三环吡唑并吡啶激酶抑制剂的制作方法
专利名称：三环吡唑并吡啶激酶抑制剂的制作方法
三环吡唑并吡啶激酶抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2008年7月23日提交的美国临时申请序列号61/082，924的优先权， 本文将其内容全部引入作为参考。
背景技术：
蛋白激酶组成了一个结构上相关的酶的大家族，它们负责控制细胞内的各种信号 传导过禾呈(参见Hardie，G禾BHanks，S. The ProteinKinase Facts Book，I and ILAcademic Press，San Diego, CA :1995)。通常，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传导途径的蛋白质 受体来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生 物功能。应答各种细胞外和其他刺激最终引发了这些磷酸化事件。这样的刺激的实例包括 环境和化学应激信号(例如，休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H2O2),细胞因子(例 如，白细胞介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF- α )和生长因子(例如，粒细胞巨噬细 胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细外刺激可以影响一个或多 个与细胞生长、转移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控 制、细胞周期的存活和调控相关的细胞应答。可以将激酶根据它们磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-丝氨酸/苏氨 酸，脂质等)分成若干家族。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族中的每一个的序列基序 (参见，例如，Hanks, S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等，Science 1991，253，407-414 ；Hiles 等，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等，Cell 1993，73，585-596 ； Garcia-Bustos 等，EMBO J 1994，13，2352-2361)。丝氨酸/苏氨酸激酶，蛋白激酶C- θ (PKC- θ )，是在T细胞和骨骼肌中选择性表达 的钙无关性PKC亚家族的新成员。几个系列的证据表明HiC-θ在T细胞激活中具有重要 作用。在T细胞受抗原刺激时，I3KC-θ，而不是其他PKC亚型，从细胞质快速转移至T细胞 和抗原递呈细胞(APC)之间的细胞接触位点，本文它与被称为中央超分子活化簇(CSMAC) 的区域中的T细胞受体(TCR) 一起被定位(Monks等，1997，Nature, 385 :83-86 ；Monks等， 1998，Nature, 395 :82-86)。据报道，PKC- θ选择性地激活转录因子AP-I和NF- κ B,并整合TCR和⑶28-共 刺激信号，导致IL-2启动子中的⑶观应答元件(CD^RE)的激活(Baier-Bitterlich等， 1996，Mol. Cell. Biol.，16 :1842-1850 ;Coudronniere 等，2000，PNAS，97 :3394-3399)。在 一项研究中强调了 I3KC- θ在T细胞的CD3/CD^共刺激中的特异性作用，其中激酶失活 PKC- θ突变体或反义H(C- θ的表达剂量依赖性地抑制了⑶共刺激的NF- κ B激 活，但不抑制TNF-α刺激的NF-κ B激活。这是使用其他PKC亚型未发现的(Lin等，2000， Mol. Cell. Biol.，20 :2933-2940)。据报道，PKC-Θ向SMAC的募集是通过其N-端调节域来 介导的，并且是T细胞激活所必需的，因为过度表达的HiC- θ催化片段没有转移，从而不能 够激活NF-κ B，而H(C-θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重组信号(Bi等，2001，Nat.Immunol. ,2 :556-563)。PKC- θ向SMAC的转移似乎很大程度上是由PLC- y /DAG-无关性的机制来介导 的，该机制涉及 Vav 和 PI3-激酶(Villalba 等，2002，JCB157 :253-263)，同时 I3KC-θ 的 激活需要来自几个信号传导组分的参与，这些组分包括Lck、ΖΑΡ-70、SLP-76、PLC- γ、 Vav 和 ΡΙ3-激酶(Liu 等，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等，2001，J. Immunol.， 166 :5654-5664 ；Dienz 等，2002，J. Immunol.，169 :365-372 ；Bauer 等，2001JBC.，276 31627-31634)。这些人类T细胞中的生化研究从对H(C-θ敲除小鼠研究的中获得了印证， 其证实了这种酶在T细胞功能中的关键作用。HiC- θ -/-小鼠是健康且能生育的，具有正 常发育的免疫系统，但在成熟T细胞激活方面显示出明显的缺陷(Sun等，200，Nature，404 402-407)。与对抗原的体内应答一样，对TCR和TCR/C拟8共刺激的增殖性应答被抑制(> 90% )。与对人T细胞的研究相一致，消除转录因子AP-I和NF-K B的激活，导致了 IL-2 产生和 IL-2-R 上调的严重缺陷(Baier-Bitterlich 等，1996，MBC, 16,1842 ；Lin 等，2000， MCB，20，2933 ；Courdonniere，2000,97, 3394)。最近，在 PKC- θ -缺陷型小鼠中的研究已 表明，HiC-θ在自身免疫性疾病小鼠模型的发展中的作用，自身免疫性疾病包括多发性硬 化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD) (Salek-Ardakani等，2006 ；Tan等，2006 ； Healy等，2006 ;Anderson等，2006)。在这些模型中，I3KC-θ -缺陷型小鼠呈现出疾病严重 程度的明显降低，这与自身反应性T细胞的发育和效应子功能的明显缺陷相关。除了在T细胞激活中的作用外，报道了 H(C-θ介导佛波醇酯-引发的存活信 号，该信号保护T细胞免受!^as-诱导的和UV-诱导的细胞凋亡(ViIlalba等，2001， J. Immunol. 166 :5955-5963 ；Berttolotto 等，2000，275 :37246-37250)。这种前-存活作 用是有意义的，因为人I3KC- θ基因已经定位于染色体10 (10ρ15)，一个与导致T细胞白血 病和淋巴瘤的突变相关的区域(Erdel等，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma等，1987， J. Cancer Re s. Clin. Oncol. , 113 192-196)。在体内，rac-θ在对感染的免疫应答中的作用取决于所遇到的病原体类 型。rac-θ缺陷型小鼠引发了对几种病毒感染和原生动物寄生物一硕大利什曼原虫 (Leishmania major)的正常Thl和细胞毒性T细胞-介导的应答，并有效地清除了这些感 染(Marsland 等，2004 ；Berg-Brown 等，2004 ；Marsland 等，2005 ；Giannoni 等，2005)。然而， PKC-θ缺陷型小鼠不能进行对抗寄生物——巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis) 和某些变应原的正常Th2-T细胞的应答(Marsland等，2004 ；Salek-Ardakani等， 2004)，并且不能清除单核细胞增生性利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染 (Sakowicz-Burkiewicz等，2008)。显然，在一些情况下，可以避开T细胞激活中对I3KC- θ 的需求，并且这很可能涉及给T细胞提供其他信号，这些信号来自于先天免疫系统的细胞， 或直接来自于以病原体相关分子模式(PAMP)为形式的病原体(Marsland等，2007)。最近，PKC- θ -缺陷型小鼠中的研究表明了 H(C- θ在自身免疫性疾病的小鼠模型 的发展中的作用，自身免疫性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病。在研究的 所有情况中，PKC- θ -缺陷型小鼠呈现出疾病严重程度的明显降低，这与新发现的一类T细 胞(Thl7细胞)的发展中明显的缺陷相关(Salek-Ardakani等，2006 ；Tan等，2006 ；Healy 等，2006 ;Anderson等，2006 ;Nagahama等，2008)。因此，PKC-θ似乎对于自身免疫范围中 致病的自身反应性Thl7细胞的发展是必需的。这些观察结果支持如下观点靶向HiC- θ将提供一种靶向自身免疫T细胞应答的途径，使许多T细胞应答(例如，对病毒感染)保持 完整。除了在T细胞激活中的作用外，介导佛波醇酯-引发的存活信号，该信号 保护T细胞免受!^as-诱导的和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto 等，2000，275 :37246-37250)。这种前-存活作用是令人感兴趣的， 因为人类I3KC- θ基因已经定位于染色体10(10ρ15)，一个与导致T细胞白血病和淋巴瘤的 突变相关的区域(Erdel 等，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等，1987，J. Cancer Res. Clin.Oncol. ，113 :192-196)。综上，这些数据表明，PKC-θ是在炎性疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病中 进行治疗介入的有吸引力的目标。因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在着很大的需求。特别地，希望研发 出用作rac- θ抑制剂的化合物，特别是在目前对于大部分涉及其激活的疾病的可用治疗 并不恰当的情况下。
发明内容
本发明一般提供了用作激酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物由结构式I表示
权利要求
1.由下述结构式表示的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基、或任选和独立地 被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基；且R2是-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基、或任选和独立地 被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基。
3.权利要求1或2的化合物，其中 R2 是—Ho
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中 R1是-H、卤素或Cl-ClO卤代烷基。
5.权利要求1或4任一项的化合物，其中所述化合物由下述结构式表示
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中环B是咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、嚙二唑基、噻唑基、吲唑基、异 吲哚基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并 吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基或噻二唑基，其中环B任选被一个Y取代，并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中环B是咪唑基、吡咯基、批唑基、三唑基、四唑基、噻唑基J引哚基、异吲哚基J引唑基、批 咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、批咯并吡嗪基、批咯并哒嗪基或噻 二唑基，其中环B任选被一个Y取代，并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取 代。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y取代、且进一步独立和任选地被一个J。取代的吡唑基。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y取代、且进一步独立和任选地被一个J。取代的咪唑基。
10.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y或一个J。取代的噻唑基。
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y取代、且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代的吲唑基。
12.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、喊唑基、喊二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、 吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二 氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚 基、喊唑烷基、异碌唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛烷基、氧氮杂环庚烷基、氮杂 二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二 氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异二氢吲哚基、异吲哚基、二氢吲唑基、二 氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二 氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、 八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸 基、硫氮杂环庚烷基和硫氮杂环辛烷基，其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任 选地被一个或多个Jb取代。
13.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自环己基、二氮杂二环辛基、苯基、批啶基、批嗪基、嘧啶基、批咯基、咪唑基、批 唑基、喊唑基、喊二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、 二氮杂二环辛基、喷哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶 基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环 庚烷基和氧氮杂环庚烷基，其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任选地被一个 或多个Jb取代。
14.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自环己基、3，8-二氮杂二环[3. 2. 1.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮 杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5-二氮杂 二环庚基、二氮杂二环辛基、喷哚基、四氢吡啶基、八氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、八氢吡咯并[l，2_a]吡嗪基和氧氮杂环庚烷基，其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任 选地被一个或多个Jb取代。
15.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基， 其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代。
16.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C由选自下述的结构式表示
17.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C由选自下述的结构式表示
18.权利要求17的化合物,其中环C由以下的结构式表示
19.权利要求8-110任一项的化合物，其中环C由选自下述的结构式表示
20.权利要求19的化合物，其中环C由以下的结构式表示
21.权利要求19的化合物，其中环C由以下的结构式表示
22.权利要求1的化合物，其中化合物由选自下述的结构式表示
23.一种组合物，其包含根据权利要求1-22任一项的化合物或其药学可接受的盐，和 药学可接受的载体、助剂或赋形剂。
24.一种用于治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的疾病的方法，包括向受试者施用有 效量的根据权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐或组合物。
25.权利要求M的方法，其中蛋白激酶介导的疾病是PKC介导的疾病。
26.权利要求25的方法，其中所述PKC介导的疾病是PKCθ介导的疾病。
27.权利要求沈的方法，其中所述PKCθ介导的疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病、或 者增殖性或过度增殖性疾病。
28.权利要求27的方法，其中所述PKCθ介导的疾病选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿 性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T细胞白血病、淋巴瘤和狼 疫。
29.权利要求27的方法，其中所述PKCθ介导的疾病是自身免疫性疾病。
30.权利要求四的方法，其中所述自身免疫性疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、 肠易激病。
31.权利要求30的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化。
32.权利要求30的方法，其中所述自身免疫性疾病类风湿性关节炎。
33.权利要求30的方法，其中所述自身免疫性疾病是肠易激病。
34.权利要求观的方法，其中所述PKCθ介导的疾病选自T细胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的式(I)的化合物，本发明还提供包含所述化合物的药学可接受的组合物和该组合物在各种疾病、病症或障碍的治疗中的使用方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
文档编号A61P37/00GK102131809SQ200980132740
公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者D·博亚尔, D·弗雷斯, G·布伦奇利, J-M·希门尼斯, L·塞蒂莫 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
三环吡唑并吡啶激酶抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求2008年7月23日提交的美国临时申请序列号61/082，924的优先权， 本文将其内容全部引入作为参考。
背景技术：
蛋白激酶组成了一个结构上相关的酶的大家族，它们负责控制细胞内的各种信号 传导过禾呈(参见Hardie，G禾BHanks，S. The ProteinKinase Facts Book，I and ILAcademic Press，San Diego, CA :1995)。通常，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传导途径的蛋白质 受体来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生 物功能。应答各种细胞外和其他刺激最终引发了这些磷酸化事件。这样的刺激的实例包括 环境和化学应激信号(例如，休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H2O2),细胞因子(例 如，白细胞介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF- α )和生长因子(例如，粒细胞巨噬细 胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细外刺激可以影响一个或多 个与细胞生长、转移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控 制、细胞周期的存活和调控相关的细胞应答。可以将激酶根据它们磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋白-丝氨酸/苏氨 酸，脂质等)分成若干家族。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族中的每一个的序列基序 (参见，例如，Hanks, S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等，Science 1991，253，407-414 ；Hiles 等，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等，Cell 1993，73，585-596 ； Garcia-Bustos 等，EMBO J 1994，13，2352-2361)。丝氨酸/苏氨酸激酶，蛋白激酶C- θ (PKC- θ )，是在T细胞和骨骼肌中选择性表达 的钙无关性PKC亚家族的新成员。几个系列的证据表明HiC-θ在T细胞激活中具有重要 作用。在T细胞受抗原刺激时，I3KC-θ，而不是其他PKC亚型，从细胞质快速转移至T细胞 和抗原递呈细胞(APC)之间的细胞接触位点，本文它与被称为中央超分子活化簇(CSMAC) 的区域中的T细胞受体(TCR) 一起被定位(Monks等，1997，Nature, 385 :83-86 ；Monks等， 1998，Nature, 395 :82-86)。据报道，PKC- θ选择性地激活转录因子AP-I和NF- κ B,并整合TCR和⑶28-共 刺激信号，导致IL-2启动子中的⑶观应答元件(CD^RE)的激活(Baier-Bitterlich等， 1996，Mol. Cell. Biol.，16 :1842-1850 ;Coudronniere 等，2000，PNAS，97 :3394-3399)。在 一项研究中强调了 I3KC- θ在T细胞的CD3/CD^共刺激中的特异性作用，其中激酶失活 PKC- θ突变体或反义H(C- θ的表达剂量依赖性地抑制了⑶共刺激的NF- κ B激 活，但不抑制TNF-α刺激的NF-κ B激活。这是使用其他PKC亚型未发现的(Lin等，2000， Mol. Cell. Biol.，20 :2933-2940)。据报道，PKC-Θ向SMAC的募集是通过其N-端调节域来 介导的，并且是T细胞激活所必需的，因为过度表达的HiC- θ催化片段没有转移，从而不能 够激活NF-κ B，而H(C-θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重组信号(Bi等，2001，Nat.Immunol. ,2 :556-563)。PKC- θ向SMAC的转移似乎很大程度上是由PLC- y /DAG-无关性的机制来介导 的，该机制涉及 Vav 和 PI3-激酶(Villalba 等，2002，JCB157 :253-263)，同时 I3KC-θ 的 激活需要来自几个信号传导组分的参与，这些组分包括Lck、ΖΑΡ-70、SLP-76、PLC- γ、 Vav 和 ΡΙ3-激酶(Liu 等，2000，JBC, 275 :3606-3609 ；Herndon 等，2001，J. Immunol.， 166 :5654-5664 ；Dienz 等，2002，J. Immunol.，169 :365-372 ；Bauer 等，2001JBC.，276 31627-31634)。这些人类T细胞中的生化研究从对H(C-θ敲除小鼠研究的中获得了印证， 其证实了这种酶在T细胞功能中的关键作用。HiC- θ -/-小鼠是健康且能生育的，具有正 常发育的免疫系统，但在成熟T细胞激活方面显示出明显的缺陷(Sun等，200，Nature，404 402-407)。与对抗原的体内应答一样，对TCR和TCR/C拟8共刺激的增殖性应答被抑制(> 90% )。与对人T细胞的研究相一致，消除转录因子AP-I和NF-K B的激活，导致了 IL-2 产生和 IL-2-R 上调的严重缺陷(Baier-Bitterlich 等，1996，MBC, 16,1842 ；Lin 等，2000， MCB，20，2933 ；Courdonniere，2000,97, 3394)。最近，在 PKC- θ -缺陷型小鼠中的研究已 表明，HiC-θ在自身免疫性疾病小鼠模型的发展中的作用，自身免疫性疾病包括多发性硬 化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和肠易激病(IBD) (Salek-Ardakani等，2006 ；Tan等，2006 ； Healy等，2006 ;Anderson等，2006)。在这些模型中，I3KC-θ -缺陷型小鼠呈现出疾病严重 程度的明显降低，这与自身反应性T细胞的发育和效应子功能的明显缺陷相关。除了在T细胞激活中的作用外，报道了 H(C-θ介导佛波醇酯-引发的存活信 号，该信号保护T细胞免受!^as-诱导的和UV-诱导的细胞凋亡(ViIlalba等，2001， J. Immunol. 166 :5955-5963 ；Berttolotto 等，2000，275 :37246-37250)。这种前-存活作 用是有意义的，因为人I3KC- θ基因已经定位于染色体10 (10ρ15)，一个与导致T细胞白血 病和淋巴瘤的突变相关的区域(Erdel等，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma等，1987， J. Cancer Re s. Clin. Oncol. , 113 192-196)。在体内，rac-θ在对感染的免疫应答中的作用取决于所遇到的病原体类 型。rac-θ缺陷型小鼠引发了对几种病毒感染和原生动物寄生物一硕大利什曼原虫 (Leishmania major)的正常Thl和细胞毒性T细胞-介导的应答，并有效地清除了这些感 染(Marsland 等，2004 ；Berg-Brown 等，2004 ；Marsland 等，2005 ；Giannoni 等，2005)。然而， PKC-θ缺陷型小鼠不能进行对抗寄生物——巴西钩虫(Nippostrongylus brasiliensis) 和某些变应原的正常Th2-T细胞的应答(Marsland等，2004 ；Salek-Ardakani等， 2004)，并且不能清除单核细胞增生性利斯特菌(Listeria monocytogenes)感染 (Sakowicz-Burkiewicz等，2008)。显然，在一些情况下，可以避开T细胞激活中对I3KC- θ 的需求，并且这很可能涉及给T细胞提供其他信号，这些信号来自于先天免疫系统的细胞， 或直接来自于以病原体相关分子模式(PAMP)为形式的病原体(Marsland等，2007)。最近，PKC- θ -缺陷型小鼠中的研究表明了 H(C- θ在自身免疫性疾病的小鼠模型 的发展中的作用，自身免疫性疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病。在研究的 所有情况中，PKC- θ -缺陷型小鼠呈现出疾病严重程度的明显降低，这与新发现的一类T细 胞(Thl7细胞)的发展中明显的缺陷相关(Salek-Ardakani等，2006 ；Tan等，2006 ；Healy 等，2006 ;Anderson等，2006 ;Nagahama等，2008)。因此，PKC-θ似乎对于自身免疫范围中 致病的自身反应性Thl7细胞的发展是必需的。这些观察结果支持如下观点靶向HiC- θ将提供一种靶向自身免疫T细胞应答的途径，使许多T细胞应答(例如，对病毒感染)保持 完整。除了在T细胞激活中的作用外，介导佛波醇酯-引发的存活信号，该信号 保护T细胞免受!^as-诱导的和UV-诱导的细胞凋亡(Villalba等，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto 等，2000，275 :37246-37250)。这种前-存活作用是令人感兴趣的， 因为人类I3KC- θ基因已经定位于染色体10(10ρ15)，一个与导致T细胞白血病和淋巴瘤的 突变相关的区域(Erdel 等，1995，Genomics 25 :295-297 ；Verma 等，1987，J. Cancer Res. Clin.Oncol. ，113 :192-196)。综上，这些数据表明，PKC-θ是在炎性疾病、免疫疾病、淋巴瘤和T细胞白血病中 进行治疗介入的有吸引力的目标。因此，对研发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在着很大的需求。特别地，希望研发 出用作rac- θ抑制剂的化合物，特别是在目前对于大部分涉及其激活的疾病的可用治疗 并不恰当的情况下。
发明内容
本发明一般提供了用作激酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物由结构式I表示
权利要求
1.由下述结构式表示的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基、或任选和独立地 被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基；且R2是-H、卤素、任选和独立地被一个或多个Ja取代的Cl-ClO脂族基、或任选和独立地 被一个或多个Jb取代的C3-C8脂环族基。
3.权利要求1或2的化合物，其中 R2 是—Ho
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中 R1是-H、卤素或Cl-ClO卤代烷基。
5.权利要求1或4任一项的化合物，其中所述化合物由下述结构式表示
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中环B是咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、嚙二唑基、噻唑基、吲唑基、异 吲哚基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并 吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基或噻二唑基，其中环B任选被一个Y取代，并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中环B是咪唑基、吡咯基、批唑基、三唑基、四唑基、噻唑基J引哚基、异吲哚基J引唑基、批 咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、氮杂吲哚基、吡咯并嘧啶基、批咯并吡嗪基、批咯并哒嗪基或噻 二唑基，其中环B任选被一个Y取代，并且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取 代。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y取代、且进一步独立和任选地被一个J。取代的吡唑基。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y取代、且进一步独立和任选地被一个J。取代的咪唑基。
10.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y或一个J。取代的噻唑基。
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中环B是任选被一个Y取代、且独立地进一步和任选和独立地被一个或多个J。取代的吲唑基。
12.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、喊唑基、喊二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、 吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二 氮杂环辛烷基、三氮杂环辛烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚 基、喊唑烷基、异碌唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧氮杂环辛烷基、氧氮杂环庚烷基、氮杂 二环戊基、氮杂二环己基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基、氮杂二环壬基、氮杂二环癸基、二 氮杂二环己基、二氮杂二环庚基、氮杂环丁烷基、异二氢吲哚基、异吲哚基、二氢吲唑基、二 氢苯并咪唑基、吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢嘧啶基、二 氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶基、 八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、二氮杂二环辛基、二氮杂二环壬基、二氮杂二环癸 基、硫氮杂环庚烷基和硫氮杂环辛烷基，其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任 选地被一个或多个Jb取代。
13.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自环己基、二氮杂二环辛基、苯基、批啶基、批嗪基、嘧啶基、批咯基、咪唑基、批 唑基、喊唑基、喊二唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂二环庚基、 二氮杂二环辛基、喷哚基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡啶 基、八氢吡啶并吡嗪基、八氢吡啶并吡啶基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环 庚烷基和氧氮杂环庚烷基，其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任选地被一个 或多个Jb取代。
14.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自环己基、3，8-二氮杂二环[3. 2. 1.]辛烷、苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、二氮 杂环庚烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2，5-二氮杂 二环庚基、二氮杂二环辛基、喷哚基、四氢吡啶基、八氢-IH-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、八氢吡咯并[l，2_a]吡嗪基和氧氮杂环庚烷基，其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任 选地被一个或多个Jb取代。
15.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C选自哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和氮杂环庚烷基， 其中每个环任选被一个Z取代，且进一步独立和任选地被一个或多个Jb取代。
16.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C由选自下述的结构式表示
17.权利要求8-11任一项的化合物，其中环C由选自下述的结构式表示
18.权利要求17的化合物,其中环C由以下的结构式表示
19.权利要求8-110任一项的化合物，其中环C由选自下述的结构式表示
20.权利要求19的化合物，其中环C由以下的结构式表示
21.权利要求19的化合物，其中环C由以下的结构式表示
22.权利要求1的化合物，其中化合物由选自下述的结构式表示
23.一种组合物，其包含根据权利要求1-22任一项的化合物或其药学可接受的盐，和 药学可接受的载体、助剂或赋形剂。
24.一种用于治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的疾病的方法，包括向受试者施用有 效量的根据权利要求1-23任一项的化合物或其药学可接受的盐或组合物。
25.权利要求M的方法，其中蛋白激酶介导的疾病是PKC介导的疾病。
26.权利要求25的方法，其中所述PKC介导的疾病是PKCθ介导的疾病。
27.权利要求沈的方法，其中所述PKCθ介导的疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病、或 者增殖性或过度增殖性疾病。
28.权利要求27的方法，其中所述PKCθ介导的疾病选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿 性关节炎、关节发炎、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T细胞白血病、淋巴瘤和狼 疫。
29.权利要求27的方法，其中所述PKCθ介导的疾病是自身免疫性疾病。
30.权利要求四的方法，其中所述自身免疫性疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、 肠易激病。
31.权利要求30的方法，其中所述自身免疫性疾病是多发性硬化。
32.权利要求30的方法，其中所述自身免疫性疾病类风湿性关节炎。
33.权利要求30的方法，其中所述自身免疫性疾病是肠易激病。
34.权利要求观的方法，其中所述PKCθ介导的疾病选自T细胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的式(I)的化合物，本发明还提供包含所述化合物的药学可接受的组合物和该组合物在各种疾病、病症或障碍的治疗中的使用方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
文档编号A61P37/00GK102131809SQ200980132740
公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者D·博亚尔, D·弗雷斯, G·布伦奇利, J-M·希门尼斯, L·塞蒂莫 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
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