗体水平和/或一种或多种其他标记(例如，补体蛋白 的产生)水平来确定体液免疫性的改善。响应于病原刺激或疫苗接种的抗体产生的增加是 体液免疫性改善的标志。现在，已经发现可通过采用含有蛋白质物质的特定组合物来治疗受试者，尤其是 患有免疫功能下降或具有发展免疫功能下降风险的受试者，从而使免疫功能，尤其是急性 免疫功能得到改善。因此，本发明涉及一种营养组合物，包含a)至少18en%的蛋白质物质；b)基于总蛋白质物质，至少12wt%的亮氨酸；c)脂质部分，含有选自由二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二 碳五烯酸组成的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸；d)免疫调节剂。化合物的能量值(en^ )是基于该化合物的可消化部分(尤其是在人体内)提供 的能量。具体而言，该能量值是基于蛋白质物质、脂质和可消化碳水化合物的贡献，其采用 以下换算因子对于可消化碳水化合物和蛋白质物质为4kcal/g，而对于脂质为^ical/g。这种组合物尤其适用于改善哺乳动物的免疫功能。当提到一种含有所述组分a)、 b)、c)和d)且用于特定目的的组合物时，其具体是指所述组分a)、b)、c)和d)旨在以组合 的形式用于此目的。因此，所述组分中的每一种都被认为在完成此目的中发挥作用。由此， 本发明具体涉及一种组合物，其中所述组分a)、b)、c)和d)的组合用于改善哺乳动物的免 疫功能。具体而言，本发明的组合物可以用于因增强对急性病原刺激的反应能力而改善免 疫功能。更具体而言，本发明提供了一种用于增强对外源病原或自体触发物(如赘生性细 胞)的保护性免疫反应的组合物。因此，根据本发明的组合物尤其可以用作预防用药，例 如，以避免感染或降低感染或另一免疫相关疾病的严重程度。在一种具体实施方式
中，根据本发明的组合物用于治疗中性粒细胞减少，特别是 化学疗法所致的中性粒细胞减少。包含蛋白质物质和免疫调节剂的组合物本身在本领域内是已知的。例如，WO 2007/145520涉及含有甘氨酸(免疫调节剂)和转铁蛋白的抗炎组合物。该组合物可选地含 有抗炎性多不饱和脂肪酸。提到了这类组合物用于治疗炎症的用途，但是并没有具体提及 改善免疫功能。该组合物可选地含有亮氨酸。其所陈述的目的是为了处理肌肉萎缩(muscle wasting)0优选地，该组合物的感官特性使得普遍能够愉快地接受这种服用。优选地，该组合物易于经过胃。优选地，在摄入该产品后，该组合物的可消化组分易于利用。根据本发明的组合物尤其可用于改善哺乳动物体内Tl辅助细胞1 (Thl)介导的免 疫反应。应该理解，改善Thl-介导的免疫反应可以包括改善细胞疫苗接种反应；在对病原 的急性反应或抗肿瘤免疫反应中IgG亚类抗体生产(例如，人体中IgGl，小鼠中IgGh)的Thl-诱导的生产增加；血清中抗原特异性或总IgE抗体减少；对病毒或细菌病原或病原模 拟物质的细胞免疫反应改善；在对病原、拟病原物质的急性反应中或在局部抗肿瘤免疫反 应中IL-2、IFN- γ或IL-12生产增加。根据本发明的组合物也可用于获得选自下组中的效果提高自然杀伤(NK)细胞 的活性或增加其数量；增加病原特异性或肿瘤特异性IgA、IgG或IgM抗体生产；使IgA、IgG 或IgM抗体浓度低于正常水平的哺乳动物血液中的所述抗体水平增加至正常范围值；使治 疗或疾病所致白细胞数量减少的哺乳动物体内的白细胞总数增加；使治疗或疾病所致吞噬 细胞数量减少的哺乳动物体内的吞噬细胞数量或活性增加；改善对病原、病原感染细胞或 肿瘤细胞的细胞介导的细胞毒性反应；通过增加slgA分泌而改善粘膜上皮细胞的屏障功 能；使肠黏液生产增加；降低上皮细胞渗透性或使得除局部免疫细胞非感染摄入微生物之 外的微生物跨上皮细胞迁移减少；通过增加有益菌如双歧杆菌或乳酸杆菌的数量或提高其 活性、通过改善所述肠道菌群的定植抗力(colonization resistance)、通过减少所述肠道 菌群中潜在病原生物的数量、或降低肠内容物的PH值来改善所述肠道菌群的组成。在一种实施方式中，本发明的组合物可以用于预防或治疗由于衰老、疾病、失调或 创伤，优选疾病、失调或创伤所致的免疫功能下降。免疫功能下降本身可具体表现为选自由感染、发炎、脉管并发症、伤口愈合不良、 粘膜炎和口炎组成的组中的症状。非意愿性体重减轻(involuntary weight loss)和肌肉衰减综合征可能会进一步 损害哺乳动物的免疫功能。本发明的组合物具体可用于治疗患有选自癌症、肿瘤生长、糖尿病、慢性阻塞性肺 病、HIV-感染、肾病、肾衰竭、心力衰竭、以及特征为高血浆和/或血清水平的促炎性细胞因 子的疾病状态的组中的疾病或失调的哺乳动物。最优选地，该疾病是癌症。在本发明组合物用于治疗创伤的实施方式中，该创伤具体可以选自由手术、药物 治疗、化疗和放射治疗(所致的创伤)组成的组。如以下实施例中所示，基于将本发明组合物喂饲给带瘤小鼠的实验，本发明人认 识到，本发明的组合物对于改善哺乳动物的免疫系统是有效的。实验中示出了，与免疫功能 下降相关的几种生理和免疫参数中的至少一种受到正面影响，这表明哺乳动物的免疫反应 较好。尤其是，超敏反应(体内细胞免疫反应)可得以改善。而且，基于实验结果认识到， 与胸腺功能有关的一种或多种免疫功能可得以改善(例如，T-淋巴细胞成熟、成熟的天然 T淋巴细胞的胸腺输出或对自身免疫性的保护改善)。与对照组相比于，在用本发明组合物 治疗的测试动物中的胸腺重量增加被认为是这种免疫功能得到改善的指征。进一步认识到，本发明的组合物在预期寿命延长和/或生活质量提高方面可提供 更好的预后。改善生活质量的因素具体为疲劳减少、体力增强、并发症如病毒和/或细菌 感染(尤其是，口腔、咽喉、肠道、伤口和肺部的病毒和/或细菌感染)减少、视力和/或听 力丧失减少、更好的一般条件(general condition)和心情压抑的时间减少。还发现，本发明的组合物可减少脂肪和脂质储存的浪费。因此，本发明人认识到， 本发明的组合物可尤其用于治疗患有不希望的体重损失(3个月内超过5%)的哺乳动物或 正面临这种损失的严重风险的哺乳动物。具体而言，该组合物适用于提高免疫疗法在正接受抗癌免疫疗法或计划在两个月内开始接受抗癌免疫疗法的哺乳动物中的功效。免疫调节剂免疫调节剂是指能够改变免疫系统功能的药剂。在一种优选的实施方式中，免疫调节剂选自由免疫系统调节性难消化碳水化合 物、乳铁蛋白、甘氨酸、免疫系统调节性药物、和免疫系统调节性细菌或其碎片(或片段， fragment)组成的组中的免疫调节剂。免疫调节剂典型地以有效量存在，这取决于组合物中所存在的具体的一种或多种 免疫调节剂。具体而言，在本发明的组合物中存在一种或多种免疫调节性难消化碳水化合物。在一种优选的组合物中，免疫调节性难消化碳水化合物选自由半乳寡糖(GOS)和 低聚果糖(果寡糖，F0S)组成的组。具体而言，半乳寡糖选自由短链半乳寡糖、长链半乳寡糖、或它们的组合组成的组。具体而言，低聚果糖选自由短链低聚果糖、长链低聚果糖、或它们的组合组成的组。优选的组合物包含半乳寡糖和低聚果糖。优选地，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为至少1 1，更优选至少5 1。优选地， 半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为20 1或更低，更优选为12 1或更低。在一种优选的实 施方式中，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为1 1 20 1，优选为5 1 12 1。在 一种尤其优选的实施方式中，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为约9 1。寡糖(低聚糖)是指含有2至25个糖残基(或糖基，saccharide residues)的 链。长链寡糖(低聚糖)是指含有10至25个糖残基的寡糖(低聚糖)链。短链寡糖 (低聚糖)是指含有2至9个糖残基的寡糖(低聚糖)链，例如，2至5个残基或6至9个残基。难消化碳水化合物是在人肠中保持基本上不被消化的碳水化合物。具体而言，在 分析装置(analysis setting)中采用标准消化酶在20至120min内释放的糖少于10%的 情况下，这种碳水化合物就被认为是难消化的，这通过恩奎斯特(Enquist)方法测定。在一种具体实施方式
中，难消化的碳水化合物选自由聚合度(DP)为2至50的半 乳甘露聚糖、DP为2至60的木聚糖、具有超过30wt%的半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸部分且分 子量为520-2200道尔顿的低聚物、及它们的任意组合组成的组。在一种实施方式中，基于总干物质，难消化的碳水化合物含量为至少lwt%，至少 2wt%或至少3wt%。在一种实施方式中，基于总干物质，难消化的碳水化合物含量总计为 15wt%或更少，优选12wt%或更少，更优选IOwt^或更少。在一种具体实施方式
中，基于 总干物质，难消化的碳水化合物含量范围为至15wt%，优选2wt%至12wt%，更优选 3wt%M IOwt % ο在一种实施方式中，本发明的组合物包含一种或多种选自由预防或治疗中性粒细 胞减少(粒细胞减少)的生长因子和癌症患者中治疗相关的免疫系统功能失调的生长因子 组成的组中的免疫调节剂。具体而言，这些因子选自由1)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其衍生物，如非格司亭、优保津(Neupogen)、培非司亭和聚乙二醇化非格司亭(Neulasta)， 2)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，如沙格司亭、白细胞(杀菌)素(白血球溶菌 素，Leukin)、莫拉司亭，和3)干细胞因子(SCF)，如安西司亭和StemGem(—种基因工程造 血细胞因子)组成的组。在一种实施方式中，本发明的组合物含有选自由适于预防或治疗患有中性粒细胞 减少或接受抗癌治疗的癌症患者中的感染的抗生素组成的组中的一种或多种免疫调节剂， 该抗癌治疗使得癌症患者易受感染。在一种实施方式中，本发明的组合物包含选自由免疫系统调节性细菌或其衍生物 组成的组、选自由益生菌(probiotic bacteria)、细菌碎片(bacterial fragment)、CpG寡 核苷酸和热激蛋白组成的组中的一种或多种免疫调节剂。利用免疫调节剂进行治疗的实例为抗癌免疫疗法干预。这种干预的目的在于刺激 哺乳动物免疫系统以建立对癌细胞的有效免疫反应，其作为主要治疗或作为辅助治疗以根 除残余的癌细胞。在本发明一种具体实施方式
中，根据本发明的组合物包含在W02005/039597 (N. V. Nutricia)中公开的中性和酸性寡糖(低聚糖)的混合物，该专利以其全文结合于本文 中作为参考。更具体而言，这种酸性寡糖(低聚糖)的聚合度(DP)为1至5000，优选1至 1000,更优选2至250，甚至更优选2至50，最优选2至10。如果使用具有不同聚合度的酸性 寡糖(低聚糖)的混合物，则这种酸性寡糖(低聚糖)混合物的平均DP优选为2至1000， 更优选3至250，甚至更优选3至50。这种酸性寡糖(低聚糖)可以是同质或异质碳水化合 物。这种酸性寡糖(低聚糖)可以由果胶、果胶酸盐(pectate)、藻酸盐、软骨素、透明质酸、 肝素、乙酰肝素(h印arane)、细菌性碳水化合物、唾液聚糖(sialoglycan)、岩藻依聚糖、岩 藻寡糖(fucooligosaccharide)或卡拉胶来制备，且优选由果胶或藻酸盐来制备。这种酸 性寡糖可以通过WO 01/60378中描述的方法进行制备，其结合于本文中作为参考。这种酸 性寡糖优选由高甲氧基化的果胶制备，这种果胶的特征在于甲氧基化度超过50%。正如本 文中所使用的，“甲氧基化度”(也称之为DE或在“酯化度”)意在代表在聚半乳糖醛酸链中 所含有的游离羧酸基被酯化(例如，甲基化)的程度。这种酸性寡糖(低聚糖)的特征优 选为甲氧基化度超过20 %，优选超过50 %、甚至更优选超过70 %。优选地，这种酸性寡糖的 甲基化度超过20%，优选超过50%、甚至更优选超过70%。这种酸性寡糖优选以IOmg/天 至IOOg/天，优选IOOmg/天至50g/天，甚至更优选0. 5g/天至20g/天的量给予。本发明中所使用的术语中性寡糖(低聚糖)是指单糖单元聚合度超过2，更优选 超过3，甚至更优选超过4，最优选超过10的糖类，其在肠内不被消化或通过人体上消化道 (小肠和胃)中存在的酸或消化酶仅被部分消化，但通过人肠内菌群而被发酵并优选无酸 性基团。这种中性寡糖在结构(化学)上不同于酸性寡糖。正如本发明中所使用的术语中 性寡糖优选是指寡糖的聚合度低于60，优选低于40，甚至更优选低于20，最优选低于10个 单糖单元的糖类。术语单糖单元是指具有封闭环结构的单元，优选己糖，例如，吡喃糖或呋 喃糖形式。基于其中所含的单糖单元的总数计算，中性寡糖(低聚糖)优选包含至少90%， 更优选至少95%选自由甘露糖、阿拉伯糖、果糖、岩藻糖、鼠李糖、半乳糖、β-D-吡喃半乳 糖、核糖、葡萄糖、木糖及它们的衍生物组成的组中的单糖单元。合适的中性寡糖(低聚糖) 优选通过肠道菌群而被发酵。优选这种寡糖(低聚糖)选自由以下的糖组成的组纤维二糖(4-0- β -D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、纤维糊精((4-0- β -D-吡喃葡萄糖基)n-D-葡 萄糖)、β -环糊精(α -1-4-连接的D-葡萄糖环状分子；α -环糊精-六聚体、β -环糊 精-七聚体和Y -环糊精-八聚体)、难消化糊精、龙胆低聚糖(gentiooligosaccharide) (β -1-6连接的葡萄糖残基，有一些是1-4键连接的葡萄糖残基的混合物)、低聚葡萄糖 (a-D-葡萄糖的混合物)、异麦芽寡糖(线性α-1-6连接的，有一些是1_4键连接的葡萄 糖残基)、异麦芽糖(6-0-α-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)；异麦芽三糖(6-0-a-D-吡 喃葡萄糖基-(1-6) - α -D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、潘糖(6-0- α -D-吡喃葡萄糖 基-(1-6) - α -D-吡喃葡萄糖基-(1-4) -D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5_0_ α -D-吡喃葡 萄糖基-D-吡喃果糖苷)、帕拉金糖或异麦芽酮糖(6-0-α -D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)、 G6-a -葡糖基蔗糖(theanderose) (0- α -D-吡喃葡萄糖基-(1_6) _0_ α -D-吡喃葡萄糖 基-(l-2)-B-D-呋喃果糖苷)、D-琼脂糖、塔格糖(D-来苏-己酮糖，D-lyxo-hexulose), 低聚乳果糖(lactosucrose) (0_ β -D-吡喃半乳糖基_ (1_4) _0_ α -D-吡喃葡萄糖 基-(1-2)-β -D-呋喃果糖苷)，包括棉籽糖、水苏糖以及其他大豆寡糖(0- α -D-吡喃半 乳糖基-(1-6)-a-D-吡喃葡萄糖基-β-D-呋喃果糖苷)的α-半乳寡糖、β _半乳寡糖 或反式半乳-寡糖(β -D-吡喃半乳糖基-(1-6)-D-吡喃葡萄糖基]η-(1-4)-a -D葡 萄糖)、乳果糖(4-0-β -D-吡喃半乳糖基-D-果糖)、4’ -半乳糖乳糖(0-D-吡喃半乳糖 基-(1-4)-0-β -D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)、合成的半乳寡糖(新半乳二糖 (neogalactobiose)、异半乳二糖(isogalactobiose)、半乳蔗糖(galsucrose)、异乳糖 I、 II和III)、莱万(Levan)型果聚糖(β _D_ (2 — 6)-呋喃果糖基)η α -D-吡喃葡糖酸苷)、菊 糖型果聚糖(β -D- (O — 1)-呋喃果糖基)η_ α -D-吡喃葡糖酸苷)、If- β -呋喃果糖基蔗 果四糖(β -D- (O — 1)-呋喃果糖基)η- β -D-呋喃果糖苷)、低聚木糖(B-D- ((1 — 4)-木 糖)n、lafin0Se (—种不溶于膳食纤维但溶于水的低聚糖)、低聚乳果糖(lactosucrose)和 HiifSWl^H (arab inoo 1 i gosacchari de)。根据另一优选实施方式，该中性寡糖(低聚糖)选自由果聚糖、低聚果糖、难消化 糊精半乳寡糖(包括反式半乳寡糖)、低聚木糖、阿拉伯树胶-寡糖、低聚葡萄糖、低聚甘露 糖、低聚海藻糖及它们的混合物组成的组。最优选地，这种中性寡糖选自由低聚果糖、半乳 寡糖和反式半乳寡糖组成的组。合适的寡糖(低聚糖)及其生产方法进一步描述于Laere K. J. M. (Laere, K. J. M. ,Degradation of structurally different non-digestibleoligosaccharides by intestinal bacteria :glycosylhydrolases of Bi. adolescentis. PhD-thesis(2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen,荷兰)中，其全部内容结合于本文中 作为参考。例如，反式半乳寡糖(TOS)以商标名VivinalTM(Borculo Domo Ingredients, 荷兰)进行销售。可以是由玉米淀粉热解而生产的难消化糊精含有如天然淀粉中存在的 α (1 — 4)和α (1 — 6)葡萄糖苷键，并且含有1 — 2和1 — 3键和左旋葡聚糖。由于这 些结构特性，难消化糊精含有充分开发的能够被人消化酶部分水解的支化颗粒。许多其他 商业来源的难消化寡糖(低聚糖)易于获得且为技术人员所知。例如，反式半乳寡糖可以 获自日本东京的 Yakult Honsha Co.。大豆寡糖可获自 Ajinomoto U. S. A. Inc. (Teaneck, N. J)的分公司 Calpis Corporation。在另一优选实施方式中，根据本发明的组合物包含DP为2至250的酸性寡糖(低聚糖)，其由果胶、藻酸盐及它们的混合物制备；和中性寡糖，其选自由果聚糖、低聚果糖、 难消化糊精、包括反式半乳寡糖的半乳寡糖、低聚木糖、阿拉伯树胶-寡糖、低聚葡萄糖、低 聚甘露糖、低聚海藻糖及它们的混合物组成的组。在另一优选实施方式中，根据本发明的组合物包含两种化学结构不同的中性寡 糖。发现与两种化学结构不同的中性寡糖(低聚糖)联合给予酸性寡糖(低聚糖)提供了 最佳的协同免疫刺激效应。根据本发明的组合物优选包含-上文中定义的酸性寡糖(低聚糖)；-半乳糖系的中性寡糖(低聚糖)(其中超过50%的单糖单元是半乳糖单元)，优 先选自由半乳寡糖和反式半乳寡糖组成的组；和-果糖和/或葡萄糖系的中性寡糖(低聚糖)(其中超过50%的单糖单元是果糖和 /或葡萄糖，优选果糖单元)，优选菊糖、果聚糖和/或低聚果糖，最优选长链低聚果糖(平 均DP为10至60)。酸性和中性寡糖(低聚糖)的混合物优选按照IOmg/天至IOOg/天，优选IOOmg/ 天至25g/天，甚至更优选0. 5g/天至20g/天的量给予。蛋白质物质蛋白质物质由以氨基酸形成的部分形成。本文中所使用的术语氨基酸包括氨基酸 残基(例如，肽中的)。具体而言，术语“蛋白质物质”包括游离的氨基酸、氨基酸盐、氨基酸 酯、结合至结合分子的氨基酸残基和肽，肽包括蛋白质。同样，当提及特定氨基酸(例如亮 氨酸)时，这意味着包括作为盐、以结合的形式、以及游离的特定氨基酸存在的特定氨基酸 (残基)。肽是指两个或多个经由一个或多个肽键连接的氨基酸的组合。当氨基酸被引入到 肽中时，氨基酸被称为氨基酸残基。肽包括寡肽和多肽，多肽包括蛋白质。多肽是指包含14个或更多个氨基酸残基的肽链。寡肽是指包含2至13个氨基酸 残基的肽链。本发明的组合物中存在的手性氨基酸可以是L-型或D-型。通常，本发明组合物 中存在的手性氨基酸是L-型。在一种实施方式中，根据本发明的液体组合物包含至少7g/100ml，优选至少 8g/100ml，更优选至少9g/100ml，最优选至少10g/100ml的蛋白质物质。本发明组合物中的蛋白质物质提供了总组合物的至少18en%，优选至少20en%， 更优选至少22en%。本发明组合物中的蛋白质物质通常提供了总组合物的50en%或更少， 优选40en %或更少，或更优选32en %或更少。蛋白质物质优选包含选自由乳清、酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆和小麦组成的组中的 至少一种蛋白质来源，优先选自由乳清和酪蛋白组成的组中的至少一种蛋白质来源。所述 蛋白质来源或其部分可以被改性，尤其是通过(部分)水解而被改性。乳清是指能够从乳清中分离出来的球形蛋白的来源。具体而言，球形乳清蛋白 (globular whey protein)可选自β-乳球蛋白、α -乳清蛋白和血清白蛋白，包括它们的 混合物。包含乳清蛋白的混合物的实例为乳清分离物和乳清浓缩物。在一种实施方式中，蛋白质物质包含乳清，尤其是，基于蛋白质物质至少IOwt. %,优选基于蛋白质物质至少15wt. %。通常，乳清部分基于蛋白质物质为50wt. %或更少，尤 其是，基于蛋白质物质为40wt. %或更少。具体而言，在液体组合物的情况下，基于蛋白质物质，变性乳清的浓度优选不超过 35wt. %。这对于在储存期间避免发生凝胶化的风险是有利的。乳清的存在可以提供许多优点。在氨基酸的释放速率和形成机体可摄取的氨基酸 的趋势方面(基本上同时进行)，乳清显示出有利的释放行为。有利的氨基酸释放行为可以通过(稍微)水解至少部分乳清，通常达到高达20% 的蛋白质被水解成游离氨基酸的程度，优选达到高达10%的蛋白质被水解成游离氨基酸的 程度，而得到进一步增强。对于所述增强效应，通常50wt%或更少的乳清，尤其是10wt%至50wt%或更少的 乳清被(稍微)水解。如果需要，可从水解物中去除游离氨基酸或其部分。合适的技术是已知的，例如， 过滤、色谱或吸附。作为乳清蛋白的来源，优选选择乳清部分包含少于20wt%的酪蛋白糖巨肽 (GMP)，更优选少于IOwt %。β-乳球蛋白含量优选大于40wt%，更优选围46衬％至80衬％。这是有利的，因 为β-乳球蛋白具有相对高的亮氨酸含量。当作为完整蛋白(整体蛋白，intact protein)使用酪蛋白时，该酪蛋白优选含有 高浓度β酪蛋白，尤其是超过36g/100g酪蛋白，更具体地是38 70g/100g酪蛋白。在一种实施方式中，至少部分蛋白质物质以游离氨基酸、其盐的形式或作为与除 蛋白质或肽之外的结合分子的结合体的形式存在，其结合体能够在十二指肠和/或回肠中 的胆汁组分和/或胰腺分泌物的影响下分解成游离氨基酸(或其盐)和结合化合物。在一 种实施方式中，基于蛋白质物质，这种形式的氨基酸，尤其是盐或游离形式的氨基酸的量高 达 15wt%，优选 0. 5wt% 14wt%。基于蛋白质物质，肽含量(寡肽、多肽、蛋白质)通常为至少50wt%，至少60wt% 或至少75wt%。基于蛋白质物质的肽的wt %通常高达99wt%，优选高达Mwt %，更优选 89wt%。肽含量较高(彡50wt% )的组合物的一个优点在于，该组合物的味道、或另一种 感官特性，通常在服用(口服)时更加容易接受。另外，身体摄取的氨基酸会更加循序渐进 (gradual)0在一种具体实施方式
中，该组合物包含以游离酸、盐、二肽或与除氨基酸、蛋白质、 或肽之外的结合化合物的结合体形式的亮氨酸，其结合体优选在肠(gut)或胃中或在肠上 皮细胞或肝吸收之后能够分解成游离氨基酸(或其盐)。基于总蛋白质亮氨酸，优选至少35wt %，更优选至少40wt %的亮氨酸以肽(寡肽、 多肽、蛋白质)，优选多肽和/或(完整)蛋白质的形式而存在。基于总蛋白质亮氨酸，高达100wt%，优选高达80wt%的亮氨酸以肽(寡肽、多肽、 蛋白质)，更优选一种或多种多肽和/或一种或多种(完整)蛋白质的形式而存在。基于总蛋白质物质，本发明组合物中的亮氨酸含量为至少12wt%，至少13wt%， 至少16wt%或至少19wt%。通常亮氨酸含量为50wt%或更少，尤其是，基于总蛋白质物质，可以为30wt%或更少，25wt%或更少或23wt%或更少。在一种实施方式中，基于总蛋白质 物质，亮氨酸含量为12wt%至23wt%。有利的是，该组合物可以含有谷氨酰胺。如果存在谷氨酰胺的话，基于总蛋白质物质，谷氨酰胺含量为至少#t%，优选至 少5wt %。在一种实施方式中，基于总蛋白质物质，谷氨酰胺含量为4至20wt %，优选5至 IOwt %。有利的是，组合物可以含有胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物如N-乙酰半胱氨 酸的组中的一种或多种。基于总蛋白质物质，优选其含量为至少0.8wt%。基于总蛋白质 物质，胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物的含量通常为1 Iwt %或更少，尤其是Swt %或更 少。在一种实施方式中，基于总蛋白质物质，胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物的含量为 0. 8 至 8wt%。白细胞的谷胱甘肽体内平衡在免疫系统的功能中起作用。在载瘤的小鼠的实验 中，本发明人发现，肝脏的谷胱甘肽水平显著降低。出人意料的是，本发明人通过进一步的 实验揭示了，在本发明组合物中的谷氨酰胺和/或半胱氨酸的影响之下，肝细胞中的谷胱 甘肽水平发生至少部分正常化。尤其是在两种氨基酸都存在于组合物中时，获得了良好的结果。基于这些实验，本发明人意识到，优选以上述浓度的含有谷氨酰胺和/或半胱氨 酸的本发明组合物，在改善哺乳动物的免疫系统方面尤其有效。本发明人进一步意识到，本 发明组合物中存在谷氨酰胺和半胱氨酸在改善哺乳动物的免疫系统方面更加有效。在一种实施方式中，采用含有乳清蛋白和酪蛋白的本发明组合物，获得了谷氨酰 胺和/或半胱氨酸对哺乳动物免疫系统的有利影响。在根据本发明的组合物中，亮氨酸/(缬氨酸+异亮氨酸)的重量比一般为1.0或 更高，优选1.05或更高。在总产品中，必需氨基酸的含量通常为由必需氨基酸形成的蛋白质物质的至少 49wt %，优选 49wt % 至 80wt %，更优选 52wt % 至 70wt %。赖氨酸含量通常为7. 0至15g/100g蛋白质物质，优选7. 5至14g/100g蛋白质物质。脂质部分在本发明的组合物中，脂质部分通常提供总组合物的至少10en%，优选至少 20en%或更优选至少25en%。本发明的组合物中的脂质部分通常提供总组合物的50en% 或更少，优选40en %或更少，或更优选35en %或更少。术语“脂质部分”是指含有一种或多种脂质，包括脂肪酸、脂肪酸衍生物(包括甘 油三酯、甘油二酯和单甘油酯和磷脂)和含固醇代谢产物(如胆固醇)的部分。如上文所述，本发明的组合物包含选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸。本发明的组合物可进一步包含ω-3多不饱和脂肪酸和/或ω-6多不饱和脂肪 酸，尤其是含有18至沈个碳原子的那些，例如，亚麻酸(LA)、α -亚麻酸(ALA)、γ -亚麻酸 (GLA)、双高Y -亚麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)。
为了获得对免疫功能的有利影响，基于总脂质含量，ω-3不饱和脂肪酸的含量通 常为至少IOwt%，优选至少15wt%。在另一种实施方式中，本发明的组合物包含十八碳四烯酸(SDA)。据报道，在提高 组织EPA和DPA浓度方面，含有SDA的营养油是比现有的含ALA的油更有效的ω -3脂肪酸 的饮食来源。优选地，基于总脂质，该组合物中的脂质部分包含超过0. 5wt %的SDA，更优选 超过0. 6wt%的SDA，甚至更优选超过1. 2wt%的SDA。最大量或多或少地受到所使用的具 体来源(海产品油类型)的限制，但是SDA含量为2wt%至约5wt% (基于海产品油中的总 脂质)的海产品油是可商购获得的。优选地，基于总脂质，脂质部分中SDA的含量范围为 0. 5wt%至5wt%。优选SDA的量比二十二碳六烯酸(DHA)和/或亚油酸(LA)相对较高。 这使得含有较低量氧化产物的可口产品具有较高的功效和生产效率。因此，在根据本发明 的产品的有效实施方式中，SDA与DHA的重量比为至少0. 22，优选至少0. 25，更优选至少 0. 30。本发明的组合物可以具体是这样的组合物，其中至少55wt%的脂质部分，优选甘 油三酯油，包含至少^t%的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的一种或多种。在本发明的组合物中，基于总脂质含量，脂质部分包含低于30wt%，优选低于 22wt%的饱和脂肪酸。ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪酸的比率可在较宽的限制范围内选 择，例如，0.2至10、或0.4至3.0。具体而言，ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪 酸的比率低于1. 0，优选0. 97或更低，更优选0. 95或更低。该比率优选大于0. 5或更高，更 优选0. 6或更高。尤其是，优选该比率为0. 5至0. 97，更优选0. 6至0. 95。碳水化合物部分在一种实施方式中，本发明的组合物包含可消化碳水化合物部分，提供总组合物 的至少20en%，优选至少30en%或更优选至少38en%。本发明组合物中的可消化碳水化合物部分通常提供总组合物的70en%或更低，优 选60en%或更低，更优选48en%。术语“可消化碳水化合物”部分是指含有一种或多种可消化碳水化合物的部分。可消化碳水化合物包括麦芽葡萄糖(maltodextrose)、麦芽糖和葡萄糖。具体而 言，根据恩奎斯特方法(Enquist method)，在超过90%的碳水化合物在20min内被快速消 化的情况下，该碳水化合物就被认为是可消化的。尤其是，可以选择碳水化合物部分的组成以实现有利的碳水化合物摄取，并因此 在摄取后实现所需的胰岛素释放。因此，满足有关碳水化合物含量的以下一种或多种标准 的组合物被认为是尤其有利的。在一种实施方式中，小于75wt%的碳水化合物由蔗糖和麦芽葡萄糖含量的总和形 成。在一种实施方式中，基于碳水化合物的总重量的至少40wt%由缓慢消化的碳水化 合物形成，即，具体而言，不如麦芽葡萄糖、葡萄糖和麦芽糖消化得快的碳水化合物。在一种实施方式中，基于碳水化合物的总重量，根据本发明的组合物含有低于 60wt. %，优选20-50wt. %的快速可消化碳水化合物，尤其是麦芽葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖和 至少消化得够快的其他碳水化合物。
在一种实施方式中，基于碳水化合物总重量超过20wt%，优选22衬％至60wt. % 的碳水化合物由至少一种二糖构成。具体而言，在这样一种实施方式中，二糖优先选自由 蔗糖、海藻糖、帕拉金糖(palatinose)、乳糖和其他低升糖(low glycaemic) 二糖类组成的 组，更优先选自海藻糖和帕拉金糖。在一种实施方式中，除了葡萄糖之外，还存在至少一种单糖。优选所述单糖选自由 半乳糖、甘露糖和核糖组成的组。基于碳水化合物的总重量，优选所述(一种或多种)单糖 的总量为 0. 5wt. %M 30wt. %，更优选 5wt. %M 25wt. % 具体而言，核糖的存在是有利的，其优选与(内源性)叶酸组合，从而使蛋白质 合成增加。考虑到，这两种化合物的组合能够使哺乳动物体内鸟苷三磷酸的生产增加， 尤其是在营养不良患者中，导致经由真核细胞起始因子2B刺激的蛋白质合成增加。叶 酸可以以一种或多种以下形式提供游离叶酸、亚叶酸、甲酰化叶酸、甲基化叶酸，优选 以还原形式或作为单谷氨酸盐或多谷氨酸盐结合的衍生物提供。当存在叶酸时，其含量 通常为至少95μ g/lOOkcal碳水化合物，优选110-400 μ g/lOOkcal碳水化合物，更优选 125-300 μ g/100kcal 碳水化合物。考虑到，对于改善免疫功能，尤其是细胞免疫功能，这种组合物具有相对较低的升 糖指数是有利的。具有低升糖指数的组合物也被认为是有利的，因为其对于避免该数值升 高或至少降低该数值、降低感染的严重程度、或避免或至少降低有关感染的并发症(例如， 感染所致的发炎)具有较高的效率。另外，考虑到，根据本发明的组合物的低升糖指数可以 有助于避免炎症反应或降低其严重程度。具体而言，不受限于理论，认为给予具有较高升糖 指数的(传统)组合物后，血液中高葡萄糖峰值的出现会有助于慢性炎症的引发或使已有 的慢性炎症更严重。由此会导致对(细胞)免疫性的抑制。由于向受试者给予具有低升糖 指数的组合物一般会产生更加循序渐进的血糖释放，因此认为，与具有相对较高升糖指数 的产品相比，至少在具体的实施方式中，具有相对较低的升糖指数的组合物可以具有改善 的功效。因此，在一种具体实施方式
中，该组合物是一种具有低升糖指数的营养组合物。尤 其是，组合物的升糖指数低于阳，尤其是低于50，优选低于45是有利的。实际上，(含有可 消化碳水化合物的组合物的)升糖指数会高于零，而通常至少为1，尤其是至少为5。有关 如何确定组合物的升糖指数的细节将在下文的实施例中提供。技术人员基于本文披露的信息和公知常识能够配制具有相对较低的升糖指数的 组合物。具体而言，通过提高比葡萄糖消化得更慢的碳水化合物的百分比或通过增加单位 重量比葡萄糖提供更少的葡萄糖部分的碳水化合物，组合物(在其他相同条件下)的升糖 指数就会降低。比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的优选实例为异麦芽酮糖、果糖、半乳糖、 乳糖、海藻糖。而且，加入脂肪和纤维能够减缓胃排空。另外，纤维能够在肠中形成物理屏 障，降低吸收速率。来自蛋白质的氨基酸能够提高胰岛素释放(尤其是亮氨酸)，并由此提 高细胞的葡萄糖摄取。所有这些机制能够都有助于降低升糖指数。营养组合物营养组合物，是指含有优选在食物供给中发现的能够作为增补剂、功能食品或食 物成分上架销售的天然组分的组合物，即无需医师或兽医处方的组合物。营养组合物也可 以是旨在用于哺乳动物在医师或兽医监管之下的疾病或病状的膳食管理的医药食品。
根据本发明的组合物可以是液体(如饮料)形式、半液体(如酸奶或乳蛋糕)形 式、凝胶(如果冻蛋糕)形式或固体(如糖块或冰激凌)形式。在一种实施方式中，液体组合物由例如液体(例如，粘度低于约80mPa. s)、半液体 (例如，粘度超过约80mPa. s且低于约400mPa. s)、凝胶或固体的浓缩物制备。对于这种制 备，可以用水稀释浓缩物。具体而言，在给予该组合物之前才进行这种制备，例如，以即时模 ζ (instant-fashion) ^f0本发明的一种具体实施方式
是一种包含蛋白质物质、脂质、和可消化碳水化合物 的营养组合物，其中a)蛋白质物质含量提供总组合物的18en%至50en%，优选20en%至40en%，更优 选 22en%至 32en% ；b)脂质含量提供总组合物的1(^11%至50611%，优选20611%至40611%，更优选 25en%至 35en% ；c)可消化碳水化合物含量提供总组合物的20en%至70en%，优选30en%至 60en %，更优选 38en % 至 48en %。根据本发明的液体组合物的总能量值可以在，例如，0.2至4kcal/ml的较宽限 定范围内进行选择。通常至少为0. 3kcal/ml,尤其是至少0. 8kcal/ml,更特别为至少 1. 2kcal/ml。通常为3. Okcal/ml或更低，尤其是2. 6kcal/ml或更低，更特别为2. 4kcal/ ml或更低。在一种具体实施方式
中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0. 3至 3. Okcal/ml，优选 0. 8 至 2. 6kcal/ml，更优选 1. 2 至 2. 4kcal/ml。在另一具体实施方式
中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0.2至 1. Okcal/ml，优选 0. 4 至 0. 9kcal/ml。在确定所需能量值时起作用的因素一方面包括易于达到较高en^的蛋白质物质 而另一方面包括胃的快速排空(提高合成代谢反应)。根据本发明的半液体、凝胶或固体组合物的总能量值可以在，例如，1至15kcal/g 的较宽限制范围内选择。通常，至少为2. Okcal/g，优选至少为2. mccal/g，甚至更优选至少 为3. 2kcal/go通常为12kcal/g或更低，优选10kcal/g或更低，甚至更优选8. 0kcal/g或 更低。在一种具体实施方式
中，根据本发明的半液体、凝胶或固体组合物具有的能量值范围 为 3. 2 至 8. 0kcal/g。附加组分在一种实施方式中，该组合物可以含有一种或多种其他附加组分，如选自由矿物 质、微量元素和维生素组成的组中的至少一种组分，优先选自由钠、钾、氯、氟、碘、钙、磷、 镁、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Bi、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维 生素B6、叶酸、维生素B12、生物素、维生素C、硫辛酸、锌、铁、铜、锰、钼、硒和铬组成的组中 的至少一种组分。这些组分可以以高达每天服用的日常推荐剂量的浓度存在。锌优选以至少2. 8mg/100kcal碳水化合物，更优选5. 6至20mg/100kcal碳水化合 物，甚至更优选6至15mg/100kCal碳水化合物的浓度存在。缓释制剂在一种优选的实施方式中，根据本发明的组合物进一步包括在十二指肠和/或回肠中有效释放氨基酸的缓释制剂，所述制剂包含选自由游离酸形式的氨基酸、盐形式的氨 基酸、和与除蛋白质之外的结合化合物(conjugating compound)的结合物(conjugate)形 式的氨基酸组成的组中的至少一种组分，其中该结合物在十二指肠和/或回肠中能够在胆 汁组分和/或胰腺分泌物的影响下分解成游离氨基酸(或其盐)和结合化合物。缓释形式的氨基酸优选在液体、半液体或固体产品中悬浮。缓释制剂能够基于常规技术来制备。(一种或多种)氨基酸可以由在十二指肠/ 回肠(约PH 7)中存在的pH下溶解而在胃中(强酸性)不溶解的pH敏感材料所涂覆。这 种涂层一般在本领域内是已知的。结合分子的实例为与氨基酸形成不会在生理条件下被胃 蛋白酶分解、或至少不会被有效分解的特定肽的分子。实例为胆碱、甜菜碱、二甲基甘氨酸 和肌氨酸。其他合适的结合分子包括磷脂、溶血磷脂和甘油。缓释制剂中优选存在的氨基酸优先选自亮氨酸和其他必需氨基酸，尤其是蛋氨 酸、精氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和赖氨酸，其中亮氨酸是尤其优选的。在一种有利的实施方式中，根据本发明的组合物在用药方案(drugregimen)中给 予。具体而言，该组合物能够用作药物的佐剂，该药物例如选自由抗癌药、抗逆转录病毒药 物、抗高血压药、抗血栓形成药物、抗抑郁药和抗糖尿病药组成的组。具体而言，与二甲双胍 或另一种抗糖尿病药物一起使利用该产品是有利的。尤其是，这些药物被认为在根据本发 明的组合物中是稳定的而且是非常有效的。所述药物可以存在于根据本发明的组合物中或 分开给予。本发明进一步涉及改善哺乳动物免疫系统的方法，包括给予一种包含至少ISen^ 的蛋白质物质，基于总蛋白质物质其亮氨酸含量为至少9. 5wt% ；脂质部分，包含选自由 二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA) 的组中的至少一种ω-3-多不饱和脂肪酸；以及免疫调节剂的营养组合物。本发明的组合物可以在医药专业人士的监督之下服用，或可以自行遵嘱服用 (self-administration)0该组合物可以肠内或口服给予。哺乳动物优选是人类。本发明现在将基于以下实施例进行举例说明。
具体实施例方式实施例实施例1材料和方法动物和饮食.6至7周龄的同源雄性CD2F1小鼠(BALB/cXDBA/2)获自Harlan Nederland (Horst，荷兰)。所有的实验方法都经过动物实验委员会(Animal Experimental Committee)的批准并遵守实验室动物护理的原则。动物单独安置于具有恒定室温和湿度的 气候控制动物护理设施中。所有动物都自由进食和饮水。到达后使动物适应一周并随后基 于体重进行随机化。实验被分成A-实验，设计用于测试单个成分的效果，和B-实验，设计 用于测试与根据本发明的组合物具有类似成分的完全混合物的效果。在A-实验和B-实验 两个实验中，将小鼠分成接受对照饮食的对照组(C)、接受对照饮食的载瘤对照组(TB)和载瘤实验组(TB-营养成分)。所示的数据得自采用相同动物特性和实验方法(除非另外指 出)实施的几个实验的组合。A-实验中的载瘤实验组接受基于 AIN93-M(Research Diet Services, Wijk bij Duurstede，荷兰)的饮食，这些饮食含有包含选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳 四烯酸和二十二碳五烯酸(TB-FO)的组中的ω-3多不饱和脂肪酸的鱼油，作为免疫调节 剂(TB-SOM)的特定寡糖混合物或作为药片提供的富含亮氨酸的高蛋白(TB-HPrleu)，以及 B-实验中的含有鱼油、特定寡糖混合物和高蛋白/亮氨酸(TB-SNC)的组合的饮食。最后一 种饮食在常量营养物组合物中不同于ΑΙΝ93-Μ从而实现针对产品技术原因而作为面团样 物质(dough)提供的更为人性化的饮食。A-实验中的对照饮食每kg食物包含126g蛋白质(100Wt%酪蛋白)、727g碳水 化合物和40g脂肪(100Wt%大豆油)。A-实验中的实验饮食通过加入22. Ig鱼油(提供 6. 9g EPA和 3. Ig DHA)/kg食物(TB-FO)、18g短链半乳寡糖(Vivinal GOS, Friesland Domo Foods, Zwolle，荷兰)和 2g 短链低聚果糖(Beneo p95，Orafti, Wi jchen，荷兰)/kg 食物 (TB-SOM)或151g酪蛋白/kg和16g亮氨酸/kg食物(TB-HPrleu)进行调配。B-实验中的对照饮食含有更多脂肪和更多西式(Western type)脂肪掺混物， 但是相对于实验A中的对照饮食，该饮食每kg食物是等热量和等氮量的126g蛋白质 (IOOwt^酪蛋白)、699g碳水化合物和52.6g脂肪(IOOwt^玉米油)。这种对照饮食并未 证实对所使用的动物模型中的免疫参数有任何影响(数据未示出)。实验B中的实验饮食 每kg食物含有210g蛋白质(189g整体蛋白，其中含有68w%酪蛋白和32w%乳清和21g游 离亮氨酸)、561g碳水化合物、52.5g脂肪(20. 2g玉米油、10. 2g菜籽油和22. Ig鱼油(提 供6. 9g EPA和3. Ig DHA)、18g短链半乳寡糖和2g短链低聚果糖。实验设计.小鼠结肠16腺癌细胞用于诱导小鼠中的恶病质。第O天(当天)在 全身麻醉(异氟烷/N20/02)下即刻接种肿瘤细胞(5 X IO5个细胞/0.2毫升)，皮下注射到 载瘤组中⑶2F1小鼠右腹股沟侧腹。对照组的动物接受O.aiil HBSS的假注射。每周3次 测量体重(BW)、食物摄取和肿瘤尺寸(长度和宽度)。为了研究对免疫系统的影响，测定了 对噁唑酮的接触过敏(CHS)，作为细胞(Thl依赖性的)免疫的体内模型。简而言之，在第8 天用150 μ L 3%噁唑酮溶液乙氧基亚甲基-2-苯基-2噁唑啉-5-酮，Sigma-Aldrich Chemie，Zwijndrecht，荷兰，300mg于7. 5ml 96%乙醇和2. 5mL丙酮中)施加于剃光的胸部 和腹部而使所有动物致敏。随后，在第13天，在全身麻醉下测量耳厚度并用25μ L 0. 8%的 噁唑酮溶液(32mg于:3ml 96%乙醇和1. OmL丙酮中)局部施用于耳廓而对所有动物实施半 抗原激发。在肿瘤接种之后第14天(激发之后Mh)，在全身麻醉下测量耳肿胀以确定Thl 免疫反应。在第20天，通过心脏穿刺采血并在肝素管(h印arin tube)中取样。在处死之 后，切除脾脏，称重并在冷培养基(含25mM HEPES和2mM的L-谷氨酰胺的RPMI-1640， Life-Technologies,Merelbeke,比利时，富含100U/mL青霉素/链霉素)中储存，并用10% 热灭活的胎牛血清(FCShi)进行免疫学分析。切除骨骼肌(m.胫骨前肌(mTA)、m.趾长伸肌 (mEDL)、m.比目鱼肌(mS)和m.腓肠肌(mG))、肿瘤、附睾脂肪、胸腺，称重并在-80°C下冷 冻(骨骼肌)。结果
生理恶病质和免疫参数
在肿瘤接种后第20天处死小鼠，并同时测量恶病质和免疫参数。合并采用单种营 养成分或组合(A-实验)的不同实验数据并示于表1中，而测试F0、S0M和高蛋白质/亮氨 酸的完全混合物的功效的实验(B-实验)数据如表2中所示。在实验A中，体重(BW)和胴 体重(CW = Bff-肿瘤重量(TW))由对照(C)组中的24. 4g(都)分别显著降低至载瘤对照 (TB)组的22. Sg和20. 7g，而在实验B中，观察到由C组中的25. 7g (都)分别降低至TB组 的20. Ig和18. 0g。这种降低可能是TB组中脂肪和骨骼肌的显著重量损失所致。食物摄取 已受到控制而并不会在实验A和实验B中受到影响(未公开数据)。相比于TB组中的动物，向饮食中加入一种单一营养成分并不会对BW或CW产生任 何显著影响。然而，含有F0、S0M和高蛋白质/亮氨酸的完全混合物的饮食将BW和CW从TB 组中的20. Ig和18. Og分别显著提高至TB-SNC组中的21. 9g和20. 3g(表2)，这表明小鼠 的恶病质状态减少。这通过对其他恶病质特性的积极效果如显著抑制附睾脂肪和骨骼肌重 量损失而得以强化，而在进食含有单一营养成分的饮食之后并不会产生这种强化。然而，在 加入FO和高蛋白质/亮氨酸的组合之后，附睾脂肪和骨骼肌mTA的重量损失已经显著降低 (未公开数据)。在实验A和实验B中，在分别进行47. 9%和61. 7%肿瘤接种之后，与C组相比，胸 腺重量显著下降，而脾脏重量超过TB组中的2倍。在向饮食中加入FO或F0、S0M和高蛋白 质/亮氨酸的完全混合物之后，观察到胸腺重量损失的显著抑制，同时没有任何单一营养 成分影响脾脏重量(表2)。表1示出了 口服给予鱼油、特定寡糖混合物或高蛋白/亮氨酸对载瘤小鼠中的生 理恶病质参数和免疫参数的影响。合并来自不同实验的数据并表示为对照(C)组(n = 40)、 载瘤对照(TB)组(n = 40)和补充鱼油(TB-F0，η = 10)、特定寡糖混合物(TB-S0M，η = 10)或高蛋白/亮氨酸(TB-HPrleu，n = 10)后的载瘤组的平均值士SEM。*与载瘤对照组 (TB)的显著差异(ρ < 0. 0125)。表2示出了 口服给予鱼油、特定寡糖混合物和高蛋白/亮氨酸的完全混合物对载 瘤小鼠中的生理恶病质参数和免疫参数的影响。数据表示为对照(C)组(n = 10)、载瘤对照(TB)组(n = 19)和口服给予特定营 养组合物之后的载瘤组(TB-SNC) (n = 20)的平均值士 SEM。*与载瘤对照组(TB)的显著 差异(ρ < 0.025)。a定义为GR-I高细胞，b基于正向和侧向散射曲线(F4/80du11和GR-11 tQ dull(两种细胞类型的名称))来定义，c定义为F4/80s细胞。表权利要求
1.用于改善哺乳动物免疫功能的营养组合物，包含(a)至少ISen^的蛋白质物质；(b)基于总蛋白质物质至少12wt%的亮氨酸；(c)脂质部分，包含选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五 烯酸的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸；(d)免疫调节剂。
2.根据权利要求1所述的营养组合物，其中，改善所述免疫功能包括以下效果中的至 少一种 改善Thl-介导的免疫反应； 使自然杀伤(NK)细胞的活性或数量增加； 使病原特异性或肿瘤特异性IgA、IgG或IgM抗体生产增加； 使IgA、IgG或IgM抗体低于正常水平的哺乳动物血液中的所述抗体浓度增加至正常 范围值； 使治疗或疾病所致白细胞数量下降的哺乳动物中的白细胞的总数增加； 使治疗或疾病所致吞噬细胞数量下降的哺乳动物中的吞噬细胞的数量或活性增加； 改善对病原、病原感染的细胞或肿瘤细胞的细胞介导的细胞毒性反应； 通过使SlgA分泌增加、使肠黏液生产增加、降低上皮细胞的通透性或减少除局部免 疫细胞的微生物非感染性摄取之外的跨上皮细胞的微生物易位，从而改善粘膜上皮细胞的 屏障功能； 通过提高有益菌如双歧杆菌或乳酸杆菌的数量或活性、改善所述肠道菌群的定植抗 力、减少所述肠道菌群中潜在病原生物的数量、或降低肠内容物的PH值，从而改善所述肠 道菌群的组成； 作为清除残余癌细胞的主要治疗或作为辅助治疗，形成针对癌细胞的有效免疫反应。
3.根据权利要求2所述的营养组合物，其中，改善Thl-介导的免疫反应包括以下的至 少一种 改善细胞疫苗接种反应； 使针对病原的急性反应或抗肿瘤免疫反应中IgG亚类抗体生产的Thl-诱导的生产增加； 使血清中的抗原特异性或总IgE抗体减少； 改善对病毒或细菌病原或模拟病原物质的细胞免疫反应； 使针对病原、模拟病原物质的急性反应或局部抗肿瘤免疫反应中的IL-2、IFN-Y或 IL-12的生产增加。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的营养组合物，其中，改善所述免疫功能涉及预防 或治疗由于或因年老、疾病、失调或创伤，优选疾病、失调或创伤所致的免疫功能下降。
5.根据权利要求4所述的营养组合物，其中，所述免疫功能下降本身表现为选自感染、 发炎、脉管并发症、伤口愈合不良、粘膜炎和口炎的组中的症状。
6.根据权利要求4所述的营养组合物，其中，所述疾病或失调选自癌症、肿瘤生长、糖 尿病、慢性阻塞性肺病、HIV-感染、肾病、肾衰竭、心力衰竭、以及特征为促炎细胞因子的高 血浆和/或血清水平的疾病状态的组中，最优选癌症。
7.根据权利要求4所述的营养组合物，其中，所述创伤选自手术、药物治疗、化疗和放 疗的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的营养组合物，用于增强接受抗癌免疫疗法或计 划在两个月的时间内启动抗癌免疫疗法的哺乳动物中的免疫疗法的功效。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的营养组合物，其中，所述免疫调节剂选自免疫系 统调节性难消化碳水化合物、乳铁蛋白、甘氨酸、免疫系统调节性药物、和免疫系统调节性 细菌或其碎片的组。
10.根据权利要求9所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物包括半乳寡糖。
11.根据权利要求10所述的营养组合物，其中，所述半乳寡糖包括短链半乳寡糖、长链 半乳寡糖、或它们的组合。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物包 括低聚果糖。
13.根据权利要求12所述的营养组合物，其中，所述低聚果糖包括短链低聚果糖、长链 低聚果糖、或它们的组合。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物包 括半乳寡糖和低聚果糖。
15.根据权利要求14所述的营养组合物，其中，半乳寡糖与低聚果糖的摩尔比为1 1 至20 1，优选5 1至12 1，且最优选等于约9 1。
16.根据权利要求9所述的营养组合物，其中，所述难消化碳水化合物选自聚合度(DP) 为2至50的半乳甘露聚糖、DP为2至60的木聚糖、含有超过30wt%的半乳糖醛酸或葡萄 糖醛酸部分且分子量为520-2200道尔顿的低聚物、以及它们的任意组合的组。
17.根据权利要求9至16中任一项所述的营养组合物，其中，基于总干物质，所述难消 化碳水化合物的量为Iwt %至15wt%，优选2衬％至12wt%，更优选3衬％至IOwt %。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的营养组合物，其中，所述免疫系统调节性药物 是选自以下组中的药物 适用于预防或治疗癌症患者体内中性粒细胞减少(粒细胞减少)或治疗相关的免疫 系统功能失调的生长因子，尤其是1)粒细胞集落刺激因子及其衍生物，如非格司亭、优保 津、培非司亭和聚乙二醇化非格司亭，幻粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，如沙格司亭、白细 胞素和莫拉司亭，和3)干细胞因子，如安西司亭和StemGem ； 适用于预防或治疗中性粒细胞减少或进行抗癌治疗使其易受感染的癌症患者中的感 染的抗生素。
19.根据权利要求9至18中任一项所述的营养组合物，其中，所述免疫系统调节性细菌 或其衍生物选自益生菌、细菌碎片、CpG寡核苷酸和热激蛋白组成的组。
20.根据权利要求1至20中任一项所述的液体营养组合物，包含至少7g/100ml，优选 至少8g/100ml，更优选至少9g/100ml，最优选至少10g/100ml的蛋白质物质。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的营养组合物，其中，所述蛋白质物质源自选自 乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆蛋白和小麦蛋白的组，优选乳清蛋白和酪蛋白的组中 的至少一种蛋白质来源。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的营养组合物，其中，所述蛋白质物质包含至少15wt%的乳清蛋白。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的营养组合物，包含游离酸形式、盐形式、二肽 形式或与除氨基酸、蛋白质、或肽之外的结合化合物的结合体形式的亮氨酸，其结合体优选 在肠或胃中或在肠上皮细胞或肝中吸收之后能够分解为游离氨基酸(或其盐)。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的营养组合物，基于总蛋白质物质，含有 12 1%至23wt%的亮氨酸。
25.根据权利要求1至M中任一项所述的营养组合物，基于总蛋白质物质，含有 至20wt%，优选5衬％至IOwt %的谷氨酰胺。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的营养组合物，基于总蛋白质物质，含有至少 0. 7wt%，优选0. 8wt%至8wt%的胱氨酸、半胱氨酸和半胱氨酸等价物的组中的一种或多种。
27.根据权利要求1至沈中任一项所述的营养组合物，基于总脂质含量，含有至少 15wt%的ω-3多不饱和脂肪酸。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的营养组合物，其中至少55wt%的所述脂质部 分，优选所述组合物的制造中使用的甘油三酯油，含有至少的二十碳五烯酸和二十二 碳六烯酸中的一种或多种。
29.根据权利要求1至观中任一项所述的营养组合物，其中，基于总脂质含量，所述脂 质部分含有少于30wt%，优选少于22wt%的饱和脂肪酸。
30.根据权利要求1至四中任一项所述的营养组合物，其中，所述脂质部分进一步含有 至少一种ω-6多不饱和脂肪酸，并且其中ω-3多不饱和脂肪酸与ω-6多不饱和脂肪酸的 摩尔比低于1. 0，优选0. 5至0. 97，更优选0. 6至0. 95。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的营养组合物，包含蛋白质物质、脂质、和可消 化碳水化合物，其中a)所述蛋白质物质含量提供所述总组合物的18611% 5(^11%，优选2(^11% 4(^11%， 更优选22en% 32en% ；b)所述脂质含量提供所述总组合物的IOen%至50en %，优选20en %至40en %，更优选 25en%至 35en% ；c)所述可消化碳水化合物含量提供所述总组合物的20en%至70en%，优选30en%至 60en %，更优选 38en % 至 48en %。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的液体营养组合物，其具有的能量值范围为 0. 3 至 3. Okcal/ml，优选 0. 8 至 2. 6kcal/ml，更优选 1. 2 至 2. 4kcal/ml。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的液体营养组合物，其具有的能量值范围为 0. 2 至 1. Okcal/ml，优选 0. 4 至 0. 9kcal/ml。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的半液体、凝胶或固体营养组合物，其具有的能 量值范围为3. 2至8. 0kcal/go
35.根据权利要求1至34中任一项所述的营养组合物，进一步包含选自由矿物质、微量 元素和维生素组成的组中的至少一种组分，优先选自由钠、钾、氯、氟、碘、钙、磷、镁、维生素 A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素Bi、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶 酸、维生素B12、生物素、维生素C、硫辛酸、锌、铁、铜、锰、钼、硒和铬组成的组中的至少一种 组分。
全文摘要
本发明涉及一种用于改善哺乳动物，优选人类的免疫功能的营养组合物，包含(a)至少18en％的蛋白质物质；(b)基于总蛋白质物质，至少12wt％的亮氨酸；(c)脂质部分，包含选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组中的至少一种ω-3多不饱和脂肪酸；(d)免疫调节剂。
文档编号A61P37/04GK102131502SQ200980132718
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月23日 优先权日2008年6月23日
发明者克拉斯克·范诺伦, 科内鲁斯·约翰内斯·彼得鲁斯·范利姆普特, 罗伯特·约翰·约瑟夫·哈格曼, 阿德里安乌斯·拉姆贝图斯·贝特霍尔德斯·范赫尔福尔特, 阿简·保罗·福斯, 霍伊塞·法贝尔 申请人:N.V.努特里西阿公司
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